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8-1
一、临床疗效分析
一种新的药物或治疗方法是否有效以及疗效如何，这是临床医生经常需要解决的问题。临床试验（clinical trial）是用来在病人身上比较不同治疗效果的一种科学的、具有说服力的试验方法。目的是研究药物、手术、放射治疗以及其他各种治疗措施的疗效和不良反应。
（一）临床试验设计
在临床进行药物等治疗方法的效果观察时，所遇到的影响因素远较在实验室复杂得多，而且不易控制。因此必须有周密的合乎科学的试验设计，有了它就可以用比较经济的人力、物力和时间，最大限度地获得可靠的资料，并从中得出有说服力的结论。周密的试验设计应包括：
1.试验对象对其总体的代表性 临床上同一疾病其严重程度不一，病人性别、年龄各异，对个别特殊对象的临床试验，其结果不一定能代表患病人群总体。因此，在做试验前应考虑好对象的代表性，并作出规定。
2.诊断 诊断必须有一定标准。确定诊断标准后必须严格按标准纳入及排除试验对象。标准过宽则易混入假阳性病人。
3.在均衡和齐同条件下设立对照组 对照组是临床试验的比较基础。正确设置对照组是试验设计的一个核心问题。在任何科研项目中都需要设立对照组，有了对照才能进行比较。对照的作用在于用对比鉴别的方法来研究处理因素的效应，它可以减少或防止偏倚和机遇产生的误差对试验结果的影响。尤其对可自然痊愈及变化的疾病，有季节变化的慢性病，在以主观感觉或心理效应作为主要观察指标时，都要有相应的对照，以减少由于自愈、季节变化和主观心理效应带来的偏倚。否则会误认为用一种药物或一种疗法治疗某病，病情有好转，该药就一定有效，或者认为该药无疑是病情好转的主要原因，实际上并不然。如鸡血疗法、卤碱疗法、甩手疗法等从轰动一时的“百病皆治”到销声匿迹的“效果不佳”甚至有副作用。这就是未经很好设计对照而犯错误的例子。
现在所谓保健品的效果宣传也都回避有无对照及如何对照这个关键问题，而是以引证所谓“专家谈话”“用户来信”某人“亲身经验”等违反科学方法的手段作为“证明”。
作为医生，必须掌握疗效分析的原则，才能对病人的治疗作出正确的决策，并能对大量虚夸的广告和不确实的疗效报告作出自己的判断，才不至于不自觉地作了“义务推销员”而损害病人利益。
严格地说，对照要求除了少一个处理因素之外，其他条件均应与患者组尽量一致。这就是均衡可比的原则。但是，在临床实际中，只要求在主要混淆因素和偏倚来源上均衡可比，就是一个较好的对照了。
现介绍常用的3种对照设计方法：
（1）配对比较设计：将研究对象按某些特征或条件配成对子，这样每遇到一对就分别给予不同处理。如在疾病防治工作中，可选取同年龄组（年龄相差5岁以内），同性别、同疾病、同病情的患者配对进行对比观察。统计方法可用配对资料的t检验法或配对x2检验。配对设计能减少每一对内部的实验误差，故较组间比较设计的效率要高。
（2）自身对照设计：即用同一病人，按治疗前后进行疗效的比较。如50例即得50个差值，有了此数据即可作前、后比较的均数差异显著性检验（t检验）。这种设计方法既节约例数，又容易控制试验条件，因为对照和试验在同一病人身一进行，是比较好的一种设计。
（3）组间比较设计：设计时将病例分为试验组和对照组。在临床试验中对病人的处理比较复杂，经常的做法是以常规有效或传统的疗法作对照。在两组确实可比的情况下，将可得到的数据用两均数或x2检验进行统计学处理，才能判断其结果。这种设计效率不如配对设计，常要用较多的观察单位才能得到与其他设计相似的效果。如两组例数相等，又较例数不等时效率高。
总之，设立对照组的原则是：①对照组必须在开始试验前设计好；②对照组在同时期比不同时期好，在本单位比外单位好；③对照组与试验组均应按随机分配的原则分组。
从以上所述，可见对照组在临床试验设计中的作用及正确选择对照组的重要性。如试验设计中缺乏对照组则往往事倍功半，甚至得出错误的结论，不仅浪费人力、物力，更重要的是，将实际无效的药当特效药来用，耽误了病人的病情。因此说对照组是临床试验的比较基础，设不设对照组是临床试验的核心问题，再强调也不过分。
4.临床试验中如何决定样本大小 由生物体（特别是人）个体间有差异，无论多么高明的抽样技术都不可能使样本完全反映总体的情况，所以抽样误差总是存在的。根据数理统计原理，样本越小，误差越大。
如曾有人用某药治疗5例高血压病人，全部治愈，于是就说治愈率为100％。这就不妥。因为经计算率的抽样误差可知，根据这5例的治疗情况，此方法对高血压的真正治愈率可能高达100％，也可能低达47.8％（因这百分率的95％可信限是47.8％～100％）。如果治疗例数增加到50例，仍然全部治愈，其治愈百分率的95％可信限为93％～100％。所以说明样本必须够大，才能得出较正确结论，不然往往不能区别差异是研究因素还是其他偶然因素所造成。
一般说，试验的样本愈大则愈可靠，但试验对象过多，有时反而不易达到精密、迅速，甚至造成不必要的浪费。而例数太少，又不易得出有显著差别的结果。因此试验中需要多少试验对象是一个值得研究的问题。
估计样本大小需要了解以下几个条件：①采用何种试验设计方法。②了解合并标准差或合并阳性率的值各为多少。如无过去经验作参考，可用较少试验对象先做一个预试验。③明确规定2个率或平均数间显著差别时最小相差数。
医学研究中统计资料一般分为测量资料和计数资料两大类，不同的统计资料进行样本含量大小估计时要用不同的方法。
（1）测量资料试验单位数的估计：测量资料是指每个观察单位的测量结果都用数量大小表示出来，如血压、脉搏、红细胞数、白细胞数、转氨酶、胆固醇值等。
1）配对比较（自身对照比较）
（式6-1）（式6-2）
上两式中n为样本含量；t为给定条件下的t值；X为差数的均值；s为差数的标准差。
例：以A药治疗缺铁性贫血患者以提高血红蛋白量。已知治疗前后血红蛋白数，其差数的标准差为5.5g％，假如该药有效，要求治疗前、后血红蛋白数相差3g％，问需观察多少病人的疗效？
先用大样本公式计算
由于n<30，故用小样本公式重算，当n=13，自由度=13-1=12，查t值表，t0.05(12)=2.179代入小样本公式：
liuxingbingxue066.jpg
故可用16人作治疗观察。
2）成组比较：在成组比较中，当n1=n2时，试验效率最高。
Sc为合并标准差。
例：有人测定急性克山病患者与克山病区健康人的血磷（mg％），通过预试验已知试验组与对照组均数相差（即X1-X2）为2.5mg％，合并标准差为6mg％，t可以取2（95％正确性），求n等于多少？
故每组需46人，两组共需92人。
（2）计数资料试验单位数的估计：临床试验中了解某药对某病的疗效，常要清点治愈、好转、无效、死亡等各组例数；临床检验中要清点呈阳性或阴性反应各若干，如结核菌素试验、寄生虫卵检查等。这些将观察单位按品质标志分组资料称计数资料。
计数资料每组所需单位数（n），可用以下两种方法得到：
1）查表法：根据预计两组的发病率（或治愈率）查表（见附表1）。如通过预试验已知甲组阳性率为45％，乙组阳性率为65％，则两组百分比相差显著时（95％正确性）所需例数为113人。
2）由公式推出：当n1=n2=n时，则试验效率最高。计算公式如下：
（式6-3）
P为合并阳性率；Q为合并阴性率，即Q=1-P；P1及P2为已知两组的率。
例：对迁延性及慢性肝炎患者用新疗法治疗有效率为80％，用原有疗法治疗，有效率为60％。两组合并有效率为70％，问两组需观察多少例，两种疗法的有效率相差才显著？
P1=0.80，P2=0.60，P=0.70 Q=0.30，代入上式：
故每组需观察42人，两组共观察84人。
5.临床试验必须遵循随机化原则分组 在进行一项临床试验工作时，往往由于时间、人力、物力限制不能把所有患者都作为研究对象，而只能抽取其中一部分作为样本，使它能代表总体。抽样如遵循随机化原则则所抽的样本研究结果能推至总体。随机抽样不等于随便抽样，亦即患者分到试验组或对照组是不带主观因素，不凭医生或病人主观意愿。随机化是需要一定的技术来实现的。
如研究治疗某病的药物疗效时，用志愿者作试验组，用拒绝者作对照组。这样即使试验结果该药物有效，也不一定属实。因志愿者可能是病情严重者，也可能是病情较轻者，所以试验组中有药物和病情严重程度两个因素在影响效果。这种分组就不是随机化分组。
随机抽样是研究的样本由总体中抽取时，使每个单位都有同等机会可能被抽中。
随机抽样共分4种：单纯、分层、机械及整群随机抽样法，这几种方法常结合使用。
随机化的方法很多，除用抽签、抓阄、掷骰等法外；比较科学又方便的方法是用随机数目表。随机数目表是按随机抽样的原理编制并经统计学方法检验，其结果比抽签方法更理想。这是一种最简便适用的随机化方法。使用时可参阅有关的统计学书籍。目前，除了查阅随机数目表得到随机数字外，更简单的方法是用带随机数目的电子计算器或计算机等可直接由按键而得出一系列随机数目。
总之，当我们进行临床试验时，将凡可能影响结果的因素，一切顺序，一律加以随机化，并有一定数量重复的情况下，此时再进行显著性检验，从而对试验结果作出评价才是有意义的。
以上谈及临床试验设计必须遵循“对比齐同”、“重复”和“随机化”等原则。除此之外，还应注意到观察指标的选定和避免主观因素等问题。
观察指标选定的标准和界限应明确肯定。一般说，自觉症状是需要的，但必须重视取得客观指标如体征、化验、X线片、细菌培养、心电图、病理切片等资料，并应努力寻找特异度和灵敏度高的客观指标。
如有人比较洋地黄和夹竹桃叶治疗心力衰竭的疗效。将“心悸气促减轻，心前区郁闷改善、浮肿消退”等作为疗效观察指标，结果往往难于统一判定，如能用“呼吸、心率次数或心电图变化”等作为观察指标就比较客观一些。
因此在临床试验中，避免模棱两可、笼统的观察指标，尽量采用客观和确切的指标，将有助于准确的评定结果。
避免主观因素：在试验设计和判断疗效时，如何避免主观因素，这是值得注意的问题。有许多药物疗效（如止痛、安眠、止咳药等），不能用客观指标来进行测定。当医生多次询问受试的病人，病人为了感谢医生的热情关怀，也常会表示病情有所减轻，这样就会影响真实效果。在动物实验中，也有人曾经发现“安慰”现象，每天受人爱抚2～3次的动物能耐受较大的毒性。
6.盲法试验（blind trial）任何临床试验都希望得到无偏倚的试验结果，而偏倚可以来自从临床试验设计到结果分析的任一环节，可以来自参加研究的医护人员，也可来自受试病人。如何才能使临床试验避免这一类偏性。临床上常采用盲法试验。
在临床试验中，如果试验的研究者或受试者一方或双方都不知道试验对象分配的所在组，接受的是试验措施还是对照组，这种试验的方法，称盲法试验，其目的是为了有效地避免受试者或研究者的偏倚和主观偏见。
根据盲法程度可分为单盲和双盲法：
（1）单盲试验：研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道。方法简单、容易进行，可消除受试者的心理偏性，治疗中遇到的问题便于医师及时作出处理，但在收集和评价资料时，有可能受来自研究者所产生的偏倚的影响。有时医护人员在判断疗效标准中对治疗组掌握得松、对照组严，或怕对照组没有得到治疗而感到不安，自觉或不自觉给对照组病人加以“补偿性”治疗等。这些显然会影响试验结果的正确性。
对照组需用安慰剂，安慰剂（placebo）是一种在外形上与“有效”的药物无法区别，但又不具有特异有效成分的制剂。安慰剂还要与试验药物在颜色、气味、溶解度和包装上都要高度相似。在安慰剂对病人病情有不利影响时，可用标准药，它也要与试验药的色、形、味或剂型相同。通过安慰剂研究已经表明有不少经常用的药物效果不理想，如护肝药肝泰乐、抗心绞痛的氨茶碱等。
（2）双盲试验：执行医疗措施的医护人员和病人都不知道每个病人接受何种治疗，这样可使医生对每个患者询问、检查同样认真负责、实事求是。此法的优点可避免来自病人和医生两方面的偏倚。但双盲试验执行较困难。
双盲法试验要求有一整套的完善代号和保密制度，还要有一套保证安全的措施。对一些危重病人的治疗不宜使用。
（3）三盲法：即受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组。它可避免资料分析者引起的偏倚，但执行过程中有时有一定困难，在临床试验中通常应用“双盲”随机对照试验。
总之，盲法试验适用于疗效评价依赖于病人或医师的药物试验。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定等。主要根据病人的主诉来决定药效的试验可用单盲法；主要由医师主观判定决定药效的试验须用双盲法。
由以上所谈到的一些问题，可见临床试验设计与一般实验设计的原则是一致的。但由于影响试验的因素比较复杂，而且试验的对象是人，所以必须以不影响病人治疗为先决条件。当患者病情严重时，首先应考虑抢救，不宜选作科研对象。新用药物应当事先经过各种周密试验（包括动物试验在内即临床前研究），对药物的安全性有相当把握，才能进行小规模临床试验（Ⅰ期试验），而且在临床试验过程中必须严密观察，万一有比较严重副作用发生时，应当立即停止试验。
（二）临床试验的五大基本类型
1.历史性对照研究
2.非随机同期对照研究
3.随机对照试验
4.交叉试验
5.序贯试验
现着重介绍随机对照试验，并简单说明序贯试验方法
1.随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）RCT是队列研究的特例，它严格按照随机化的方法，将研究对象分为试验组（或干预组）和对照组，前瞻性地观察两组结果，然后进行分析比较、评价，从而得出研究的结论。
liuxingbingxue071.jpg随机对照试验模式图
图6-1 随机对照试验模式图
如“双盲对照电针与阿米替林治疗抑郁症疗效分析”（摘自中华神经精神病杂志.1985，18（15）：273）一文中的临床试验即是随机对照试验。
该试验在进行分组时，先按随机数字表进行分组，并用双盲法来避免试验偏性。
设三组进行试验①电针加中性胶囊；②阿米替林胶囊；③电针加阿米替林胶囊，这样既可比较电针与阿米替林的效应，又可查明电针加用阿米替林有否协同作用。
试验还检测了不同医师之间的一致性，一致性测验达98％～100％，达到了统一的诊断标准。三组病人在治疗前病情一致有可比性，最后对试验结果作了统计分析。
随机对照试验的优缺点：
优点：①研究结果的对比性好：随机分配，可防止一些干扰因素的影响，并维持两组间情况的相对一致性，从而保证了研究结果的可比性。②随机分配，盲法治疗和分析，其结果与结论，将更为客观可信。③研究对象有一定诊断标准，标化的防治研究措施和评价结果的客观标准，保证试验的可重复性。④用盲法试验可使干扰减到最小程度。⑤统计学分析在随机对照试验的基础上，具有更强的说明力。
缺点：①该试验在时间、人力、财力上花费是比较大的；②代表性仅限于合格的被研究病人，所以亦具有一定局限性；③关于医德问题：如安慰剂用得不当，会出现医德问题；④随诊时间较长时，将增加病人流失。
2.序贯试验（sequential trial）序贯试验是每次作小量的成对比较试验，将比较结果记于事先设计好的表格中，连续不断地分析获得的资料，一旦达到统计上的显著性，试验就可以停止。这种可以没有预先估计的样本含量，每下一步由上一步结果决定的设计称为序贯分析。这种设计能节约试验材料，可以花较少时间得出结论，在临床要初步比较两种处理时，最为适用。常用于疗程短，见效快的疾病。序贯试验方法可见序贯试验专著。
序贯试验的设计类型
（1）质反应与量反应：质反应性序贯试验观察指标是计数资料；量反应性序贯试验观察指标是计量资料。
（2）开放型与闭锁型：开放型序贯试验不预先确定最多样本数，而闭锁型试验须预先确定最多样本数，防止样本过大，迟迟做不出结论。
（3）单向与双向：当比较2个药（A与B）的疗效时，第一种情况是只要求回答A药是否优于B，结论可以是A药优于B药，或A药不优于B药，这种情况属单向序贯试验。第二种情况是不但要求回答A药是否优于B药，而且要求回答B药是否优于A药。这种情况属双向序贯试验。以上情况可归纳为许多类型的序贯试验。
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如周伟等对石家庄市传染病医院用两种疗法治疗重症肝炎。治疗组30例，存活16人，死亡14人；对照组30例，存活9人，死亡21人。根据国内外治疗重症肝炎生存率现状，将其治疗结果作一开放型单向序贯试验，其标准为：
试验组存活率（P1）≥50％，认为新疗法可接受。对照组存活率（P0）≤30％，认为原综合疗法无优势。假阳性率α=0.05，假阴性率β=0.05。当试验组治疗完18个病人后，就得出了接受新疗法的结果，而且对照组试验到25人时就得出原综合疗法无优势的结果。
而如果将上述资料用x2检验则要将试验延续一年后，试验组增到58例，对照组增到40例，对照组增到60例时，方得出试验组存活率显著优于对照组的结论。所以序贯试验可节省病例、节省时间。但对慢性病及一种新药物需要大量筛选时就不宜用。
（三）临床试验的实施
疗效的分析可以针对一组完整的治疗方案，也可以是某治疗单元的评价，如冠心病监护作用。评价的指标可以是存活或死亡、有效或无效、并发症的发生与否、某种症状或体征的出现与消失，以及衡量病情严重程度的实验室指标等。在实施临床试验时可采取符合设计原则的各种形式。这里介绍一个试验，供学习之用。
糖制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛112例疗效分析（就中华心血管病杂志.陈可冀等，1982，10（2），本书有改编）。
临床试验时间：1980年8月～1981年8月。
资料与方法如下。
（1）病例选择标准：选择男性40岁以上，女性45岁以上，符合下述条件之一，心绞痛发作每周至少3次以上者。
1）典型心绞痛，平时或疼痛发作时心电图呈心肌缺血改变或运动试验阳性者。
2）心绞痛症状虽不典型，但心电图诊断明确者。
（2）分组：将选择的112例按随机分配原则，将病例分为甲、乙两组。甲组60人，乙组51人，进行双盲法治疗。两组用药顺序进行自身前后交叉。两组患者心绞痛类型的分级是可比的，见表6-1。治疗期间进行仔细的观察和记录，治疗结束后对甲、乙两组疗效进行比较。
表6-1 心绞痛类型与轻重分级
注：112例分组进行自身前后交叉治疗，故总例数为112×2=224
（3）方法：精制冠心片（代号为Ⅰ号片）与安慰剂（代号为Ⅱ号片），两者外形与剂量完全相同。用法均为每次6片，一日3次，4周为一疗程。甲组第一阶段服Ⅰ号片，第二阶段改服Ⅱ号片；乙组第一阶段服Ⅱ号片，第二阶段改服Ⅰ号片。服药期间停用其他抗心绞痛药物，允许在心绞痛发作时含硝酸甘油片或其他速效中药。服药前，两组均作心电图、肝功能、血、尿常规检查。两个疗程结束时，分别复查上述项目。然后评定疗效。
（4）疗效评估
1）评定标准：疗效评定与心绞痛分级，按1974年冠心病及高血压病普查预防座谈会修订的“心绞痛症状疗效评定标准”进行。
2）结果：
①对112例心绞痛患者进行不同疗法疗效比较，如表6-2可见，甲乙两组服用精制冠心片疗效分别为77.0％与84.3％，两组比较无显著差异（P>0.25）。
表6-2 不同疗法对心绞痛疗效比较
甲、乙两组分别于第一、第二疗程交叉服用，各112例，其心绞痛总有效率用精制冠心片组为80.4％，而用安慰剂为16.1％。两者相比差异显著（P<0.01）。甲组改服安慰剂后疗效降至8.2％，而乙组改服精制冠心片后疗效升至84.3％。甲、乙两组各自两个阶段相比，均有明显差异（P<0.001）。
②心绞痛分级与心绞痛疗效，见表6-3。精制冠心片对轻、中度心绞痛疗效较好，分别为82.5％与80.0％。安慰剂对多数患者无效。
表6-3 心绞痛轻重与疗效
以上精制冠心片的临床疗效观察，病例选择是根据统一诊断标准，随机分组，双盲治疗，并进行自身前后交叉用药，所以设计是比较严谨。两组病例的条件是可比的。观察结果防止了偏倚。因此，试验结果是可信的。
| 例数 | 轻 度 | 中 度 | 重 度 | ||||
| 精制冠心片组 | 安慰剂组 | 精制冠心片组 | 安慰剂组 | 精制冠心片组 | 安慰剂组 | ||
| 心绞痛典型 | 154 | 22 | 25 | 48 | 47 | 6 | 6 |
| 心绞痛不典型 | 70 | 18 | 15 | 17 | 18 | 1 | 1 |
| 组别 | 例数 | 精制冠心片 | 安慰剂 | ||
| 有效（％） | 无效（％） | 有效（％） | 无效（％） | ||
| 甲 | 61 | 77.0 | 23.0 | 8.2 | 91.8 |
| 乙 | 51 | 84.3 | 15.7 | 25.5 | 74.5 |
| 合计 | 112 | 80.4 | 19.6 | 16.1 | 83.9 |
| 心绞痛分级 | 例数 | 有效 | 无效 | |||
| 例数 | ％ | 例数 | ％ | |||
| 精制冠心片 | 轻度 | 40 | 33 | 82.5 | 7 | 17.5 |
| 中度 | 65 | 52 | 80.0 | 13 | 20.0 | |
| 重度 | 7 | 5 | 71.4 | 2 | 28.6 | |
| 安慰剂 | 轻度 | 40 | 9 | 22.5 | 31 | 77.5 |
| 中度 | 65 | 9 | 13.8 | 56 | 86.2 | |
| 重度 | 7 | 0 | 0 | 7 | 100.0 | |
8-2
二、临床依从性及其监测
（一）临床依从性的定义及其重要性
临床依从性（clinicalcompliance）是指患者执行医疗措施的程度，亦即患者执行医嘱的程度。
临床医生为了诊治病人的疾病，往往要给病人开出各种化验单、药物或一些治疗的处方即医嘱。患者能否及时得到正确的诊治，很大程度上取决于患者对执行医嘱的依从性的高低。病人如按医嘱执行，无疑对患者的病情会有所改善，但患者有时因这样或那样原因未按医嘱行事，则会造成医生对病情诊断上的困难及影响治疗效果，为此要了解病人对医嘱的执行情况，分析未执行的原则，研究如何提高依从性，能及时解除病人疾苦，提高疾病的治愈率。
（二）产生不依从性的可能原因
患者能完全按医嘱要求执行者称为依从性好，否则称为不依从性。
不依从可有各种表现，其中有些是因不可避免的客观原因造成，不依从性可分以下几种情况：
1.病人由于病情恶化需采取进一步的治疗措施，如改用其他药物或作手术治疗等改变原定治疗方案。
2.其他原因所造成的患者死亡。
3.病人因迁居，不能继续按某医生的治疗方案进行。
4.病人在就诊后，虽得到医生的处方，但因某种原因未能取药。
5.病人服药后，发现有腹泻、心悸、头昏等药物不良反应因而停药。
6.病人经短期治疗后，症状无明显改善，因而对治疗缺乏信心。
7.患者不愿意作为受试者，认为多次检查血液或服多种药物对本人健康没有好处，故不再按医嘱进行。
不依从的原因还有医疗服务方面的因素，如治疗措施过繁，患者年老、健忘，不知如何按时服药或作某种治疗需排队等候，占用患者太多时间，影响工作以及医务人员服务态度欠佳等，均会不同程度影响研究对象的依从性。
（三）临床依从性的监测
由于依从性在临床工作中的重要性，临床医生对自己所开医嘱在病人中的实际执行情况，以及对治疗效果的影响应有所记录，以便定期总结，改进提高。目前对临床依从性监测可以用以下方法。
1直接法 直接法是检测依从性的最基本方法，准确性高。可测定血或尿中所服药物及代谢产物来判断患者是否按规定用药。对不能直接测定原药物或代谢产物，可在原药中加入某种便于检测的指示剂（如维生素B2和荧光素）供检测依从性用。
药物水平检测包括：①药物水平的检测；②药物代谢产物的检测；③标记物的检测。
前两者常常用生化方法来测定患者的血药浓度或者尿药（代谢产物）浓度以确定患者依从性。
目前直接法在临床上应用尚不普遍，这主要与检测方法不简便或所需费用较贵等有关。
2.间接法 通过面询病人、药片计数、防治效果三方面进行监测。
（1）直接询问病人：直接询问病人可了解研究对象的依从情况，发现问题及时改进。当试验对象复诊时，采取问卷的方式，测定患者的依从性，通常是可行的。约95％患者都能说真话，反映他们服药的真实情况。为防止病人不愿意承认他是低依从者，在询问时必须注意方式、方法和技巧，以获得真实情况。
询问依从性的问题要求简明、准确。如您服何种药物？剩了多少量？未服用的原因？在服药过程中是否有遗漏或停服，要求按实回答不能回避。
表6-4 依从性记录表
（2）药片计数：在研究对象每次接受询问时，比较病人瓶中实际剩下的药片数和应该剩余的药片数（可以从处方和用药时程推算出），以衡量病人服用的依从性。
（式6-4）
按上表结果可计算如下：
liuxingbingxue074.jpg
图6-2中黑点示意为若干高血压的病人，随着服用药物量的增加，血压降至正常的病人数渐增。图中所示，当服药量为处方量的80％时，大部分的病人血压已降至正常即达到治疗的目的。因此，可定服用处方量80％，为依从性高低的判断标准，服药量≥80％处方药量者为高依从性，否则为依从性胝。
liuxingbingxue075.jpg高血压的控制与服药量的关系示意图
图6－2 高血压的控制与服药量的关系示意图（洪明晃等，1994）
药片计数法判断依从性高低，要求医师或药片计数者熟知每位患者的处方药量、服用方法及每次给药的日期。
药片计数法在临床实践、科研中是一种较常用的、可行的方法，尤其是计数结果比应有的多了时，能较准确地了解患者的依从性。但在下列情况下，药物计数可能过高估计患者依从性；①患者服用的药物可以与它人共享；②一次吞服不成功而消耗部分药物，此种情况多见于儿童服药；③将药物遗忘在它处，或对于那些不忠实的病人甚至可能将药物藏于某处或愿意扔掉。
liuxingbingxue076.jpg影响防治效果的因素
图6-3 影响防治效果的因素（洪明晃等，1994）
总的来说，药片计数法比直接询问法简单易行，所得结果也比直接询问法可靠。
（3）防治效果：研究对象的不依从可以导致防治措施无效，但光用防治效果来衡量依从性也是不够全面的，因为疾病的防治效果还受到其他因素的影响，如图6-3。
如Lowenthal等（1976）曾观察207例高血压病人接受噻嗪类利尿降压药治疗效果，观察血压控制和尿中噻嗪结果作为依从性的判断标准。
从表6-5可见，以尿噻嗪试验阳性作为依从性的判断标准，则依从组和不依从组中分别有44％和16％患者的高血压得到控制。但如以血压控制与否作为依从性判断标准，如与尿噻嗪试验相比，敏感度仅44％，而特异性为84％。因此，血压控制作为治疗效果以及作为依从性的衡量指标是不够敏感的。
表6-5 207例高血压病人的疗效与依从性
Lowenthal，1976
（四）提高临床依从性的措施
1.要提高临床依从性，首先要做到以下几点：
（1）对所研究的疾病，诊断必须正确。
（2）所给予的防治措施应该是有效的，并且没有严重的不良反应。
（3）患者接受防治措施一定要坚持自愿而不能强迫。
2.提高临床依从性包括以下几项方面措施：
（1）使患者充分认识治疗的目的和意义，积极主动接受有效的治疗。
（2）改善医疗的各个环节：医师应向病人交待用药量、方法和次数、复诊时间以及可能的不良反应，尽量降低服药遗忘率。
（3）改善医疗服务质量，保持医师与病人间的良好关系，以提高病人的依从性。
（4）社会和家庭的督促和支持。
| 药物 | 处方量（片） | 剩余量（片） | 未服的原因 | |||
| 副作用 | 忘记 | 痊愈 | 其他 | |||
| A | 210 | 40 | √ | － | － | － |
| B | － | － | － | － | － | － |
| C | － | － | － | － | － | － |
| 尿噻嗪试验 | 阳性 | 阴性 | |||
| 病例数 | ％ | 病例数 | ％ | ||
| 血压 | 得到控制 | 59 | 44 | 12 | 16 |
| 未得到控制 | 75 | 56 | 61 | 84 | |
| 合计 | 134 | 100 | 73 | 100 | |
8-3
三、治疗的费用效益
在经济改革中，医疗服务一方面注意其社会效益，另一方面也必须注意其经济效益，这样才能使医疗服务和医院改革不脱离整个社会的改革。计算费用和效益的目的是从整个人群来考虑资源的使用是否使人群收到更大的效益。
费用可以从投入和产出两方面评价。投入费用是衡量一项工作所花费的代价，凡是人力、物力、技术设备等资源应该转化成货币单位，如有可能同样应将产出量转换成相应的货币单位。医疗服务的产出量是指居民接受医疗服务的数量，一方面以医疗服务利用程度指标如门诊量，住院人数、日数、处方数和群众反映等来表示；另一方面通过医疗服务引起结果变化的指标如住院期限、治愈率和好转率、病死率以及劳动能力丧失情况等来衡量。研究投入量和产出量之间的比值是对选择方案作出投资决策的依据，是评价医疗服务的经济效益的重要指标。
（一）因疾病引起的经济损失可以划分为两部分
1.直接费用（实际消耗费用）包括门诊、住院、护理、药物费用等；此外如训练研究费、设备服务费、基本建设费等虽不属于个人服务费用，同样使用于疾病防治工作。
2.间接费用（理论消耗费用）包括疾病、休工、死亡引起生产劳动能力丧失，直接引起经济损失。从疾病患病率、休工率和死亡率指标衡量疾病引起的经济损失。
（二）分析医疗服务的效益可采用下列两种方法
1.费用-效益分析（cost benefit analysis）费用-效益分析是采用定量分析方法计算一组投资决策项目投入费用及预期经济效益的比值，如果是分析已经实施的项目时，应计算投资费用及实际经济效益的比值。投资数及经济效益均以货币单位衡量。例如社会用于卫生保健方面的费用是健康投资，应该取得较高的经济效益。
四川省卫生防疫站有关四川省麻疹疫苗预防接种的分析。1973～1986年投资（包括固定成本－房屋、冷链设备；运转成本——工资、运输、消耗、能源等）共26 270 861元。其效益——减少病家费用、减少病家间接费用、减少连胜直接费用（节约门诊、住院的补贴等）共554055121元。成本与效益之比为1：21.09。
又如以泌尿道感染的预防为例，将以往每年有2次以上尿路感染的患者分为二组，一组给予复方SMZ预防，另一组给予安慰剂，治疗组发作次数0.15次/年，对照组为3次/年，每年抗感染的治疗费用为126元/人，预防给药费用85元/人，以人为单位，费用-效益分析如下：
预防费用：85元
效 益：126×（3－0.15）=359元
比 率：359/85=4.2
净效益：359－85=274元
从结果可以看出这个预防项目是有经济效益，是值得推广的。
2.费用-效果分析（cost effectivenessanalysis）费用-效果分析和费用-效益分析不同之处在于，前者计算一定数量产出值不易用货币单位衡量。进行费用-效果分析的目的，不在于追求经济效益大小，而在于取得较好的社会效果。
前文所述四川省麻疹疫苗接种中，共投资26 270 861元，减少了5907 693人发病和113 743人死亡。这个费用-效果是非常巨大的。
在医疗服务上比较门诊注射和住院挤压治疗静脉曲张的医疗费用和丧失劳动能力天数均说明门诊治疗优于住院治疗（表6-6）。
表6-6 门诊注射和住院挤压治疗静脉曲张费用分析
| 治疗方法 | 平均治疗费用（元） | 丧失劳动力天数 | 不需继续治疗 | 绑腿支持 | 需要治疗 |
| 门诊注射 | 9.8 | 6.4 | 78 | 9 | 13 |
| 住院挤压 | 44.2 | 31.3 | 86 | 11 | 3 |
8-4
四、临床决策分析
（一）概论
临床医生经常为病人的诊断、治疗作出决定。这些临床决定亦即临床决策（clinical decision）。所谓决策（decision making）就是为达到同一目标在众多可以采取的方案中选择最佳方案。在临床处理病人的病情时，由于疾病临床表现复杂多变，诊治方法多种，有些药物还可能产生一些不良反应，患者的心理变化等等，促使医师在考虑上述情况后作出全面和合理的选择。
决策分析的基本步骤有以下四步：
1.供临床选择的治疗方法有时很多，此时要筛除一些“劣”的决策，有利于下一步的分析。
2.确定各决策可能的后果，并设置各种后果发生的概率。
3.确定决策人的偏爱，并对效用赋值。
4.在以下三步基础上去选择决策人最满意的决策，即期望效用最大的决策。
（二）诊断决策树模型
临床决策分析的模型很多，为说明诊断决策问题，在此介绍决策树模型。决策树（de-cision tree）是一种能够有效地表达复杂决策问题的数学模型。
决策树由一些决策点、机会点和决策枝、机会枝组成。一般用圆圈“○”表示机会点，发生的结果不在医师的控制之下；小方框“□”表示决策点，在决策点，医师必须在几种方案中选取一种；决策点相应的分枝称为决策枝；机会点相应的分枝称为机会枝。
下面介绍由Jc Sisson等人的一个关于胰腺癌的决策树模型（图6-4）。
liuxingbingxue077.gif对疑似胰腺癌患者的诊断决策树
图6－4 对疑似胰腺癌患者的诊断决策树（Lowenthal.1976）
胰腺癌常常难以在疾病的早期作出诊断，当发现时癌肿已有转移，患者多在短期内死亡。最可能患胰腺癌者包括40岁以上，中腹部疼痛持续1～3周的人。假设这类人中胰腺癌的发生率为12％。如有一种不冒什么风险的早期诊断方法对胰腺癌的检出率为80％（敏感度），但对有类似症状的非胰腺癌患者的假阳性率为5％，用此法诊断确诊的胰腺癌患者手术死亡率为10％，治愈率为45％。
根据上述疾病概率，诊断概率和死亡、治愈概率，如对1000人进行诊断、治疗，其所获得的益处，是否比不进行诊断检查和手术更大？可以用一个决策树（图6-4）进行分析比较。
从以上决策树可见，不作该项检查的死亡者为12例，均为胰腺癌病人。用该项检查手术后死亡12.5人，其中有5例为非胰腺癌病人。而且新的检查使44例非胰腺癌患者的胰腺功能因手术而可能受到损害。因此这项检查对病人是弊大于利，不宜使用。
（三）治疗决策分析
临床上处理病人时，常遇到这样几种情况：①不必作检查，也不必治疗，暂时观察；②先做检查，根据其结果酌情处理；③不用检查，直接给予治疗；④已作各方面检查，但仍难以确诊。对病人是否作进一步治疗，目前往往靠医生的经验。现介绍阈值分析法即用定量分析方法判断治疗与否会更全面和准确。
使用该法的前提是：只考虑一种疾病，病人患有该病或不患该病，虽经各种检查，但目前仍难以确诊；现有一种疗效肯定的治疗方法可供采用。如果不及时治疗，可能有发生并发症的危险，而治疗就肯定会带来好处。阈值分析法原理：如果患者患某病的概率大于治疗阈值，则应给予治疗；如果该病概率小于治疗阈值，则可暂不治疗作进一步检查。
根据可靠的病史资料，诊断检查的准确性，治疗的效果以及检查、治疗的潜在危险性，可以算出两个阈值概率，即检查阈值概率（T1）和治疗阈值概率（T2）。
liuxingbingxue078.gif阈值概率与决策（麦良寿.1987）
图6-5 阈值概率与决策（麦良寿.1987）
根据病史和一般检查结果估计患病概率P，假如某病人的患病概率P小于T1则选策略①，暂先观察；P大于T2则选策略③，直接给予治疗；P介于T1和T2之间，则选策略②，先做检查。
根据以往资料得到治疗的效益（B），治疗的危险性（R2），检查的危险性（R1），检查的真阳性率（TP），真阴性率（TN），假阳性率（FP）和假阴性率（FN），按下式计算T1，T2：
（式6-5）（式6-6）
例：男性患者，60岁，上腹部疼痛，呕血，上消化道钡餐检查提示胃大弯有一个2cm大小溃疡。面对患者，医师需作临床决策，即：
下一步处理是胃镜检查，还是剖腹探查术，或者两者均无必要？结合病史及钡餐检查结果，再根据以往的经验，胃镜科医生与放射科医生认为患者胃癌的概率约0.1。另外，年龄60岁其剖腹探查术死亡率（R2）为2％。早期手术的效益（B）为生存率提高33％，胃镜检查死亡率（R1）约0.005％，真阳性TP为96％，假阳性FP为2％。即已知B=0.33，R1=0.00005，R2=0.02，TP=0.96，FP=0.02，TN=0.98，FN=0.04。
把上述数据代入公式：
liuxingbingxue080.gif
算出T1=0.0014，T２=0.60，患者的患病概率为0.1，处于T1和T2之间，选策略②，因此患者的处理应是先做胃镜检查。
由上述可见，医师在作出临床决策之前，要设法了解各种状态下发生的概率，从而使其所采取的策略更为合理。目前，临床决策分析仍处于起步阶段，临床医师一般习惯于根据自己的知识经验和习惯来作出临床决策。随着微型计算机在临床上的应用日益普遍，临床信息的贮存和处理在各医院广泛开展，将使临床决策分析会得到不断完善和发展。
8-5
五、药物不良反应的判定及报告
治疗不良反应（adverse reaction）应包括药物治疗、手术治疗及其他治疗的各种不良反应在内。现以药物治疗不良反应为例。
（一）药物不良反应的严重性
表6-7 英国医药安全委员会报告药物不良反应的报告数和死亡百分比（1964.1～1976.6）
■［此处缺少一些内容］■
眠药、磺胺、抗生素等所引起的过敏反应，以及对心、肝、肾、颅神经、造血系统等的毒性作用有较多的研究。近来发现再生障碍性贫血有增长的趋势，继发性占53.1％，其中75.4％有明显的诱因，以化学药物所致为最多。
1973年美国药物不良反应的发生率约6％，占住院人数的4％～10％。从英国医药安全委员会（SMC）公布的54000份报告中，可以大致了解引起不良反应的药物及其危害程度（见表6-7）。
（二）药物不良反应的概念及判断
世界卫生组织对药物不良反应作如下定义：因药物产生的任何有害或不需要的反应统称为药物不良反应（adverse drug reaction）。
药物不良反应通常是指在常用量条件下，由于药物或药物相互作用而发生的与治疗目的无关的意外的有害反应。至于因误用和滥用药物以及服药自杀等所造成的后果均不属药物不良反应。
我国所制定的《药品不良反应监察报告制度》（草案）中明确规定不良反应的具体范围为：①所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；②新药投产使用后所发生的各种不良反应；③疑为药品所引致的畸形、突变、癌变；④各种类型的过敏反应；⑤非麻醉药品产生的药物依赖性；⑥疑为药品间互相作用导致的不良反应；⑦其他一切意外的不良反应。
判断不良反应是否与药物有关可以用Karch和Lasagna所提出的标准：①不良反应是在服药后还是在服药同时发生的；②是否符合该种药物的不良反应类型；③停药后是否有所改善；④再次使用时是否重复出现和得到再次治疗；⑤反应能否用已知疾病的特征和其他治疗解释。将符合以上五项条件的多少，判断为“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”和“否定”。见表6-8。
表6-8 药物不良反应的判断标准
①有待进一步观察再分类②因医德所限不允许再重复
（三）判断药物不良反应方法
确定某种不良反应是否与某种药物有因果联系，多数情况下仅靠个例调查分析是十分困难的。一般在群体中运用流行病学方法判断。
1.泊松（普哇松，Poisson）分布法 某种药物的不良反应出现频率一般均小于1％，这时可用泊松分布来判断某种不良反应究竟是否由某种药物所引起。
例如：用某种药物治疗40人，其中1人出现精神抑郁症，这种抑郁症既可能因药物所引起，也可能在不吃药物的人群中出现。判断的方法是先假设这1例抑郁症是不吃药物人群中出现的，然后计算其概率有多大再根据此概率的大小，检验该假设是被接受还是被拒绝，就可得出结论。例如据了解过去抑郁症在人群中的发生率为0.1％，故本例可适用泊松分布来进行判断。
利用泊松分布的概率密度函数
（式6-7）
分式中n=治疗人数，p=人群中抑郁症的发生率，e为自然对数底=2.7183。
40人中出现该抑郁症1人的概率
还可计算在40人中出现抑郁症2，3，4…40人的概率，这些概率更小了。
为计算方便起见，可计算1例也不出现的概率：
然后以1-0.99600799=0.00399201，此概率代表出现1例及多例的总概率。这总概率<0.005，说明这一例在不吃药的人群出现的概率太小，假设被拒绝。因而可以认为40个服药人中出现一例抑郁症与服药有关，应停止临床应用该药物。
2.干预试验法 干预试验可判断药物与不良反应的关系。
如反应停（商品名Grippex）有安眠和镇静作用，常为孕妇所使用。在联邦德国，从1959年开始在市场销售，1960年销售量迅速上升。1960年底和1961年初出生短肢畸形病例数亦随之上升。两条曲线相隔3个季度，故反应停销售量曲线正与这些病例的母亲怀孕初期相吻合。1961年12月对反应停进行干预，从联邦德国市场撤消，反应停停止出售后，1962年下半年以后出生的儿童便很少发生这种畸形。说明此不良反应是反应停所致。见图6-6。
（四）药物不良反应的监测
药物不良反应已成为一个全球性的问题。
我国卫生部根据《中华人民共和国药品管理法》第24条，25条规定：为保证人民用药安全制定了“药品不良反应监测报告制度”。
liuxingbingxue084.gif联邦德国反应停销售总量（虚线）与短肢畸形病例数（实线）
图6-6 联邦德国反应停销售总量（虚线）与短肢畸形病例数（实线）
的时间分布（Davis and Dobbling.1974）
监测的目的在于及时发现上市后药物未预料到的严重不良反应。确立已知或新发现不良反应的情况，对药物不良反应进行流行病学调查，以及研究其机制和后果等。
监测方法：
（1）医院为中心的监测系统：可以按照划区或医疗分工，与卫生院、诊所、保健站等形成监测网，省、地（市）医院内专设流行病学（或临床流行病学）科承担药物监测，包括药物不良反应的登记、分析和进行专题研究，为国家药政部门提供信息和药物生产使用的依据。美国波士顿1965年开始的药物监测协作计划（BCDSP），是以医院为中心进行药物监测的，具有代表性的项目。
上海市进行药物监测的试点工作，选择9所医院的部分病房，对1200名住院病人进行为期3个月至1年的药物不良反应监测。如上海市部分医院的内科和儿科，药物不良反应的发生率分别为39％和12.9％。
（2）义务报告系统：英国自1964年起实行药物不良反应报告制度，即黄卡系统（yellow card system）。黄卡是随药附送的一种预付邮资和写明地址的明信卡，所以来源极为广泛，可来自医生，亦可来自患者，有代表性的耗资低。该系统对深入研究和观察药物不良反应起着“信号”作用。如ibutenac（抗炎止痛药）在投入市场后不久，英国药物安全委员会就收到40例肝损害的报告，决定立即终止销售。
（3）生命统计：药物不良反应的信息可以来自国家的生命统计，可在死亡报告中单列药物不良反应一项原因作统计分析。此法虽然简便经济，但是不能得到详尽的资料。
（4）记录连结：许多国家建立了记录连结（record linkage）体系，记录每个人出生后到死亡的重要健康和疾病问题，贮存在计算机内，对于研究药物或遗传同环境因素的致病作用是非常有用的，可以选择适当的对照，甚至配比的对照者进行病例对照研究。例如孕期子宫照射增加子女发生白血病的危险性，孕期使用已烯雌酚致女儿青春期阴道腺癌的研究，都是应用记录连结完成的。
（5）加强药政管理，认真贯彻执行《中华人民共和国药品管理法》，严格新药、新制剂的审批及作好老药复审再评价工作，充分应用立法权减少药品所造成的生命损失，以法律武器来保障人民的用药安全。
| 药 物 | 报 告 数 | 死亡（％） |
| 氟 烷 | 380 | 42 |
| 羟基保泰松 | 709 | 23 |
| 保泰松 | 1364 | 26 |
| 阿司匹林 | 410 | 26 |
| 氯丙嗪 | 584 | 20 |
| 三氟丙嗪 | 306 | 15 |
| 苯巴比妥 | 353 | 14 |
| 氯氮卓 | 567 | 13 |
| 丙咪嗪 | 446 | 12 |
| 地西泮 |
| 标准 | 肯 定 | 很可能 | 可 能 | 可 疑① |
| 合理的时间顺序 | 是 | 是 | 是 | 是 |
| 已知药物的反应类型 | 是 | 是 | 是 | 否 |
| 去除原因可以改善 | 是 | 是 | 是或否 | 是或否 |
| 再次给药可重复出现 | 是 | ？② | ？② | ？② |
| 反应可有另外解释 | 否 | 否 | 是 | 否 |
8-6
六、预后的判断
预后（prognosis）是对疾病结局的概率预测，也就是指发病后疾病未来过程的一种预先估计。疾病的预后不仅是简单的治愈及死亡，尚包括并发症、致残、恶化、复发、缓解、迁延、存活期限（如五年存活率）及生存质量等病情发生某种变化或达到新的稳定状态的情况。认清疾病的自然史，对各种疾病的预后判断很有帮助。疾病的自然史是指不受任何治疗措施的干预时疾病的过程与结局。但除了解疾病的自然史外，还应了解某些公认的治疗措施干预后的疾病发展过程，如某种肿瘤扩大根治术后的五年存活率等。为了准确做出预后判断，必须注意减少或排除误差，向病人及其家属提供预后情况，应在群体水平上用流行病学方法给以概率的概念。
（一）预后判断的误差
1.选择偏倚 一项预后研究中所观察到的病例，仅是样本，而研究目的是将结论推至它的总体。最能代表总体的样本，应该是从它的总体中随机抽取的。但在教学医院或省级医院所收留的病人，他们通常病情比较重或复杂，他们的预后往往比人群中的病人较严重一些。选择这些病人做样本而将其预后来推至其他病人就会有很大的偏倚。
2.“零时刻”不同 零时刻是指被观察的疾病的起始时刻，全部观察对象虽不可能同时得病，但对每个对象观察的起始时刻应当是该疾病发展的同一起始阶段，否则预后的结果就会产生偏倚。例如肾结石的复发率，有人仅从患肾结石住院手术的病人中了解既往有无肾结石史，发现肾结石复发者可以高达30％。如果以此结论，将会使肾结石病人思想负担很大。住院病人因观察的零时刻不一样，不能将初发者、复发者划入同一组去观察预后。
3.附加因素不同 即使“零时刻”相似，但结局并不一定相同。因为结局和患者精神心理状态、治疗条件、有无合并症、原来的健康状况和性别、年龄等因素均有关。
4.随访时间、对象不同 随访的目的是确定每一研究对象在观察期内的结局。如只研究经常回医院治疗的患者预后情况，就无法得到全面结论。必须对所有的治疗的病人组织较好的随访，才可以了解较确切的预后。如对肿瘤治疗疗效的预后观察一般也要随访3年或3年以上。
（二）预后的常用指标
预后指标是指用来描述、估计、比较预后的指标。选择有效而可靠的预后指标，是研究预后的前提。预后既包括生命延长情况，也应包括生命质量改善情况。
对于病程短，可以治愈的疾病，其预后指标多用治愈率。病程长、不易治愈的病可用复发率、缓解率等。对于严重的疾病多用病死率（或存活率）、致残率等。
1.病死率 一般用于在短期内可见结局的疾病。病死率是指患有某病的人之死亡率。在比较病死率时应注意年龄、性别、病情等方面的可比性，还应注意失访偏倚。把早日出院的病人排除于计算范围之外，其本质上也是一种失访。
2.反应率 给予某种治疗后，疾病呈现某种好转证据的病人所占百分比。
3.缓解率 进入疾病证据消失期的病人百分比。
4.复发率 在经过一段疾病证据消失期后，又出现疾病证据的病人百分比。
以上四种率在规定期内，或观察期很长，足以包括所有可以发生的结果。
5.5年存活率 从病程某时点起存活5年病人的比例。但用该率来表示预后常常会丢失许多有用的信息。图6-7中，A、B、C、D四种情况的5年存活率均为10％，但实际的预后有明显不同。
liuxingbingxue085.gif五年生存率的局限性，四种五年生存率同为10％（Rh Fletcher，1982）
图6-7 五年生存率的局限性，四种五年生存率同为10％（Rh Fletcher，1982）
A、存在孤立肺部结节的肺癌患者，开始时死亡比以后多，早期死亡是由于肺瘤所致。以后死于肿瘤的危险性下降。
B、壁间动脉瘤切割后早期死亡率甚高，但如患者经历数月仍然存活，则以后该病引起死亡的可能极小。
C、表示慢性粒细胞白血病在诊断后的头几年内对生存率的影响相对较小，但以后死亡危险逐渐增高，至第5年时，大部分病人均已死亡。
D、一般人群中活至百岁者的5年生存率，代表一种基本水平。其五年生存率亦与A、B、C三组病人相似。
6.生存队列 用生存率分析的方法来描述疾病的预后，可以知道随访过程中各时刻病人死亡或生存的可能性，这就提供了更多的预后信息。分析生存情况，可以先收集一组病人，从病程的同一点（如某种症状或体征的出现、诊断的确立或开始某特定治疗后）开始随访，直至全部病例陆续出现该结果为止。以随访时间为横座标，生存例数为纵座标作图，即可获得阶梯形的生存曲线。图6-8为9例成纤维细胞肉瘤患者开始接受BCNU治疗后的生存曲线。由图可得到任何一天的存活人数。当随访例数相当多时，生存曲线由阶梯型变为光滑的曲线。但多数情况并不如此简单，并非每一个病例都会得到完整的随访，即使经过努力，还会有中途失访的病例。而且，只有等到全部病例都完成随访，才能作出生存率分析。为了有效地应用所得到的随访资料进行生存率分析，一般可使用寿命表方法。
7.寿命表法 生存分析中最常用的方法是寿命表法，它是用以描述人群中死亡和生存情况的一种概括方法，可有效地利用所有资料。它是通过研究一队列人群在其整个生命过程中，当按照一定的年龄别死亡率死亡时，所获得的在特定时间内的累积生存概率。临床常用的寿命表是根据暴露史将人群分组，然后描述各组结局的情况，它说明各组人群任一时点平均发生某一结局的可能性。即求出病人在治疗后活过X年后，再活过下一年的可能性。
liuxingbingxue086.gifBCNU治疗9例成纤维细胞
图6-8 BCNU治疗9例成纤维细胞
肉瘤患者的生存情况
如100例手术病人术后第一年内死亡20例；年末存活80例，则术后第一年的生存率P0=80/100=0.80；第二年此80例又有10例死亡，70例生存，则第二年的生存概率为P1=70/80=0.875。求两年累积生存率为70/100。此数值也可由第一年及第二年的生存概率相乘求得：
P2=P0·P1=0.80×0.875=0.70
两种方法计算结果相同。n年之累积生存率为
Px+1=P0·P1·P2…Pn（式6-8）
在用寿命表法时，任一时点存活的机会，是用活过那一时点之前每段时间的累积存活率估计的。在间隔期内无人死亡，则生存率为1，间隔期内可能有一个或多个病人死亡，这个期间内的生存概率可以用存活数与有死亡危险的人数之比来计算。间隔期内如无一人死亡，则生存概率不变。有些病人早已死亡，已退出研究或在那个时候还没有随访到，因此都不算暴露人数，它们也就不作估计间隔存活情况之用。因此实际上生存概率仅在间隔期内有死亡者才需重新算过。然后以概率论的乘法定律将各年的生存的概率相乘，即得其活过各年的累积生存率。
实例：1965年某市肿瘤医院总结曾在该院作过手术的607例乳腺癌病例随访10年的累积生存率，结果见表6-9。
表6-9 607例乳腺癌术后生存率计算表
医学统计方法。上海科学技术出版社，1978
表6-9的几点说明：
Wx表示X～（X+1）年期间的失访及中断观察人数，由于这些人都随访了X年以上，但不满（X+1）年，所以计算时作1/2人数计算，即算作平均随访了（X+1/2）年。
dx是专指死于乳腺癌的人数，不包括其他死因死亡的人数。
N′x为订正观察人数，含有实际观察人数的意思。
N′x=Nx=1/2wx
例
N′O=NO-WO/2=607－（63÷2）=575.5
qx=dx/ N′x为死亡概率
例 “0-”组死亡概率q0=dx/ N′x=59/575.5=0.1025
px=1－qx为期间生存频率，意指活过X年的可能性，“0-”组生存概率P0=1－0.1025=0.8975
（X+1）年累积生存率P(x+1)是根据概率的乘法定律将各个期间生存率相乘而得。
（X+1）年的累积生存率P(x+1)=P0·P1·P2……Px
术后活满1年的累积生存率P(0+1)=0.8975
术后活满2年的累积生存率P(1+1)=P0·P1
P(2+1)P3=P0·P1·P2=0.7597×0.8646=0.6568
余类推。生存率的标准误按下式计算：
（式6-9）
例如3年累积生存率的标准误
经寿命表法计算出的生存率资料可以制作生存率曲线图。以横座标为时间（年或月），纵座标为生存率（％）作图，将各年生存率按年份点入图中，并用直线连接即可得出生存率曲线。
现以上述607例乳腺癌术后逐年生存资料为例作生存率曲线图（见图6-9）。
图6-9 607例乳腺癌术后生存率曲线
（医学统计方法，上海科学技术出版社，1978）
预后是用疾病过程中出现某种事件结果的概率来描述。原则上，可通过队列观察，直到所有受观察者都出现该事件结果为止。但是，这种方法失访率高、效率低，故常用寿命表分析法，可较少受到失访的影响。寿命表法应用于死亡和尚存，也就是说这些被观察和随访的病人判定的终点。有时不一定用死亡，而是用某些事前明确规定的症状的出现作为终点。如我们可以观察或随访癌症病人手术后复发率取代死亡率等。因此，寿命表法不仅可用于生命分析，还可用于对其他结局：如肿瘤的复发、排斥或再感染等任何定期随访获得的事件的计数资料指标的分析比较。只要该事件是两分的（即不是……就是）而且在随访期间只发生一次，均能用寿命表法加以研究。
附表１ 两组百分比相差显著时所需例数（Ⅰ）
附表2 两组百分比相差非常显著时所需例数（Ⅱ）
| 术后年数X（1） | 期内失访人数Wx（2） | 期内死亡人数dx（3） | 期初观察人数Nx（4） | 订正观察人数Nx（5） | 期间死亡概率qx(6) | 期间生存概率Px（7） | （X+1）年累积生存率P（X+1）（8） | 生存率的标准误Sp（X+1）（9） |
| 0－ | 63 | 59 | 607 | 575.5 | 0.1025 | 0.8975 | 0.8975 | 0.0126 |
| 1－ | 71 | 69 | 485 | 449.5 | 0.1535 | 0.8465 | 0.7597 | 0.0186 |
| 2－ | 55 | 43 | 345 | 317.5 | 0.1354 | 0.8646 | 0.6568 | 0.0218 |
| 3－ | 38 | 30 | 247 | 228.0 | 0.1316 | 0.8684 | 0.5704 | 0.0239 |
| 4－ | 31 | 13 | 179 | 163.5 | 0.0795 | 0.9025 | 0.5250 | 0.0252 |
| 5－ | 26 | 7 | 135 | 122.0 | 0.0574 | 0.9426 | 0.4949 | 0.0261 |
| 6－ | 21 | 14 | 102 | 91.5 | 0.1530 | 0.8470 | 0.4192 | 0.0288 |
| 7－ | 11 | 4 | 67 | 61.5 | 0.0650 | 0.9350 | 0.3920 | 0.0301 |
| 8－ | 16 | 3 | 52 | 44.5 | 0.0674 | 0.9326 | 0.3656 | 0.0317 |
| 9－ | 12 | 0 | 34 | 28.0 | 0.0000 | 1.0000 | 0.3656 | 0.0317 |
| 甲组百分比 | 乙 组 百 分 比 | ||||||||||||||||||||||
| 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 | |||
| 0 | ― | 200 | 100 | 60 | 45 | 36 | 30 | 26 | 23 | 18 | 16 | 15 | 14 | 13 | 10 | 10 | 9 | 9 | 8 | 8 | 6 | ||
| 5 | 200 | ― | 480 | 160 | 95 | 60 | 50 | 38 | 33 | 27 | 20 | 1 | 17 | 16 | 13 | 12 | 12 | 11 | 9 | 9 | 8 | ||
| 10 | 100 | 480 | ― | 720 | 220 | 120 | 77 | 58 | 40 | 36 | 28 | 26 | 20 | 18 | 16 | 15 | 14 | 12 | 9 | 9 | 8 | ||
| 15 | 60 | 160 | 720 | ― | 940 | 272 | 140 | 86 | 60 | 49 | 38 | 32 | 25 | 20 | 19 | 16 | 15 | 12 | 12 | 11 | 9 | ||
| 20 | 45 | 95 | 220 | 940 | ― | 1120 | 310 | 163 | 95 | 65 | 48 | 39 | 30 | 25 | 20 | 19 | 15 | 15 | 14 | 12 | 9 | ||
| 25 | 36 | 60 | 120 | 272 | 1120 | ― | 1280 | 352 | 175 | 100 | 68 | 51 | 40 | 31 | 26 | 20 | 19 | 16 | 15 | 12 | 10 | ||
| 30 | 30 | 50 | 77 | 140 | 310 | 1280 | ― | 1400 | 370 | 180 | 106 | 73 | 50 | 40 | 30 | 26 | 20 | 19 | 16 | 13 | 10 | ||
| 35 | 26 | 38 | 58 | 86 | 163 | 352 | 1400 | ― | 1500 | 400 | 180 | 113 | 74 | 51 | 40 | 31 | 25 | 20 | 18 | 16 | 13 | ||
| 40 | 23 | 33 | 40 | 60 | 95 | 175 | 370 | 1500 | ― | 1560 | 410 | 190 | 114 | 74 | 50 | 40 | 30 | 25 | 20 | 17 | 14 | ||
| 45 | 18 | 27 | 36 | 49 | 65 | 100 | 180 | 400 | 1560 | ― | 1580 | 415 | 190 | 113 | 73 | 51 | 39 | 32 | 26 | 19 | 15 | ||
| 50 | 16 | 20 | 28 | 38 | 48 | 68 | 106 | 180 | 410 | 1580 | ― | 1580 | 410 | 180 | 106 | 68 | 48 | 38 | 28 | 20 | 16 | ||
| 甲组百分比 | 乙组百分比 | ||||||||||||||||||||
| 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 | |
| 0 | ― | 300 | 150 | 100 | 70 | 56 | 47 | 38 | 33 | 29 | 24 | 22 | 20 | 17 | 16 | 15 | 14 | 12 | 12 | 11 | 9 |
| 5 | 300 | ― | 780 | 260 | 155 | 100 | 77 | 58 | 40 | 38 | 34 | 30 | 27 | 25 | 19 | 18 | 17 | 15 | 14 | 12 | 11 |
| 10 | 150 | 780 | ― | 1220 | 360 | 188 | 120 | 89 | 68 | 54 | 40 | 37 | 30 | 27 | 25 | 20 | 18 | 17 | 15 | 14 | 12 |
| 15 | 100 | 260 | 220 | ― | 1580 | 460 | 220 | 140 | 98 | 76 | 58 | 46 | 39 | 33 | 26 | 24 | 20 | 18 | 17 | 15 | 12 |
| 20 | 70 | 155 | 360 | 1580 | ― | 1900 | 520 | 255 | 150 | 105 | 78 | 60 | 45 | 39 | 34 | 28 | 24 | 20 | 18 | 17 | 14 |
| 25 | 56 | 100 | 188 | 460 | 1900 | ― | 2180 | 580 | 280 | 168 | 108 | 80 | 60 | 48 | 40 | 35 | 28 | 24 | 20 | 18 | 15 |
| 30 | 47 | 77 | 120 | 220 | 520 | 2180 | ― | 2380 | 630 | 296 | 170 | 119 | 80 | 60 | 50 | 40 | 34 | 26 | 25 | 19 | 16 |
| 35 | 38 | 58 | 89 | 140 | 255 | 580 | 2380 | ― | 2540 | 674 | 308 | 180 | 120 | 85 | 60 | 48 | 39 | 33 | 27 | 25 | 17 |
| 40 | 33 | 48 | 68 | 98 | 150 | 280 | 630 | 2540 | ― | 2660 | 680 | 315 | 180 | 120 | 80 | 60 | 45 | 39 | 30 | 27 | 20 |
| 45 | 29 | 38 | 54 | 76 | 105 | 168 | 296 | 674 | 2660 | ― | 2700 | 693 | 315 | 180 | 119 | 80 | 60 | 46 | 37 | 30 | 22 |
| 50 | 24 | 34 | 40 | 58 | 78 | 108 | 170 | 308 | 680 | 2700 | ― | 2700 | 680 | 308 | 170 | 108 | 78 | 58 | 40 | 34 | 24 |