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第一节 遗传病
遣传性疾病通常具有垂直传递的特征，可由亲代传至后代。有时突变发生在配子形成（gametogenesis）时期，因此父母双方都没有这类缺陷，这类患者成为起始性突变者，可能成为后代子孙患病的祖先。有些基因突变或染色体畸变是致死性的或明显降低生殖力，以致这种缺陷不能传递。多基因型传递的遗传疾病，可能经长期一再地与正常个体婚配，而冲淡突变基因甚至消失。遗传性疾病常具有先天性、终生性和家族性的特点。但先天性疾病并不都是遗传病，在胎儿发育过程中，由于环境因素或母体条件的影响，可出现非遗传性先天性疾病。遗传性疾病也常表现为晚发，一些致病基因的作用仅在个体发育达到一定年龄后才表现出来。尤其是那些由遗传基因和环境条件两种因素支配着表现型的遗传性疾病。因此，晚发的疾病仍可以是遗传性疾病。遗传性疾病常可表现为家族性，这是因为同一家系中的成员可共同具有某一致病基因，但同一家系的成员也处于相似的生活条件和环境中，由相似环境条件所引起的非遗传性疾病，有时也具有家族性。一些遗传性疾病（隐性遗传病）仅在基因型为纯合子状态下才表现出来，因而发病的概率小，相似于散发性疾病。
作为遗传病的发病基础，近年来的认识越加深入。已往知之较多的是染色体畸变，畸变处出现染色体遗传物质的得失、断裂或位置改变而使机体出现病状。另一方面是基因突变，是编码基因的碱基序列发生变化，随之表达和表达产物异常。这种基因突变引起的疾病，随该基因所在染色体连锁、交换，按孟德尔的自由组合及分离律传递给下一代，称为孟德尔式遗传病。人类线粒体DNA是细胞核外DNA，它的DNA突变也可致线粒体功能异常出现疾病，总称线粒体遗传病。线粒体遗传病是由卵细胞胞浆内突变的线粒体DNA传递给下一代的。因此表现为母系遗传。家系中可见男女均可患病，但男患者后代再无患者。近年来人类基因研究发现，父源和母源染色体上的某些基因不能互相替代。基因由父方传给子女和由母方传递给子女时，常有不同的表现。这是由于基因在生殖细胞（精子和卵子）分化过程中受到不同的修饰。这种现象称为遗传印记（genetic mprinting）。目前认为遗传印记的分子机制主要是DNA的甲基化。已知甲基化可以抑制基因的表达。一些基因在精子和卵子的甲基化状态不同，因此使该基因的表达况有所不同。高度甲基化的被印记的基因可以不表达或表达程度很低，因而可影响到疾病的发生、外显率、表现度，甚至遗传方式。存在这种基因外的修饰现象，也可以解释何以来自父方和母方的某些基因不能互相替代，也可以说明一些孟德尔单基因遗传病却表现出非孟德尔遗传方式。这是又被遗传印记修饰、改变的结果。在遗传病基因研究上，还发现了一类疾病存在有三联序列的高度重复现象。这类疾病有脊髓延髓肌萎缩（Kennedy病，CAG三联体重复）、脆性X综合征（CGG三联体重复）、强直性肌萎缩（GCT三联体重复）。在脆性X综合征的CGG重复序列研究中，发现正常人CGG序列重复6～54次，峰值为29，且各种族间无显著差异。正常男性传递者和女性携带者此序列的重复次数可分别增加到82次及83～90次，这种状态可认为属前突变。女性携带者在传递给下代男性患者而发病时，男性患者的CGG重复次数可高达250～4000次。这种三联体重复序列逐渐增加的突变形式，称为不稳定动态突变。由于这种不稳定的动态突变致使一些疾病发生。除上述所举三种疾病外，1993年3月又报道了Huntington舞蹈病，也是CAG三联体重复，但部位在基因前半部与延髓脊髓肌萎缩在后半部不同。遗传病的研究是当代学术进展最快的领域之一，对其发病基础的知识日益丰富。
一、染色体病
染色体病是由于染色体数目或结构异常而发生的疾病。染色体数目异常比结构异常更为常见。
1．数目性染色体畸变 染色体的数目异常可表现为非整倍体（aneuploid），即其数目并非单倍体（haploid）的整倍数，在数目上出现多或少于整倍体，如45或47条染色体。还可表现为多倍体（polyploid），即染色体数目整倍多于单倍体，如三倍体（triploid）69条，四倍体（tetraploid）92条。常见的非整倍体患者是某对染色体不是2条而出现3条，称为三体综合征（trisomic syndrome）。如果某对染色体缺少1条，则称为单体综合征（monosomic syndrome）。多倍体患者很少见，可见于肿瘤细胞和流产胎儿。
染色体数目异常几乎全是减数分裂不分离（non disjunction）或分裂后期迟延(anaphase lag)的结果。在第一或第二次减数分裂时期，由于两条同源染色体未能分开，而造成子代细胞染色体数目或多或少。
2．结构性染色体畸变 这种畸变是在细胞分裂过程中曾有染色体断裂所致。常见的结构异常有缺失、环状染色体、易位、重复、倒位和等臂染色体（图6－1）。
（1）缺失：指染色体丢失一段。即染色体一处断裂，其无着丝粒的一端常丢失，成为末端缺失；染色体两处断裂，可造成中间段的丢失，为中间缺失。由于遗传基因随染色体断片而丢失，可造成该个体患严重的多发缺陷。
（2）环状染色体：一条染色体的两端发生断裂，两侧末端片段丢失，断端相互连接形成环状染色体。
（3）易位：当两条非同源染色体同时发生断裂时，断落片段由一条染色体移至另一条染色体的断端上，形成易位染色体。易位可以是平衡性的，也可以是不平衡性的。在易位发生过程中，可造成染色体的点缺失，基因断裂损伤或位置效应，由此产生表型异常，此种称为不平衡易位（unbalanced translocation）。没有遗传物质的得失者，表型正常，称为平衡性易位（balanced translocation）。这两种易位很难从常规染色体检查中区分。
（4）重复：是指一条染色体的断片移至同源染色体的相应部位上，造成该同源染色体此段重复。
（5）倒位；是指一条染色体两处断裂，中间的片段倒转180°后，再与两断端连接起来，形成倒位，这种倒位可以发生在两臂间，也可发生在臂内。
（6）等臂染色体：是着丝粒分裂异常所致。正常应是纵裂分开，如果横裂分开，短臂与短臂，或长臂与长臂相接，各形成等臂染色体。
binglixue092.gif人类染色体几种结构畸变的模式图
图6－1 人类染色体几种结构畸变的模式图
由上可见，染色体断裂是结构重排、结构异常的重要前提。没有先发生断裂，就没有结构的异常。断裂本是常见的生理现象，减数分裂或有丝分裂中均可发生。用姊妹染色单体交换检查方法可查出。尽管断裂经常发生，但显然大部分断裂可“自愈”。而不引起可查觉的染色体结构变化。因此，断裂后所致染色体的结构畸变的具体原因和机制尚不很清楚。但已了解到有一些因素可引起断裂增加，如射线照射、病毒感染、药物和环境因素等。几种称为染色体断裂综合征（chromosome breakage syndrome）的疾病，如毛细血管扩张性共济失调症（ataxia teleangiectatica）、Bloom综合征、着色性干皮症（xeroderma pigmentosa）和Fanconi贫血等，病人的染色体裂隙和断裂发生率增高。
3．几种染色体病举例
（1）Down综合征：是最常见的常染色体病，其染色体异常在21三体，主要核型为三体型，少数为易位型或嵌合型。表型特征有智力低下、伸舌、鼻梁低平、眼裂上斜、小耳、小颌、枕平、内眦敖皮、颈短及肌张力减低等，常伴有先天性心脏发育缺陷。患者急性淋巴性和粒细胞性白血病的发生率增高。发病率随母龄增长而增高（图6－2）。
binglixue093.gif三体核型与正常核型比较
图6－2 21三体核型与正常核型比较
上图 21三体（Down）综合征下图 正常核型
（2）Edwards综合征：染色体异常为18三体。表型特征有智力低下、小头、前额窄、枕部突、小颌且张口范围小，腭弓高窄、低位耳、肾畸形（图6－3）、肌张力增高及手紧握等（图6－4）。
binglixue094.jpg三体（Edwards）综合征的畸形肾
图6－3 18三体（Edwards）综合征的畸形肾
图示马蹄状融合肾及额外输尿管
binglixue095.jpg（Edwards）综合征的肌张力增高
图6-4 （Edwards）综合征的肌张力增高
图示手紧握及特殊拳方式
（3）Patau综合征：染色体异常为13三体。表型特征中有中枢神经系统发育缺陷，呈前脑无裂畸形（holoprosencephaly）（图6－5）。前额小呈斜坡样，头皮后顶部常有缺损。视网膜发育不良，切片镜下观察可见菊形团形成。严重智力低下，唇裂及腭裂、多指等。中性粒细胞核上有过多的突起。
binglixue096.jpg三体（Patau）综合征脑畸形
图6－5 13三体（Patau）综合征脑畸形
图示前脑无裂
（4）猫叫综合征（cri du chat syndrome）：染色体异常为5号染色体短臂部分或全部缺失。表型特征有：婴儿时期哭声似猫叫，因而得名，可有喉器小和会厌小等喉部发育异常。严重智力低下，小头、圆形脸、眼距宽、眼裂下斜、耳位低、内眦赘皮等。
（5）Turner综合征：这是唯一已知的性染色体单体病（sex chromosome monosomy）。也称先天性卵巢发育不全症。典型核型是45,X。表型特征有：身材矮小，颈蹼及指、趾背部浮肿，为胎儿期淋巴水肿的残迹。后发际低、盾状胸、肘外翻，卵巢发育不全、原发闭经，性器官幼稚型（图6－6）。
binglixue097.jpgTurner综合征的一种核型 46,X,r(X)
图6－6 Turner综合征的一种核型 46,X,r(X)
由于一条X染色体呈环形，末端片段有丢失，影响卵巢发育
（6）Klinefelter综合征：又称先天性睾丸发育不全症。典型的核型是47,XXY。表型特征有睾丸发育不全。身材修长，乃足跟至趾骨间的距离增长所致。男子乳腺发育、阴毛呈女性型分布，阴茎及睾丸均小。严重者伴有智力迟钝、隐睾及尿道下裂等（图6－7）。
binglixue098.jpgKlinefelter综合征的核型47,XXY
图6－7 Klinefelter综合征的核型47,XXY
由于增加一条X染色体，影响睾丸发育
染色体核型分析时，有时可见到一个患者有两种不同的核型。如果这两种不同核型的细胞起源于单一合子（zygote），则这种由两种或两种以上细胞组成的个体称为嵌合体（mosaicism）。起源于一个以上的合子时，称为异源嵌合体（chimera）。如Klinefelter综合征常可见46,XX/47,XXX/48,XXXY等嵌合体。Dwn综合征也可见46,XY(XX)/47,XY(XX),+21的嵌合体。异常核型细胞所占比例少者症状较轻。
二、单基因遗传病
起源于单一（对）基因的突变。单基因遗传病的传递方式是按孟德尔法则（Mendelian law）传至后代的。新突变所致的患者可无家族史。目前已知的单基因遗传病有3000余种。根据突变基因所在的位点和性状的不同，而区分为下列不同类型。
1．致病基因可以是生殖细胞发生突变而新产生，也可以是由双亲任何一方遗传而来的。此种患者的子女发病的概率相同，均为1/2。此种患者的异常性状表达程度可不尽相同。在某些情况下，显性基因性状表达极其轻微，甚至临床不能查出，这种情况称为失显（non penetrance）。由于外显不完全，在家系分析时可见到中间一代人未患病的隔代遗传系谱，这种现象又称不规则外显（irreqular dominance）。还有一些常染色体显性遗传病，在病情表现上可有明显的轻重差异，纯合子患者病情严重，杂合子患者病情轻，这种情况称不完全外显（incomplete dominance）。常染色体显性遗传病常见者有Marfan综合征、Ehlers－Danlos综合征、先天性软骨发育不全、多囊肾、结节性硬化、Huntington舞蹈病、家族性高胆固醇血症、神经纤维瘤病、肠息肉病以及视网膜母细胞瘤等。
2．常染色体隐性遗传病（autosomal recessive disorder）致病基因在常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。此种遗传病父母双方均为致病基因携带者，故多见于近亲婚配者的子女。子代有1/4的概率患病，子女患病概率均等。许多遗传代谢异常的疾病，属常染色体隐性遗传病。按照“一个基因、一个酶”（one gene one enzyme）或“一个顺反子、一个多肽”（one cistron one polypeptide）的概念，这些遗传代谢病的酶或蛋白分子的异常,来自各自编码基因的异常。常见的常染色体隐性遗传病有溶酶体贮积症，如糖原贮积症、脂质贮积症、粘多糖贮积症；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏症、白化病；苯丙酮尿症、肝豆状核变性（Wilson病）及半乳糖血症等。
3．性连锁遗传病（sex-linked disorder）以隐性遗传病为多见。致病基因在X染色体上，性状是隐性的，女性大多只是携带者，这类女性携带者与正常男性婚配，子代中的男性有1/2是概率患病，女性不发病，但有1/2的概率是携带者。男性患者与正常女性婚配，子代中男性正常，女性都是携带者。因此X连锁隐性遗传在患病系中常表现为女性携带，男性患病。男性的致病基因只能随着X染色体传给女儿，不能传给儿子，称为交叉遗传。这类常见的疾病有血友病A、假性肥大性肌营养不良症（Duchenne肌营养不良），红绿色盲等。其中红绿色盲如女性携带者和男性患者婚配，子代中的男性有1/2的概率患病，而女性可有1/2的概率患病及1/2概率为携带者。
X连锁显性遗传病病种较少，有抗维生素D性佝偻病等。这类病女性发病率高，这是由于女性有两条X染色体，获得这一显性致病基因的概率高之故，但病情较男性轻。男性患者病情重，他的全部女儿都将患病。
Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子，女性不发病。因Y染色体上主要有男性决定因子方面的基因，其他基因很少，故Y连锁遗传病极少见。
三、多基因遗传病
人类许多生理特征如身高、体重、血压和肤色深浅，毛发疏密等，是受多项基因决定的。多基因遗传病是由两对以上微效基因共同作用造成的，无显性和隐性之分。每对基因作用较小，但有积累效应。在发病时还常受环境因素的影响，故也称多因子遗传（multifactorial inheritance）。这类疾病中遗传因素所起的作用程度不同，按其程度大小以百分率（％）来表示，称为遗传度。环境因素影响越大，遗传度越低。唇裂、腭裂、高血压、糖尿病、躁狂抑郁症、类风湿性关节炎及先天性心脏病等，均有多基因遗传基础，并各自有其遗传度。
要确定某一疾病为多基因遗传病，是比较困难的，首先要除外染色体病和单基因遗传病，还要进行较为周密的家系调查。
第二节 先天畸形
一、畸形学基本概念
器官或组织的体积、形态、部位或结构的异常或缺陷，称为畸形（malformation）。先天畸形是指出生时即存在的形态或结构上的异常。有单发畸形（如唇裂、多指等）和多发畸形之分。许多种多发畸形是在某一原因作用下特异地组合而发生的，成为畸形综合征，目前已经识别诊断的畸形综合征已达250余种。能引起先天畸形发生的作用物，有化学性、物理性或生物性等物，称为致畸因子或致畸原（teratogen）。目前已发现多种多样的致畸形因子，它们的有害影响能在动物实验中证实，仅少数可确证对人类有影响。因此，只能视之为对人类有很大的潜在危险，应予重视。
在致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，还取决于下列一些因素：
1.孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异。
2.胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段。
3.致畸因子的作用机制有所不同，例如有些致畸药物可抑制酶或受体的活性，有些是干扰分裂时期纺锤体的形成，还有的封闭能源并抑制能量的产生，进而抑制正常形态发生所需的代谢过程。许多药物和病毒对某种组织、器官有特别亲和性，故特别易侵及某种组织和器官，如所谓亲神经性或亲心脏性等，它们会损伤一些特定的器官，影响其发育。
4.致畸因子的损伤与剂量有关，通常是剂量越大，毒性越大。理论上讲，应该有安全剂量。但实际上，由于致畸过程具有多方面的决定因素，难以一概而论，故已经确定的致畸剂在妊娠期间应绝对避免，因为尤其是对个体来讲，难于判定绝对安全剂量。
5.致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。究竟出现何种后果，则取决于致畸因子，母体及胎儿胎盘的相互作用如何。
二、胚胎的发育和畸形的形成
前已提及，胎儿在发育的不同阶段，对于致畸因子的感受性不同。畸胎的发生，特别要追溯到胚胎发育的早期阶段。
1．植入前期（preimplantation stage） 从受精到第6天。正常的受精卵（合子，zygote），头3天在输卵管中发育。受精后30小时才完成双细胞阶段，以后分裂速度增加，发育成桑椹球体。受精卵含有成人机体的所有基因成分，但它们绝大部分处于不激活状态，在受精卵进入发育的分裂阶段，激活的是那些与复制、生长、细胞间相互作用有关的基因。如果受精卵带有异常的结构基因或者不正常地激活了某些基因，将会导致早期胚胎细胞死亡。如果将发育成2～4个细胞的分裂球（blastomere）从细胞间加以分开，则可形成同卵孪生儿。由于分裂球的组成细胞均属潜力均等的全能细胞，因此理论上讲，如果丢失一个细胞可能并不带来严重后果。但事实上也正由于它们彼此一致，一个细胞带有致死性的基因，可能其他细胞也带有同样的致死性基因。激活这种基因必然导致死亡。同时也正是由于这些细胞的彼此一致，一旦暴露于不利的外源性影响下，有害因子对所有细胞会产生同样伤害，因而造成胚胎死亡。因此，通常认为有害环境因子对植入前期胚胎发挥着“全或无”的影响，也就是说或者胚胎死亡，或者存活，存活即意味着未受损伤，不会致畸。
2．植入期（implantation stage） 从第1周末至第2周末。胚泡到达宫腔内膜并开始植入。在8～10天阶段，如果受到损伤，有可能造成分裂中细胞的彼此不完全分离，因而形成联胎（double monsters）。联胎可以是对称性的，也可以是不对称性的，对称性联胎也可以说是分离不完全的孪生儿，它们在不同部位仍相连在一起，例如头部、胸部或臀部。不对称性联胎是指一个孪生儿发育良好，而另一个则发育不良或仅有残迹。发育不良者常表现异常，或在体外与发育良好者相连，或者存在于发育良好的体内，而成为“胎中胎”。一些先天性畸胎瘤，特别是骶尾部的，实际上是不对称性的联胎。
3．三胚层期至第2个月末在植入期，已开始有内、外胚层的区分。从第3周至第1个月末，两胚层之间又出现中胚层，各层并开始分化形成各原始的组织器官系统。细胞分化、迁移是这一阶段的特点。畸胎的发生多起始于胚胎这一发育阶段。第2个月各原始的器官系统逐步发育成形，各种形态发生上的异常以及广泛而严重的畸形，多在这阶段致成。因此胚胎的两周至12周，是致畸因子损伤而造成先天畸形的关键时期。
4．胚胎3个月至产前 从胚胎第3个月，各系统在已建立的相互联系条件下，受神经系统的支配，开始了原始的胎儿活动，主要器官系统趋于完整。此时，相对而言，对于致畸因子的作用有了抵抗力。但器官系统仍在不断完善和功能适应。但已分化器官的功能成熟程度不同，因此也不能完全排除致畸因子的不良影响。从第4个月开始，胎儿进入迅速生长阶段，胎儿生长受阻而造成的变形，有可能在这一时期形成。子宫内的羊膜带（amniotic band），甚至子宫壁本身，都可能带给胎儿损伤过程。
三、先天畸形的成因
1．遗传因素 形态发生是受遗传因素控制的。先天畸形的发生绝大多数与遗传有关，如染色体畸变、单基因遗传、多基因遗传等。
2．环境因素 畸胎学的研究不断发现环境中的一些物质可以造成胎儿畸形。在分析某个致畸因子的致畸风险时，应该考虑该致畸因子的作用强弱、剂量大小、持续时间、孕母的遗传背景以及当时的孕龄等。常见的致畸因子有：
（1）辐射：其中离子电磁辐射有较强的致畸作用，包括α、β、γ和X射线，其致畸作用与各射线的穿透力有关。日常，人们都或多或少地接触射线，有的人还因居住环境或职业关系可能接触更多的射线，但对其致畸作用要具体分析。非电离性辐射，包括短波、微波及紫外线等，其致畸作用较弱。其中紫外线对DNA修复机制有缺陷的患者是一种致突变因子。
（2）X线：一般说，诊断性X线检查，对胎儿的危害不大，但也与照射部位有关，例如胆囊造影只使胎儿接受0.000006Sv（注：Sv是剂量当量单位，1Sv＝100rem）；而钠灌肠造影检查，由于直接照射骨盆，则可使胎儿接受0.0035Sv。另外，治疗剂量要大得多。治疗脑肿瘤、乳腺癌（单侧）均可使胎儿接受0.09Sv，治疗肺癌可接受0.25Sv。所以，用于治疗的X线有致畸的危险。
（3）同位素：各种组织对不同的同位素吸收量不同，例如口服5mci的131I，甲状腺可接受100Sv，而性腺只有0.12Sv；口服4mci 32P,有1.0Sv进入骨髓、肝、脾，而其他部位则不过0.1Sv。另外，胎儿对同位素的吸收程度还与胎龄有关，例如胎儿在第10周，从循环中结合的碘比母亲甲状腺结合的还要多。因此孕妇必须用放射性碘进行诊断时，应在胎龄第5～6周之前进行，即在胎儿甲状腺分化之前完成。
X线、同位素、还有其他外源性离子辐射对分裂细胞的影响，包括杀伤细胞、抑制有丝分裂、改变细胞的正常迁移和彼此联系，以及造成染色体畸变和基因突变等。植入前期，大剂量照射可导致胚胎死亡，这是由于致死性染色体畸变或细胞分化受损所致。胚胎两周后的任何时期接受超过1.0Sv的射线，均可造成器官畸形或生长受阻，其中以中枢神经系统最为敏感,0.25Sv时就可发生小头畸形，智力低下，有实验证明，不伴有神经系统导常的其他畸形，则可谓并非由辐射引起，此剂量目前为大多数所接受的致畸剂量标准，胎儿接受0.25Sv以上的照射，有致畸危险。美国学者大多数以0.1Sv作为阈值来推断致畸危险。有时尽管不发生畸形，但轻微的损伤可引起智商降低，将来癌变也很难排除与辐射的关系。
3．病毒和感染 可致畸的病毒感染有风疹、巨细胞病毒感染、水痘及单纯疱疹B。其他病毒感染的致畸问题，目前尚无足够的证据。畸形儿是否与感染有关，可通过检查IgM来判定，受感染的新生儿IgM上升。也可进行病原基因检测。
（1）风疹（rubella）：前四周受感染，致畸危险为61％，5～8周时为26％，9～10周时为6％。风疹综合征的畸形包括眼、耳、心、造血系统、中枢神经系统、肺、肝和骨。神经系统损伤如小头、智力低下，眼的缺陷方面有视网膜病变、白内障、青光眼、小眼球等。
（2）水痘（varicella）：致畸危害只是在胚胎前16周或产前4天之内发生。前16周感染，可致畸，包括眼的缺陷如白内障、小眼球、视神经萎缩以及脑损伤和肢体发育不全等。分娩前4天孕妇感染水痘，有20％的新生儿死亡。
（3）巨细胞病毒感染（cytomegalovirus infection）：大约有10％的感染胎儿出现神经系统损伤。可有智力减低、耳聋。还可有低出生体重、小头、肝脾肿大及血小板减少性紫癜、视神经萎缩等。进行病毒分离和尿中脱落细胞查找病毒包涵体，均可证明感染的存在。
（4）弓形虫感染（toxoplasma infection）：主要表现为眼的疾患，90％有脉络膜炎，50％～60％有癫痫、小头和脑积水。即使感染得到控制，也常遗留眼或脑的损害。
4．化学药物 苯妥英钠可致成轻、中度生长发育及智力障碍。妊娠期服用此药，胎儿致畸危险为1/10～1/3。三甲双酮（抗癫痫药）会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形。孕妇服用丙酮苄羟香豆素（抗凝剂），可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。早孕妇女服用此药，胎儿约1/3发生畸形。氨基蝶呤(抗叶酸剂)，曾被用于进行人工流产，未流产者可造成胎儿多发畸形，其衍生物氨甲蝶呤有同样致畸作用。在抗生素药物方面，四环素可与骨盐形成复合物，使牙变色；链霉素可致胎儿耳聋。激素方面，雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化，对男胎无不利影响；雌激素复合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍体增加，可出现椎骨、心脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性心脏病的报道；胰岛素可使神经管缺陷增多，还可造成先天性心脏病和肢体缺陷。
四、先天畸形的形成方式和类型
1.先天畸形的形成方式
（1)胚胎组织形成不良：在遗传和环境致畸因素的影响下，使胚胎本身有着内的缺陷，因而造成组织器官形成不良，产生畸形。可单发或多发。
(2)变形（deformation）：胚胎本身原无缺陷，各组织、器官早期发育原本正常，只是由于受到外来机械力作用，使原来正常发育的组织、器官受压变形，出现畸形。来自母亲的机械压力有：双角子宫、子宫肌瘤、骨盆狭小等；属于胎儿方面的有：过早入盆、胎位不正和羊水过少、多胎、胎儿过大等。
（3）胚胎组织或胎儿的发育过程受到外来作用的阻断，造成畸形。最明显的例子是近年发现的羊膜带形成及其影响作用。羊膜带可因羊膜在妊娠早期破裂而形成，由于羊膜带与胎儿体表的粘连或缠绕，使早期发育着的胚胎或胎儿的组织、器官发育阻滞和破坏，产生畸形，形成羊膜带阻断症。
2．先天畸形类型 先天畸形的种类很多，人类可识别的多发畸形已有300多种，这些不同表现的畸形，可按其形成方式归纳为五种主要类型来识别。
（1）综合征（syndrome）：所谓综合征是指一群或几种畸形，经常共同出现在一个个体中。综合征常起因于同一病因，如21三体可形成Down综合征，风疹感染可引起风疹综合征。
(2)联合征(association）：指一群或几种畸形常伴同在一起,出现在同一个体中。但不如综合征那样恒定，也不是偶然的巧合，这样一组畸形称为联合征。联合征可能系不同病因所致。如VATER联合征，由脊柱（V）、肛门（A）、气管（T）、食管（E）、肾（R）等畸形联合而成。
（3）变形症（deformation）：指外来机械力作用引起的变形。常见的有踝内收、胫骨扭曲等。
（4）阻断症（disruption）：指胚胎或胎儿本身没有内在缺陷，在发育中胎儿体外的某些因素如羊膜带或体内血栓形成等，使组织、器官的发育受阻或破坏，造成畸形。羊膜带常因妊娠前8周时羊水早破而形成，呈片状或带状。羊膜带产生的时间越早，危害越严重。大部分畸形出现在体表，即上述羊膜带阻断症。
（5）序列征（sequence）：在胚胎发育中，在某种因素影响下，先产生一种畸形，由此畸形进一步导致相关组织、器官的一系列畸形。这一连串发生的畸形称为序列征。例如Robin-Pierre序列征，起始畸形为小下颌，因而舌被迫向后向上移位，致使腭板不能正常闭合，并使呼吸道受阻，出现一连串畸形。由单一组织发育不良形成的序列畸形，称为畸形序列征；由变形引起的序列畸形,称为变形序列征；由阻断引起的序列畸形，称为阻断序列征。
医学遗传学和畸胎学的研究，力图阐明畸形发生的原因和机制，并为预防畸形寻找途径。目前行之有效的方法有：卫生宣教，家系调查，遗传咨询，畸形及风险预测，生物化学检验，羊水和绒毛检查，基因检测和细胞遗传学分析以及临床B型超声波及胎儿镜的应用等，已取得一定效果，尚有待进一步发展和完善。