第二章 染色体病

人类体细胞具有46条染色体，其中44条（22对）为常染色体，另两条与性别分化有关，为性染色体。性染色体在女性为XX，在男性为XY。生殖细胞中卵细胞和精子各有23条染色体，分别为22＋X和22＋Y。
染色体在细胞周期中经历着凝缩（condensation）和舒展的周期性变化。在细胞分裂中期，染色体达到凝缩的高峰，轮廓结构清楚，因而最有利于观察（图2－1）。
每一中期染色体都由两条染色单体构成，它们各含一条DNA双螺旋链。两条单体仅在着丝粒外互相连接，该处为染色体的缩窄处，故又称为主缢痕。着丝粒是纺锤丝附着之点，在细胞分裂中染色体的运动密切相关，失去着丝粒的染色体片段通常不能在分裂后期向两极移动而丢失，着比粒又将染色体横向地分为两个臂。图2－1为中期染色体的模式图。
根据着丝粒的位置，人类染色体可以分为三种：①近中着丝粒染色体，着丝粒位于或靠近染色体中央，将染色体分为长短相近的两个臂；②亚中着丝粒染色体，着丝粒偏于一端，将染色体分为长短明显不同的两个臂；③端着丝粒染色体，着丝粒靠近一端，人类没有真正的端着丝粒染色体（图2－1）。
yixueyichuanxuejichu001.jpg中期染体模式图
图2－1　中期染体模式图
右图；人类三种染色体：近中（a）、
亚中（b）、及端（c）着丝粒染色体

任何一条染色体重要的形态特征是着丝料的位置和相对长度。着丝粒将染色体分为短臂（以p表示）和长臂（以q表示）。着丝粒的位置可在显微镜下直接观察，精确测量。
将一个细胞内的染色体按照一定的顺序排列起来所构成的图像称为该细胞的核型（karyotype）。通常是将显微镜摄影得到的染色体照片剪贴而成（图2－2）。一个细胞的核型一般可代表该个体的核型。核型如用模式图表示则称为组型（idiogram）。
yixueyichuanxuejichu002.jpg一个女性的未显带核型
图2－2　一个女性的未显带核型
早期，根据染色体的长度和着丝粒位置将人类染色体顺次由1编到22号，并分为A、B、C、D、E、F、G7个组。将X和Y染色体分别归入C组和G组（图2－2）。但据此要准确鉴别多数组内染色体的序号是困难的。
1．显带染色体　70年代初，瑞典细胞化学家Caspersson首先应用荧光染料喹吖因氮芥（quinacrine mustard）处理染色体标本，发现在荧光显微镜下每条染色体出现了宽窄和亮度不同的纹，即荧光带，而各条染色体有其独特的带型，由此可以清楚地鉴别人类的每一条染色体。
用此法显带称Q显带。后来发现将染色体标本用热、碱、胰酶、尿素、去垢剂或某些盐溶预先处理，再用Giemsa染料染色，也可以显示类似带纹，称为G显带（图2－3）。用其它方法还可以得到与G带明暗相反的R带（reverse bands）和专门显示着丝粒异染色质的C带，以及专一显示染色体的端粒（T显带）或核仁组织区　（N带）和各种带型。
yixueyichuanxuejichu003.jpg一个男性G显带中中期分裂象
图2－3 一个男性G显带中中期分裂象
显带技术不仅解决了染色体的识别问题，由于染色体上能区别许多区和带，还为深入研究染色体的异常和人类基因定位创造了条件。
显带染色体模式图和命名：为了例于交流，1971年召开的巴黎会议曾制订了一幅显带染色体模式图并对命名作了详细的规定（图2－4）。由图可见，每条染色体仍以数字编号并分为短臂（p）和长臂(q)，每条臂又分为若干区和带，次递以数字表示，如3p14代表3号染色体短臂1区4带。在此模式图的基础
yixueyichuanxuejichu004.jpg显带染色体模式图（巴黎会议，1971）
图2－4 显带染色体模式图（巴黎会议，1971）
上以后又制订了人类细胞遗传学命名的国际体制（ISCN，1978），并几经修改。
2．高分辩显带染色体 巴黎会议模式图中，一套单位染色体共有332条带。70年代后期，由于细胞同步化方法的应用和显带技术的改进，人们已能得到更长和带纹更加丰富的染色体，这种染色体称为高分辩显带染色体（high resolution banding）。它能提供染色体及其畸变的更多细节，有助于发现更多细微的染色体异常，使染色体结构畸变的断点定位更加准确，因而在临床细胞遗传学检查或肿瘤染色体研究以及人类基因定位中被采用。

正常人的体细胞具有46条染色体（2n），配子细胞（精子和卵）具有23条染色（n）,前者称为二倍体，后者称为单位体。染色偏离正常数目称为染色体数目异常或数目畸变。 1．多倍体和多倍性 体细胞染色体倍数超过2倍，即是3n=69,4n=92等时，这些细胞称为多倍体细胞，而这种状态称为多倍性（polyploidy）。在人类，全身三倍性是致死的，因而极为罕见，但三倍性在流产胎儿中较常见，是流产的重要原因之一。全身三倍性可能是由于参加受精卵细胞为二倍体而非单倍体，或由于双精子受精所致。 全身四倍性更多罕。但四倍体和其它高倍细胞在一些组织发肝、子宫内膜、骨髓细胞、瘤组织和培养细胞中并不罕见。其产生的原因是，如果细胞在分裂之前再复制一次，或由于纺锤体的缺陷或缺如，细胞未能分裂，都会使染色体数目倍增。 2．异倍性或非整倍性（aneupoloidy） 细胞的染色体数不是23的整倍时，称为异倍体细胞，如细胞具有44，45，48，67，90条染色体时都是异倍体细胞，44和45略少于46，故可称为亚二倍体；47，48略多于46，称为超二倍体。同理，67可称为亚三倍体等。异倍体细胞在肿瘤组织十分常见。发生的原因是染色的丢失，某些染色体的核内复制（endoredplication）或染色体的不分离。 3．三体性和单体性 体细胞在减数分裂时如发生某号染色不分离，则导致该染色体增多一条（三体性，trisomy）或减少一条（单体性，monosomy）。除21、13、18、和22三体性外，其它三体性多导致流产（嵌合状态者除外，如嵌合性的8、9、10号三体性等）。性染色体三体性常见一些。常染色体的单体性严重破坏基因平衡，因而是致死的。但X染色体单体的女性还可见于儿童或成人。（表2－1） 表2－1 1863例染色体异常的自发流产儿中各种异常的频率

染色体异常	频率（％）
三全性	52
45，X	18
三倍性	17
四倍性	6
其它（主要是易位）	7

染色体数目异常的机理：在细胞分裂时，如果某一染色体的两条单体在分开后的期不能正常地分开而同时进入某一子细胞，则必然导致该子细胞增多一条染色体而另一子细胞缺少一条染色体，这称为染色体不分离（nondisjunction）。 如不分离发生在减数分裂，所形成的异常配子与正常配子结合后，就会出现合子细胞中某一染色体的三体性或单体性。不分离可以发生在第一次减数分裂，也可以发生在第二次减数分开。不分离产生的异常配子在受精后导致合子染色体异常，因此由合子分裂得来的全身细胞都具有该种异常（图2－5）。 另一情况是，合子细胞最初是正常的，但在以后的某次有丝分裂时发生不分离，这也能导致染色数目异常。这种异常细胞如能存活和继续分裂，将构成异常的细胞系，并与正常细胞系并存。具有染色体组成不同的两种或两种以上细胞系的个体称为嵌合体（mosaic）(图2－5)。 还有一种造成个别染色体数目异常的原因是染色体丢失（chromosome loss）。这是由于有丝分裂后期染色单体的迟留（anaphaselag）所致。导致本应向子细胞移动的某一染色体（此时为单体状态）未能与其它染色体一起移动而进入了细胞，并随后丢失，这就导致某一子细胞及其后代中该染色体减少一条。（图2－6）。 yixueyichuanxuejichu005.jpg减数分裂时染色体不分离 图2－5 减数分裂时染色体不分离 yixueyichuanxuejichu006.jpg嵌合体形成的机理示意图 图2－6 嵌合体形成的机理示意图有丝分裂不分离（A，B）及染色体的丢失（C）

许多物理、化学和生物因子可以引起染色体断裂（breakage）,这些因子称为致断因子（clastogenic factor）或染色体断裂剂。此外，染色体也能自发断裂。断裂端被认为具有“粘性”，即易与其它断端接合或重连（reunion）。因此，一次断裂产生的两个粘性末端通常重连而修复如初。但有时出现非正常的重连，结果导致多种染色体结构异常。
根据断裂发生时染色体是否已复制，结构异常可分为两大类型：即染色体型和单体型。如断袭发生于G1期，即染色体尚未复制而只有一条单体，断裂通过S期时的复制而影响到两条单体，将导致染色体型的异常。如断裂发生在G2期，此时染色体已完成复制，由两条单体组成，断裂通常只涉及其中一条单体，导致单体型结构异常。以下着重叙述染色体型结构常。
常见的染色体型结构异常有以下几种：
1.缺失 染色体部分丢失称为缺失（deletion,用del表示）（图2－7）。当一条染色体发生两次断裂，其间的片段丢失，称为中间缺失（intersititial deletion）。虽然缺失是中间缺失，但在显微镜下像是末端缺失。
2.环状染色体 当一条染色体的两臂各有一次断裂，有着丝粒节段的两个断端如彼此重新连接，可形成环状染色体（ring chromosome，用r表示）（图2－7）。这在辐射损伤时尤为常见。
3.等臂染色体 一次染色体断裂如果发生在着丝粒区，使着丝粒横断，则两个臂的姐妹染色单体可分别互相连接，结果形成两条与短臂和长臂相应的等臂染色体（isochromosome，用i表示）（图2－8）。当然，等臂染色体还可能有其它的形成机理，如通过两条同源染色体着丝粒融合，然后短臂和长臂分开，两条短臂和两条长臂借着丝料分别各自连接成一条等臂
yixueyichuanxuejichu007.jpg染色体缺失及环状染色体的形成
yixueyichuanxuejichu008.jpg等臂染色的形成
图2－7 染色体缺失及环状染色体的形成
图2－8等臂染色的形成
左图：中间缺失　右图：环状染色体形成染色体。
4．倒位 如果两次断裂形成的片段倒转180度重新接合，那么，虽然没有染色体物质的丢失，但基因顺序颠倒，称为倒位（inversion,用inv表示）。如果倒位发生在同一臂内，称为臂内倒位（paracentric inversion）;如果两次断裂分别发生在长臂和短臂，则称为臂间倒位（paracentric inversion）。在应用显带技术以前，臂内倒位是无法检出的，因为染色体的长度和臂率（p/q长度比）都没有改变。至于臂间倒位，如果两断点距着丝粒不等，则能被发现（图2－9）。倒位因无染色体物质的增减，一般没有明显的表型效应。
yixueyichuanxuejichu009.jpg染色体的臂间例位
图2－9 染色体的臂间例位
yixueyichuanxuejichu010.jpg染色体相互易位示意图
图2－10　染色体相互易位示意图
yixueyichuanxuejichu011.jpg罗氏易位的机理及结果
图2－11　罗氏易位的机理及结果
5.易位 染色体片段位置的改变称为易位（translocation，用t表示）。它伴有基因位置的改变。易位发生在一条染色体内时称为移位（shift）或染色体内易位（intrachromosomal translocation）；易位发生在两条同源或非同源染色体之间时称为染色体间易位（intrachromosomal translocation）。染色体间的易位可分为转位（transposition）和相互易位（reciprcal translocation,用rcp表示）。前者指一条染色体的某一片段转移到了另一条染色体上，而后者则指两条染色体间相互交换了片段。
(1)相互易位：两条染色体发生断裂后相互交换无着丝粒断片形成两条新的衍生染色体为相互易位（图2－10）。相互易位是比较常见的结构畸变，在各号染色体间都可发生，新生儿的发生频率约1－2／1000。相互易位仅有位置的改变，没有可见的染色体片段的增减时称为平衡易位(balanced translocation)。它通常没有明显的遗传效应。然而平衡易位的携带者与正常人婚后生育的子女中，却有可能得到一条衍生异常染色体，导致某一易位节段的增多（部分三体性）或减少（部分单体性），并产生相应的效应。
(2)罗氏易位：罗氏易位（Robertsonian translocation）为相互易位的一种特殊形式。两条近端着丝粒染色体（D／D，D／G，G／G）在着丝粒处或其附近断裂后形成两条衍生染色体。一条由两者的长臂构成，几乎具有全部遗传物质；而另一条由两者的短臂构成（图2－11），由两个短臂构成的小染色体。由于缺乏着丝粒或因几乎全由异染色质组成，故常丢失。它的存在与否不引起表型异常。
罗氏易位通常又称为着丝粒融合（centricfusion）。在减数分裂时，由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，形成三价体（trivalent）(图2－12)。三价体的分离方式有三种，即交替式（同源着比粒各走向一极，结果产生一种正常的和一种平衡易位的配子）、邻式－1和邻式－2。同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）或缺体的配子。这种配子在受精后形成三体性或单体性的合子。由于缺体的配子通常是致死的，因而实际上可能参与受精的配子只有三种：正常的、带有平衡易位的和导致三体性的配子。罗氏易位的携带者尽管只有45条染色体，但除偶有男性不育外，没有表型异常。这是因为易位染色体几乎包括了两条长臂的全部，没有基因的大量丢失，而丢失了两条短臂几乎全是结构异染色质。
yixueyichuanxuejichu012.jpg罗氏易位（14q21q）杂合体减数分裂时染色体的联会
图1－12罗氏易位（14q21q）杂合体减数分裂时染色体的联会
（A）、分离（B）、正常配受子精结果（C）及某些具有代表性的核型（D）
6.双着丝粒染色体 两条染色体断裂后，具有着丝粒两个片段相连接，即形成一个双着丝粒染色体（图2－3）。两个无着丝粒片段也可以连接成一个无着丝粒片段，但后者通常在细胞分裂时丢失。双着丝粒染色体常见于电离辐射后，因此在辐射遗传学中常用以估算受照射的剂量。
7.插入 一条染色体的某一节段插入另一染色体中称为插入（insertion，用ins表示）。显然，只有发生了三次断裂时插入才有可能（图2－14）。插入可以是正位的，也可以是倒转180度后反向的。插入如发生在同源染色体间，则导致一条染色体中发生重复，而另一条同源染色体中发生同一节段的缺失。
yixueyichuanxuejichu013.jpg双着丝粒染色体的形成
yixueyichuanxuejichu014.jpg染色体插入示意图
图2－13 双着丝粒染色体的形成 图2－14染色体插入示意图
8．重复 染色体上个别区段多出一份，称为重复（duplication，用dup表示）。除相互易位外，插入也是导致重复的主要原因。例如，一条染色体两次断裂后，其中一条单体的断片可以手稿另一单体的任一断口。在细胞分裂后，一条染色体缺失了两个断口之间的节段，而另一染色体却有该节段的重复（图2－15）。类似的插入也可发生在减数分裂过程中两条同源染色体间，造成全身性的重复和缺失。
yixueyichuanxuejichu015.jpg染色体重复示意图
图2－15 染色体重复示意图

核型的描述，首先是书写染色体总数，加一个逗号，接着写出性染色体的组成，然后写出染色体的异常。一些常用符号的含义见表2－2。 表2－2 常用符号及其意义

ace	无着丝粒片段	r	环状染色体
cen	着丝粒	rcp	相互易位
del	缺失	rea	重排
der	衍生染色体	rob	罗氏易位
dic	双着丝粒染色体	：	断裂
dup	重复	∷	断裂后重接
h	次缢痕	()	括号内为结构异常的染色体
i	等臂染色体	；	重排中用于分开染色体
ins	插入	/	嵌合体中用于分开不同的细胞系
inv	倒位	t	易位
p	短臂	ter	末端
q	长臂		从．．．．到

“＋”和“－”号当其放在相应的符号之前，表示增加或丢失了整条染色体；当其放在相应符号之后，则表示染色体长度的增加或减少。例如：47，XX，＋21为一个女性先于愚型的核型，有一条额外的21号染色体；46，XY，5p-表示一个5号染色体短臂长度减少的男性核型。 结构异常染色体的核型描述可用简明或详尽描述系统来表示，前者指出了异常核型，并可推论出异常染色体的带的构成；后者除指出重排类型外，学依据其带的构成说明了每一条异常染色体，现举数例如下： 1.末端缺失 46,XX，del (1) (q21) 46, XX,del (1) (pter→ q21： ) 表示1号染色体长臂2区1带处断裂造成了该处以远的末端缺失，异常的染色体由完整的短臂和着丝粒与1q21带之间的部分长臂构成。 2.中间缺失 46,XX，del (1) (q21q23) 46, XX,del (1) (pter →q21∷q31→qter ) 表示1号染色体长臂2区1带与1区1带处断裂，其间片段丢失，下行括号内说明了异常染色体的构成。 3.臂间倒位 46，XY，inv (2) (p21q31) 46, XY, inv(2) (pter→ p21∷q31→p21∷q31→qter ) 断裂和重接在2号染色体短臂的2区1带和长臂的3区1带之间，其间的节段倒置。 4.环形染色体 46，XY, r (2) (p21q31) 46, XY, r (2) (p21→ q31 ) 5、相互易位 46，XY,t (2；5) (q21；q31) 46，XY, t (2；5) (2pter→ 2qter ∷5q31→5qter；5pter→ 5q31∷2q21→2qter)  断裂和重接分别发生在2号染色体和5号染色体长臂的2q21和5q31带,这些带以远的节段在两条染色体之间进行了交换,后面括号内描述小号数的衍生染色体(本例为2号) 6．等染色体 46，X, i (Xq) 46, X, i (X) (qter→ cen→ qter) 女性核型，有一条正常的X染色体和一条X染色体长臂形成的等臂染色体。

一条染色体的两条单体在同一位置发生同源片段的变换，称为姐妹染色单体交换（sister chromatid exchange,SCE）。由于交换是对等的，所以染色体的形成没有改变，但用特殊的培养液和处理方法可以显示出来（图2－16）。
yixueyichuanxuejichu016.jpg姐妹染色体单位交换
图2－16 姐妹染色体单位交换
左图：姐妹染色单体区染色原理（虚线为Brdu取代后的DNA链）
右图：姐妹染色单体交换（箭头示交换部位）
SCE的遗传学意义还不完全清楚，是否存在自发的SCE也还有争议，交换的机理尚未完全阐明，但它显然与DNA损伤和修复过程有关。作为一种简便和敏感的遗传学指标，它在诱变和肿瘤研究等领域中的应用十分广泛。例如，目前已知许多环境诱变剂、职业有害因素、抗肿瘤药物、病毒等都可以引起SCE率增加，Bloom综合征患者和某些肿瘤患者的SCE率也明显上升。

染色体病（chromosomaldisease）或染色体畸变综合征（chromosome aberration syndrome ）是一大类严重的遗传病，通常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产与不育的重要原因。一般估计染色体畸变见于0.5%-0.7%的活产婴儿，7.5%的胎儿，自发流产儿约1／2有染色体异常。现今已知的染色体病超过100种，已报告的染色体数目和结构异常在500种以上。随着高分辩显带及其它细胞遗传学新技术的应用，今后还会发现更多的染色体病和异常。

染色体畸变综合征是指由于染色体异常而引起的疾病。由于它有多种临床表现，故称为综合征。通常如果没有染色体物质明显增多或减少。如一些染色体重排(平衡易位、倒位)就不一定引起表型异常。染色体的多态或异态性（polymorphism或heteromorphism）通常不伴有异常表型，故不称为染色体畸变综合征。

综合许多国家的资料，大约有15％的妊娠发生流产，而其中一半为染色体异常所致，即约为5％-8％的胚胎有染色体异常。不过在出生前，90％以上已有自然流产或死产。流产愈早，有染色体异常的频率愈高。新生儿染色体异常调查结果见表2－3。 不同地区染色体异常发生的频度相关不大，波动于0.47-0.84%之间，用表2－3中的发病率对我国新生儿中染色体异常发病率作了外推估算（表2－4）。 普通成人染色体调查的资料很少。1986-1987年，我国四川省曾进行过大规模的遗传病流行病学抽样调查，其染色体病患者的患病率如表2－5。 表2－3 56 952名新生儿细胞遗传学检查结果

染色体异常类型	异常人数	％	近似发病率
性染色体－男性	98	0．260	1/400
47，XXY	35	0．093	1/1 000
47，XYY	35	0．093	1/1 000
其它	28	0．074	1/1 300
性染色体－女性	29	0．151	1/700
45，X	2	0．010	1/10 000
47，XXX	20	0．014	1/1 000
其它	7	0．037	1/3 000
常染色体三体性	82	0．144	1/700
＋D	3	0．005	/20 000
+ E	7	0．120	1/8 000
+ G	71	0．125	1/800
其它	1	0．002	1/50 000
平衡的结构重排	110	0．193	1/500
不平衡结构重排	34	0．597	1/2 000
总计	353	0．620	1/160

表2－4 我国新生儿染色体异常人数的估算

异常类型	异常频率％	外推值（名／年）
性染色体异常	0.223	46138
常染色体数目异常	0.144	29793
染色体结构重排
平衡的	0.193	39793
不平衡的	0.060	12414
总计	0.620	128276

(按1981年出生人口外推计算) 表2－5 四川省普通人群中染色体病的患病率

病名	患病率
21－三体性	0．14
其它常染色体病	0．02
先天性卵巢发育不全	0．07
先天性睾丸发育不全	0．07
其它染色体异常	0．015
总计	0．315

*先天性睾丸发育不全，可能因为筛查困难而数值偏低

1．先天愚型 先天愚型是最重要的染色体疾病。英国医生Langdon Down 首先描述，故称为 Down综合征（Down sydrome）。1959年，法国细胞遗传学家Lejeune证实此病的病因是多了一个小的G组染色体（后来确定为21号），故此病又称为21三体综合征。Lejeune的发现开创了医学遗传学的一个重要分支――临床细胞遗传学。
（1）发病率：新生儿中21三体综合征的发病率约为1／800或1.25％，但男性患儿多于女性。母亲年龄是影响发病率的重要因素。根据国外资料，如果一般人出生时的母亲年龄平均28.2岁，则本病患儿母亲平均年龄为34.4岁，如母龄20岁后为1：2000，35岁后为1：300，40岁后为1：100，45岁后升至1：50。
（2）临床表现：先天愚型患儿出生时体重和身长偏低，肌张力低下，突出的是颅面部畸形（图2－17），头颅小而圆，枕部扁平，脸圆而扁平，鼻扁平,脸裂细且上外倾斜，眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，虹膜时有白斑点，常见晶状体混浊，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌样痴呆之名由此而来），耳小，耳位低，耳廓畸形，颈背部短而宽，有多余的皮肤，由于软骨发育差，患者四肢较短，手宽而肥，通贯掌，指短，第5指常内弯，短小或缺小指中节，皮纹也有一定的特点（参阅第十章），腹肌张力低下而膨胀，故常有腹直肌分离或脐疝，约1／2以上的患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损、房室道连通、和运脉导管未闭,消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠、直肠脱垂及肛门闭锁等也偶尔可见。在男性常有隐睾，睾丸有生精过程，但精子常减少，性欲下降，尚未见有生育者。女性患者通常无月经，但有少数能妊娠和生育。精神发育迟滞或智力低下（mental retardation,MR）是本病最突出最严重的表现，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之间，高于50的很少。行为、动作倾向于定型化，抽象思维能力受损最大。
（3）实验室检查：过氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。此外，患者对阿托品特别敏感，患者乙酰胆碱缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、便秘等症状，而免疫功能失调，如淋巴细胞和丙球蛋白减少则是患儿易感染的原因。
yixueyichuanxuejichu017.jpg先天愚型患者
图2－17　先天愚型患者
右图：1岁女孩
左图：16岁女孩
（4）核型：核型可分为三型，各型的比例是：典型的（游离型），即47，＋21占95％；嵌合型即46／47，＋21占1％-2%;易位型占3％-4％。游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型而且显著。由于嵌合型通常具有两个细胞系，其症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻。如果三体细胞很少，则表现与正常人无异。易位型的核型有多种,最常见的是Dq21q，占全部易位型的54.2%,其次是21qGq,占40.9％，其它易位型5％。一般说来，易位型的症状比典型的要轻些，在Dq21q中，最常见的是14q21q，占Dq21q的58.5%，其次为13q21q，占22%，而15q21q占19.5%。21qGq易位中，21q21q占83.3%，而21q22q仅占16.6%。无论体积易位，患者虽然只有46条体，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，加上正常的两条21号，仍多了一条额外的21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。
（5）遗传学：典型的21三体几乎都是新发生（de novo）的，与父母的核型无关，经是减数分裂时不分离的结果。不分主离常发生在母方生殖细胞，约占病例数的95％，另5％见于父方，而且主要发生在第一次减数分裂。典型的21三体只有极少一部分是遗传的，即母亲是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细胞较少的嵌合体，因而她们的子女有可能获得额外的21号染色体。男性患者不能生育，没有遗传给下一代的问题。
嵌合型患者有两个或两个以上的细胞系（图2－6）。它们是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47，＋21和45，－21两个细胞系。而后一种细胞是很维存活的。因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。
易位型的21三体征患者细胞中有一条易位的染色体，后者通常由一条Ｄ组或Ｇ组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合（罗氏易位）而成。Dq21q易位中，55%是新发生的，45%是由于双亲之一有平衡易位。21qGq 易位几乎全部(96%)是新发生的，由遗传而来的仅占4％。
各种易位的遗传后果不同。Dq21q平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成6种配子，而受精后除不能发育者外，可以产生正常胎儿、易位型三体患儿和平衡易位携带者三种胎儿（图2－12）。因此，检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。
21qGq易位中，21q22q和21q21q易位的遗传学意义不完全相同。如果双亲之一为21q21平衡易位携带者，就没有可能娩出表型正常的胎儿，因为他们只能产生三体或单体的合子。21q22q易位的遗传后果与Dq22q相似，只是前者更多通过父亲传递而后者多由母亲传递得来。
（6）遗传咨询：各种类型再发风险不同。对游离型的21三体性，再发风险率与年龄特异风险率相近（即35岁以下约为0.5%，35％岁以上约为1％）。然而，如双亲（通常是母亲）之一嵌合体则风险会增加。总之，已产生一个21三体患儿，其再发风险0.5%,而染色体畸变的总风险为1.2％，即不排除再生产其它染色体异常的患儿。
易位型有大约1／2的病例是新发生的，另1／2是双亲的之一平衡易位引起的。前者复发风险很小，而平衡易位导致的再发风险则可以根据经验估计。理论上如双亲之一为平衡易位携带者，产出患儿风险为33.3%。但实际风险低得多，这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q易位携带者若是母亲，生产患儿的风险为10％-15％；如为父亲，则风险为5％或更小。21q21q易位的情况与之大体相同，但易位染色体由父方传递的百分比较D／G易位要多，风险率在10％以下。21q21q平衡易位携带者的后代100％均是三体征患儿，携带者不宜生育。
（7）预后：患者平均寿命只有16.2岁。50％的患儿在5岁以前死亡。只有8％的患者超过40岁，2.6%超过50岁。根据四川省的资料，人群中患病率仅约为再生时的1／10。
2．13三体综合征 1960年Patau首先描述本病，故又称为Patau综合征。新生儿中的发病率约为1：25 000，女性明显多于男性。
（1）临床表现：患儿的畸形和临床表现要比21三体性严重得多（图2－18）。颅面的畸形包括小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损，鼻宽而扁平，2／3患儿有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，颌小，其它常见多指（趾），手指相盖叠，足跟向后突出及足掌中凸，形成所谓摇椅底足。男性常有阴囊畸形和隐睾，女性则有阴蒂肥大，双阴道，双角子宫等。脑和内脏的畸形非常普遍，如无嗅脑，心室或心房间隔缺损、动脉导管未闭，多囊肾、肾盂积水等，由于内耳螺旋器缺损造成耳聋。
yixueyichuanxuejichu018.jpgPatau综合征患者示颅面和手的畸形
图2－18 Patau综合征患者示颅面和手的畸形
智力发育障碍见于所有的患者，而且程度严重，存活较久的患儿还有癫痫样发作，肌张功力低下等。
（2）细胞遗传学及遗传咨询：80％的病例为游离型13三体，核型为46，XX（或XY），＋13，其余的则为嵌合型或易位型。嵌合型一般症状较轻，易位型通常以13和14号罗氏易位居多，患者有一条t(13q14q)易位染色体，核型为46，－14，＋t(13q14q)，其结果是多了一条13号长臂，当双亲之一是平衡易位携带者时，因为绝大多数异常胎儿均流产死亡，产出患儿的风险不超过5％或1％。如果双亲之一为13q13q易位携带者，由于只能产生三体或单体的合子，流产率达100％
（3）病因及预后：与13三 体发和表关的因素所知甚少，母亲高龄可能是原因之一，患儿母亲的平均年龄为31.6岁，父亲的平均年龄为34.6岁。此外，有资料表明，79％病例妊娠于寒冷季节（9－2月），45％的患儿在出生后一个月内死亡，90％在6个月内死亡，存活至3岁者少于5％，平均寿命为130天。
3．18三体综合征，1960年Edward等首先描述，故又称为Edward综合征(Edward syndrome ).18三体性导致严重畸形，在出生后不久死亡。发病率约1：3500－8000新生儿。但在某些地区或季节明显增高，达到1：450－800。患儿中女性：男性比为4：1。
（1）临床表现：患儿出生时体重低，平均仅2243g,发育如早产儿，吸吮差，反应弱，头面部和手足有严重畸形（图2－19），头长而枕部凸出，面圆，眼距宽，有内赘眦皮，眼球小，角膜混浊，鼻梁细长，嘴小，耳位低，耳廓畸形（动物样耳），小颌（micrognathia）,颈短，有多余的皮肤，全身骨骼肌发育异常，胸骨短，骨盆狭窄，脐疝或腹股沟疝，腹直肌分离等。手的畸形非常典型：紧握拳，拇指横盖于其它指上，其它手指互相叠盖，指甲发育不全，手指弓形纹过多，约1／3患者为通贯掌。下肢最突出的是“摇椅底足”，拇趾短，向背侧屈起。外生殖器畸形比较常见的有隐睾或大阴唇和阴蒂发育不良等。95％的病例有先天性心脏病，如室间隔缺损、动脉导管未闭等，这是死亡的重要原因。肾畸形，肾盂积水也很常见。患儿智力有明显缺陷，但因存活时间很短，多数难以测量。
yixueyichuanxuejichu019.jpg18三体综合征患者
图2－19 18三体综合征患者（左）面部特征；（右）手的典型握拳式
（2）细胞遗传学：80％患者核型为47，XY（或XX），＋18；另10％患者为嵌合体，即为46，XY（或XX）／47，XY（或XX），＋18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。双亲是平衡易位携带者而导致18三体征者很少。
（3）预后；患儿大多在2－3个月内死亡，平均存活71天，只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。
4．其它染色体三体综合征 比较重要的有8号、22号三体综合征等。都伴有明显的发育畸形和智力低下。还有一系列由易位引起染色体部分三体综合征，其临床症状取决于额外染色体片段的性质和大小。染色体部分三体性可分为两大类：一类有某一染色体片段的三体性（重复），同时又伴有其它染色体的异常（如缺失、易位），这一类部分三体性的表型比较复杂，常兼有重复和缺失片段的某些症状；另一类为染色体的某一片段的单纯重复或三体性，这在人类极为少见。

整条常染色体的丢失通常是致死的，因而极为罕见，但确有小染色体（如21号）完全丢失的报告。由于易位、环形成或缺失导致的染色体部分单体则比较多见。现以5q－综合征，即猫叫综合征为介绍如下。 猫叫综合征（5q－综合征）为最见的缺失综合征，其发病率估计为1：50000，女性多于男性。患婴的哭叫声非常似小猫的咪咪声，故得名。患儿面部情似很机灵，但实则智力低下非常严重（智商常低于20），发育迟滞也很明显。常见的临床表现还有小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩（图2－20）。约20％患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损和动脉导管未闭等。 患者的染色体缺失片段大小不一。症状主要由5p15的缺失引起。畸变多数是新发生的。由染色体片段的单纯缺失（包括中间缺失）的占80％，不平衡易位引起的占10％，环状染色体或嵌全体则比较少见，由亲代染色体重排导致的5p－综合征不多见。 yixueyichuanxuejichu020.jpg猫叫综合征患者及其部分核型 图2－20猫叫综合征患者及其部分核型 患者的死亡率低，许多能活到成年。 表2－6 亲代平衡易位携带者再出生不平衡易位患儿的概率（％）

易位类型	先证者	亲代携带者
		母	父
2平衡的相互易位	不平衡	15 7
平衡的朴素易位	平衡	极微
D／G罗氏易位	不平衡	15 7
D／G罗氏易位	平衡	极微
D／G罗氏易位	平衡或不平衡	很小

（引自Jacobs PA.1979）

1．性别的决定 人类有X和Y两种性染色体，但决定个体的表型性别是Y染色体。从临床上看，除个别例外，凡有Y者皆为男性，否则均为女性。因为Y染色体上有决定睾丸发育的睾丸决定因子（testis determining factor,TDF），而睾丸的存在决定了个体的性别。
2．X染色体的失活 女性有两条X染色体而男性只有一条，但女性X染色体的基因产物并未比男性多1倍。这种男女X连锁基因产物相等的现象在遗传学一称为剂量补偿（dosage compensation）。对这一现象的解释是：虽然女性有两条X染色体，但其中一条是失活的，结果无论男女都只有一条有功能的X染色体。英国遗传学家Mary Lyon 在1961年首先提出了上述X染色体失活假说，即Lyon假说，其要点是：①雌性哺乳动物细胞内只有一条X染色体有活性，另一条失活并固缩，后者在间期细胞表现为性染色质；②失活发生在胚胎的早期；③失活是随机的，即失活的X染色体既可来自父亲也可来自母亲，但一个细胞某条X－旦失活，由该细胞繁衍而来的子细胞都具有同一条失活的X染色体。后知，X染色体失活发生在囊胚期，约在妊娠16天左右。
Lyon学说可以解释许多遗传现象，但经典的Lyon假说不能解释何以核型为XO的Turner综合征患者会有各种异常，又何以多X患者还会有各种症状，而且X越多症状越严重。可见，为保证正常的发育，至少在胚胎发育的某一时期需要双份X染色体上的基因。现在知道，失活的一条XX染色体上的基因并非全都失活，这方面已有一些证据。如已知Xg血型基因、寻常牛皮癣基因等是不失活的。有作者还提出，Y染色体有一些与X染色体型基因同源的基因，这样，正常男性或女性都有两份这类基因，但XO患者缺少一份而XXX患者有三份，因之都有表型异常。
失活的X染色质在间期呈固缩状态，称为X染色质（X－chromatin）。在口腔颊粘膜细胞或其它细胞中都可以用简单的染色方法查见（图2－21）。X染色质的数目是X染色体数目减1。这样，当怀疑有X染色体异常时，可以通过用性染色质检查作出初步诊断。例如，X染色质在XO时为0，正常女性为1，XXY患者为1，XXX患者为2。

1．Klinefelter综合征（Klinefelter syndrome）又称为先天性睾丸发育不全或原发小睾丸症。患者性染色体为XXY，即比正常男性多了一条X染色体，因之本亦常称为XXY综合征。
Klinefelter综合征的发病率相当高，男性新生儿中达到1.2‰。根据白种人的资料，身高180cm的男性患病率为1／260，在精神病患者或刑事收容机构中为1／100，在因不育而就诊者中约为1／20。临床表现为睾丸小而质硬，曲细精管萎缩，呈玻璃样变。由于无精子产生，故97％患者不育。患者男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须，体毛少，阴毛分布如女性，阴茎龟头小等，约25％的患者有乳房发户（图2－22）。患者身材高。四肢长，一部分患者（约1／4）有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神分裂症倾向。实验室检查可见雌激素增多，19－黄体酮增高，激素的失调与患者的女性化可能有关。
yixueyichuanxuejichu021.jpgX染色质
yixueyichuanxuejichu022.jpgKlinefelter综合征患者及其核型
图2－21　X染色质　图2－22 Klinefelter综合征患者及其核型
绝大多数患者的核型为47，XXY。大约有15％患者为两个或更多细胞系的嵌合体，其中常见的为46，XY／47，XXY;46,XY／48，XXXY。额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。
用睾丸酮治疗可以收到一定的效果，它可促使第二性征发良并性病患者的心理状态。
2．XYY综合征 在男婴中的发生率为1：900。XYY男性的表型的正常的，患者身材高大，常超过180cm，偶尔可见隐睾，睾丸发育不全并有精过程障碍和生育力下降，尿道下裂等，但大多数男性可以生育。XYY个体易于兴奋，易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击性行为。XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。
3．Turner综合征 又称为45，X或45，XO综合征、女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征。在新生女婴中的发病率约为0.2‰-0.4‰，但在自发流产胚胎中Turner综合征的发生率可高达7.5％.患者表型为女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，面呈三角形，常有睑下垂及内眦赘皮等，上颌突窄，下颌小且后缩，口角下旋呈鲨鱼样嘴，颈部的发际很低，可一直伸延到肩部，约50％患者有蹼颈，即多余的翼状皮肤，双肩径宽，胸宽平如盾，乳头和乳腺发育差，两乳头距宽，肘外翻在本病十分典型（图2－23），第四、第五掌骨短而内
yixueyichuanxuejichu023.jpgTurner综合征患者及其核型
图2－23 Turner综合征患者及其核型
弯，并常有指甲发育不全。婴儿期脚背有淋巴样肿，十分特殊。泌尿生殖系统的异常主要是卵巢发育差（索状性腺），无滤泡形成，子宫发育不全，常因原发性闭经来就诊。由于卵巢功能低下患者的阴毛稀少，无腋毛，外生殖器幼稚。此外，大约有1／2患者有主动脉狭窄和马蹄肾等畸形。
Turner综合征的核型除典型的45，X（约占55％）外，还有各种嵌合型和结构异常的核型。最常见的是嵌合型46，XX／45，X和46，X,i（Xq）。一般说来，嵌合型的临床表现较轻，而有Y染色体的嵌合型可表现出男性化的特征，身材矮小和其它Turner症状主要是由X短臂单体性决定的，但卵巢发育不全与不育则更多与长臂单体性有关。
Turner综合征的发病机理是双亲配子形成过程中的不分离，其中约75％的染色体丢失发生在父方，约10％的丢失发生在合子后早期卵裂时。
除少数患者由于严重畸形有新生儿期死亡之外，一般均能存活，只是在青春期才被检出。其智力发育障碍也较轻，应用激素在14岁以前开始治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，心理状态改变，但不能促进长高，个别患者可生育。
4．47，XXX和X女性 本病又称为超雌（superfemale）。发病率约为0.8‰或1/2250。
多数具有三条X染色体的女性无论外形、性功能与生育力都是正常的，只有少数患者有月经减少、继发闭经或过早绝经等现象。大约有2／3病智力稍低，并有患精神病倾向。
除了47，XXX外，一些患者的核型为嵌合型，即47，XXX／46，XX。XXX患者的母亲生育年龄平均约增高4岁。这表明不分离主要发生在母亲一方。少数患者有4条甚至5条X染色体。一般来说，X染色体愈多，智力损害和发育畸形愈严重。

1．X染色体的结构异常 常见的X染色体结构异常有各种缺失、易位和等臂染色体。它们的临床表现多样，主要取决于涉及X染色体上的哪些区段异常，因为不同的区段载有的基因不同，缺失导致的症状也不同。Wyss等曾作一Turner综合征的核型与症状关系图。有助于了解X染色体结构异常的表现（图2－24）。
yixueyichuanxuejichu024.jpgTurner综合征核型与症状相关图
图2－24 Turner综合征核型与症状相关图
（1）X短臂缺失（XXp-）：Xp远端缺失病人有诸如身材矮小等Turner综合征特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。X染色体长臂等染色体[X,i,(Xq)]的临床表现与此类似，因为也缺失了整个短臂。
（2）X长臂缺失（XXq-）：缺失在q22以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征。缺失范围较大，包括长臂近端者，有性腺发育不全外，一些患者还有其客观存在体征。X染色体等臂染色体[Xi(p)]与此类似。Xq中间缺失累及q13-q26者性腺功能正常，但有其它体征，可见中段缺失与Turner体征出现有关。
通常部分缺失`形成环状或等臂染色体的X均选择性地失省事，从而保证有一条正常的X。
（3）易位：当X染色体与常染色体发生平衡易位时，由于基因平衡的保持，一般不会产生症状，此时失活的正常的X染色体。但如平衡易位断点在q12-q26时，有活性的X在该区被分为两部分，就会导致性腺发育异常。此外，如常染色体节段易位到X染色体产生不平衡易位时，多数产生双着丝粒染色体，其表型取决于Xp或Xq上断裂点的位置。
2．脆性X染色体综合征 本世纪初一些学者注意到智力下患者中逻辑性多于女性。1943年Martin和Bell在一个家系两代人中发现11名逻辑性患者和两名轻度智力低下的女性，认为该家系智力低下是与X连锁的，因此X连锁智力低下又称为Martin-Bell综合征。
1969年Lubs首先在逻辑性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland证明细丝位位于X染色体长臂2区7带（Xq27）。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位（franile site）的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为X染色体（fragileX,fra X）（图2-25），而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。
yixueyichuanxuejichu025.jpg脆性X染色体（Fra X）综合征 脆性X染色体yixueyichuanxuejichu026.jpg脆性X染色体（Fra X）综合征 患者大耳`大颌yixueyichuanxuejichu027.jpg脆性X染色体（Fra X）综合征 患者大睾丸
图2-25 脆性X染色体（Fra X）综合征
左图：脆性X染色体
中图：患者大耳`大颌
右图：患者大睾丸
（1）发病率：本病在逻辑性中的发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有逻辑性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。
（2）临床表现：主要表现为中度到重度的智力低下，其它常见的特征尚有身长和体重超过正常儿，发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要的表现是大睾丸症。一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症。20%患者有癫痫发作。过去曾认为由于女性有两条X染色体，因此女性携带者不会发病，但由于两条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智力低下。
（3）发病的分子机理：现今在X脆性部们已发现了致病基因FMR-1，它含有（CGC）n 三核甘酸重复序列，后者在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp，称为小插入，相邻的Cpg 岛未被甲基化，这种前突变（premutation ）无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变（full mutation）可关闭相邻基因的表达，从而出现临床症状。由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。根据对脆性部位DNA序列的了解，现已可用RFLP连锁分析、DNA杂交分析、PCR扩增等方法来检出致病基因。
（4）治疗：Lejeune 认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。
3．Y染色体及其结构异常 Y染色体用荧光染色时，因长臂未端有宽阔的极明亮的荧光带，易与21、22号区别。Y染色体长臂的多态性非常明显，存在种族差异，大Y在中国人和日本人中的比例较高。
4．Y染色体的数目异常 包括前已述及的XYY以及超Y综合征（XXYY，X--等）。Y染色体的结构异常包括Y的长臂或短臂缺失、等臂染色体i(Yq)和i（Yp）、环状染色体和双着丝粒染色体（为两条Y的短臂　 相连或两条Y的长臂相融合）、倒位和各种涉及Y的易位（即Y与常染色体，Y与X染色体的易位等）。此外性反转综合征46，XX男性是Yq上的SRY基因易位到一条X染色体所致，而46，XY女性是SRY基因缺失或突变的结果。