第三章 基因及基因突变

基因的概念随着遗传学、分子生物学、生物化学等领域的发展而不断完善。从遗传学的角度看，基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位——突变单位、重组单位和功能单位；从分子生物学的角度看，基因是负载特定遗传信息的DNA分子片段，在一定条件下能够表达这种遗传信息，变成特定的生理功能。有的生物基因为RNA。

从分子水平来说，基因有三个基本特性：①基因可自体复制；②基因决定性状，即基因通过转录和翻译决定多肽链的氨基酸顺序，从而决定某种酶或蛋白质的性质，而最终表达为某一性状；③基因的突变，即基因虽很稳定，但也会发生突变。一般来说，新的突变的等位基因一旦形成，就可通过自体复制，在随后的细胞分裂中保留下来。

基因按其功能可分为：
1．结构基因（structural gene）是指某些能决定某种多肽链（蛋白质）或酶分子结构的基因。结构基因的突变可导致特定蛋白质（或酶）一级结构的改变或影响蛋白质（或酶）量的改变。
2。调控基因（regulator and control gene）是指某些可调节控制结构基因表达的基因。调控基因的突变可以影响一个或多个结构基因的功能，或导致一个或多个蛋白质（或酶）时的改变。
此外，还有一些只转录而不翻译的基因，如核糖体RNA基因（ribosomal RNA gene），也称为rDNA基因，它们专门转录rRNA；还不转运RNA基因（transfer RNA gene），也称为tRNA基因，是专门转录tRNA的。
存在于原核生物与真核生物中的基因也有区别：
1．原核生物 一般只有一个染色体，即一个核酸分子（DNA或RNA），大多数为双螺旋结构，少数以单链形式存在。这些核酸分子大多数为环状，少数为线状。例如大肠杆菌染色体是由4.2×106bp(碱基对)组成的双链环状DNA分子，约有3000~4000个基因，目前已经定位的基因已达900多个。
2．真核生物包括人类在内，其基因主要存在于细胞核内线状的染色体上。存在于细胞质的基因位于环状的线粒体DNA上。核内基因的DNA顺序由编码顺序和非编码顺序两部分构成。编码顺序是不连续的，被非编码顺序隔开。其次，真核的生物基因大小差别很大，例如，人类血红蛋白的基因长仅约1700bp，而假肥大型营养不良症（duchenne muscular dystrophy, DMD）基因全长2300kb，是迄今认识的最巨大的人类基因。

人类结构基因4个区域：①编码区，包括外显子与内含子；②前导区，位于编码区上游，相当于RNA5’末端非编码区（非翻译区）；③尾部区，位于RNA3’编码区下游，相当于末端非编码区（非翻译区）；④调控区，包括启动子和增强子等。基因编码区的两侧也称为侧翼顺序（图３－１）。
1．外显子和内含子 大多数真核生物的基因为不连续基因（interruptesd或discontinuous gene）。所谓不连续基因就是基因的编码顺序在DNA分子上是不连续的，被非编码顺序所隔开。编码的顺序称为外显子（exon），是一个基因表达为多肽链的部分；非编码顺序所称为内含子（intron）,又称插入顺序（intervening sequence,IVS）。内含子只转录，在前mRNA(pre-mNRA)时被剪切掉。如果一个基因有几个内含子，一般总是把基因的外显子分隔成n+1部分。内含子的核苷酸数量可比外显子多许多倍。
2．外显子－内含子 接头每个外显子和内含子接头区都有一段高度保守的一致顺序（consensus seqence）,即内含了5’末端大多数是GT开始，3’末端大多是AG结束，称为GT-AG法则，是普遍存在于真核基因中RNA剪接的识别信号。
3．侧翼顺序在第一个外显子和最末一个外显子的外侧是一段不被翻译的非编码区，称为侧翼顺序（flankingsequence）。侧翼顺序含有基因调控顺序，对该基因的活性有重要影响。
4．启动子 启动子（promoter）包括下列几种不同顺序，能促进转录过程：
（1）TATA框（TATA box）：其一致顺序为TATAATAAT。它约在基因转录起始点上游约-30-50bp处，基本上由A-T碱基对组成，是决定基因转录始的选择，为RNA聚合酶的结合处之一，RNA聚合酶与TATA框牢固结合之后才能开始转录。]
（2）CAAT框（CAAT box）：其一致顺序为GGGTCAATCT，是真核生物基因常有的调节区，位于转录起始点上游约-80-100bp处，可能也是RNA聚合酶的一个结合处，控制着转录起始的频率。
（3）GC框（GC box）：有两个拷贝，位于CAAT框的两侧，由GGCGGG组成，是一个转录调节区，有激活转录的功能。
此外，RNA聚合酶Ⅲ负责转录tRNA的DNA和5SrDNA，其启动子位于转录的DNA顺序中，称为下游启动子。
5．增强子在真核基因转录起始点的上游或下游，一般都有增强子（enhancer）,它不能启动一个基因的转录，但有增强转录的作用。此外，增强子顺序可与特异性细胞因子结合而促进转录的进行。研究表明，增强子通常有组织特异性，这是因为不同细胞核有不同的特异因子与增强子结合，从而对基因表达有组织、器官、时间不同的调节作用。
例如人类单拷贝胰岛素基因5’末端上游约250 bp处有一组织特异性增强子，在胰岛β细胞中有一特异因子可
yixueyichuanxuejichu028.jpg真核生物的结构基因的结构示意图
图3-1 真核生物的结构基因的结构示意图
En：增强子：P1、P2、P3：启动子（TATA框，CAAT框，GC框）；E：外显子：I：内含子；
UT：非翻译区；GT-AG：外显子-内含子接头
作用于该区以增强胰岛素基因的转录和翻译，其它组织中无此因子，这是何以胰岛素基因只有在胰岛β细胞中才得以很好表达的原因。
6．终止子在一个基因的末端往往有一段特定顺序，它具有转录终止的功能，这段终止信号的顺序称为终止子（termianator）。终止子的共同顺序特征是在转录终止点之前有一段回文顺序，约7-20核苷酸对。回文顺序的两个重复部分分由几个不重复碱基对的不重复节段隔开，回文顺序的对称轴一般距转录终止点16-24bp（图3-2）。
在回文顺序的下游有6-8个A-T对，因此，这段终止子转录后形成的RNA具有发夹结构，并具有与A互补的一串U，因为A-U之间氢健结合较弱，因而RNA/DNA杂交部分易于拆开，这样对转录物从DNA模板上释放出来是有利的，也可使RNA聚合酶从DNA上解离下来，实现转录的终止。
yixueyichuanxuejichu029.jpg转录终止了顺序图解
图3-2 转录终止了顺序图解

生物的遗传物质基础是核酸（nucleicacid）,它也是基因的基本结构，它们的化学组成分子结构符合遗传物质的稳定性、连续性及多样性的要求。

核酸结构的基本单位是核苷酸（nucleicacid），每个核苷酸由1个磷酸、1个五碳糖和1个碱基3部分组成。核酸有两类：一类是脱氧核糖核酸（DNA），DNA中的脱氧核糖核苷酸主要由4种碱基构成，即腺嘌呤(adenine,A)、鸟嘌呤（guanine,G）、胞嘧啶（cytosine,C）和胸腺嘧啶（thymine,T），此外，还有脱氧核糖（deoxyribose）和磷酸；另一类是核糖核酸（RNA），RNA分子中的核糖核苷酸主要由碱基A、G、C和尿嘧啶（uracil,U）构成，此外，还有核糖（ribose）和磷酸。

DNA分子是4种脱氧核苷酸经3’→5’磷酸二酯健聚合而成，所以了称为多核苷酸（polynucleotide）。DNA的一级结构是指4种核苷酸的连接及其排列顺序。1953年Watson和Cricd提出了DNA分子双螺旋结构模型，其要点是：DNA分子是由2条平行的多核苷酸链围绕同一中心轴构成的右手双螺旋结构（B型DNA）。多种芏酸的方向由核苷酸间的磷酸二酯健的走向决定，一条从5’→3’，另一条从3’→5’，两条链呈反向平行排列（antiparallel）,彼此由氢键相连，G 与C配对（G≡C），A与T配对（A=T）。图3-3表明DNA的分子骨架。
yixueyichuanxuejichu030.jpgDNA双螺旋结构及碱基配对示意图
图3-3 DNA双螺旋结构及碱基配对示意图
（A）部分SNA多核苷酸链，示邻近脱氧核苷酸由3’-5’磷酸二酯键连接；
（B）DNA互补的两条链；（C）DNA双螺旋模型
根据以上原则，只要确定了一条链中的碱基顺序，就可以相应在确定与它互补的另一条链上碱基的顺序，估计1个DNA分子大约有4千至40亿个核酸对，而各种碱基对排列顺序没有限制，即假定某一段DNA分子链有100个碱基对，则该段就有4100各不同的排列组合形式，即可有4100种不同性质的基因。现知，基因就是DNA分子链上的一个特定的区段，其平均大小约为1 000个碱基对。这说明对DNA分子贮存了大量正常和变异的遗传信息，满足了生物的遗传和多样性的要求，特别是通过DNA分子的准确复制，又可使遗传信息得到稳定和连续的传递。

基因的复制的以DNA复制为基础的。生物体的遗传特征表现为特定的核苷酸顺序，并以密码子的形式编码在DNA分子上。在细胞分裂过程中，通过DNA准确地自体复制（self-replication），把遗传信息从亲代传给子代，这样，DNA就能真正完成其作为遗传信息载体的使命，从而保证遗传物质的连续性和相对的稳定性。
由于DNA分子两条链的碱基是互补的，一条链上的核苷酸排列顺序可以由另一条链上的核苷酸排列顺序决定。DNA复制过程中，首先碱基间氢断裂，双螺旋解旋并松开，然后每条多核苷酸链各以自己为模板（template）吸收周围游离核苷酸，按碱基互补原则，进行氢键结合。在一些聚合酶作用下，合成新的互补的链，与原来模板单链并列盘旋在一起，形成了稳定的双螺旋结构（图3-4）。
这样新形成的2个DNA分子与原来 DNA分子的碱基顺序完全一样。每个子代DNA分子的一条链来自亲代DNA，另一条链则是新合成的,所以这种复制方式称为半保留复制(swmi-conservativereplication).
yixueyichuanxuejichu031.jpg双螺旋DNA半保留复制过程
图3－4　双螺旋DNA半保留复制过程
P1，P2：DNA亲链；F1，F2：DNA子链；
示复制结果的两个DNA分子完全相同，每个新DNA分子均由亲链和子链组成

所谓基因表达(geneexpression)是指细胞在生命过程中,把储存在DNA顺序中遗传信息经过转录和翻译,转变成具有生物活性的蛋白质分子.生物体内的各种功能蛋白质和酶都是同相应的结构基因编码的(图3-5)。
1.转录过程 在RNA聚合酶的催化下,以DNA为模板合成mRNA的过程称为转录(transcription).在双链DNA中,作为转录模板的链称为模板链(template strand),或反义链(antisensestrand);而不作为转录模板的链称为编码链(codingstrand),或有义链(sense strand).在双链DNA中与转录模板互补的一条DNA链即编码链,它与转录产物的差异仅在于DNA中T变为RNA中的U.在含许多基因的DNA双链中,每个基因的模板链并不总是在同一条链上,亦即一条链可作为某些基因的模板链的,也可是另外一些基因的编码链。
转录后要进行加工,转录后的加工包括：
（1）剪接：一个基因的外显子和内含子都转录在一条原始转录物RNA分子中，称为前mRNA(pre-mRNA)，又称核内异质RNA（heterogenuous nuclear RNA,huRNA）。因此前mRNA分子既有外显子顺序又有内含子顺序，另外还包括编码区前面及后面非翻译顺序。这些内含子顺序必须除支而把外显子顺序连接起来，才能产生成熟的有功能的mRNA分子，这个过程称为RNA剪接（RNasplicing）。剪切发生在外显子的3’末端的GT和内含子3’ 末端与下一个外显子交界的AG处。
（2）加帽：几乎全部的真核 mRNa 端都具“帽子”结构。虽然真核生物的mRNA的转录以嘌呤核苷酸三磷酸（pppAG或pppG）领头，但在5’端的一个核苷酸总是7-甲基鸟核苷三磷酸（m7GpppAGpNp）。mNRA5’端的这种结构称为帽子（cap）。不同真核生物的mRNA具有不同的帽子。
mRNA的帽结构功能：①能被核糖体小亚基识别，促使mRNA和核糖体的结合；②m7Gppp结构能有效地封闭RNa 5’末端，以保护mRNA免疫5’核酸外切酶的降解，增强mRNA的稳定
（3）加尾：大多数真核生物的mRNA 3’末端都有由100~200个A组成的Poly（A）尾巴。Poly(A)尾不是由DNA编码的，而是转录后的前mRNA以ATP为前体，由RNA末端腺苷酸转移酶，即Ploy(A)聚合酶催化聚合到3’末端。加尾并非加在转录终止的3’末端，而是在转录产物的3’末端，由一个特异性酶识别切点上游方向13~20碱基的加尾识别信号AAUAAA以及切点下游的保守顺序GUGUGUG，把切点下游的一段切除，然后再由Poly(A)聚合酶催化，加上Poly(A)尾巴，如果这一识别信号发生突变，则切除作用和多聚腺苷酸化作用均显著降低（图3-5）。
yixueyichuanxuejichu032.jpg真核生物结构基因表达（DNA→RNA→蛋白质）流程图
图3-5 真核生物结构基因表达（DNA→RNA→蛋白质）流程图
mRNAPoly(A)尾的功能是：①可能有助mRNA从核到细胞质转运；②避免在细胞中受到核酶降解，增强mRNA的稳定性。
2．翻译过程 真核细胞的转录以及加工都是细胞核内进行，但翻译过程则在细胞质中进行。
以mRNA作为模板，tRNA作为运载工具，在有关酶、辅助因子和能量的作用下将活化的氨基酸在核糖体（亦称核蛋白体）上装配为蛋白质多肽链的过程，称为翻译（translation）,这一过程大致可分为3个阶段　（图3-6）：
（1）肽链的起始：在许多起始因子的作用下，首先是核糖体的小亚基和mRNA上的起始密码子结合，然后甲酰甲硫氨酰tRNA(tRNA fMet)结合上去，构成起始复合物。通过tRNA的反密码子UAC，识别mRNA上的起始密码子AUG，并相互配对，随后核糖体大亚基结合到小亚基上去，形成稳定的复合体，从而完成了起始的作用。]
（2）肽链的延和长：核糖体上有两个结合点——P位和A位，可以同时结合两个氨酰tRNA。当核糖体沿着mRNA从5’→3’移动时，便依次读出密码子。首先是tRNAfMet结合在P位，随后第二个氨酰tRNA进入A位。此时，在肽基转移酶的催化下，P位和A位上的2个氨基酸之间形成肽键。第一个tRNA失去了所携带的氨基酸而从P位脱落，P位空载。A位上的氨酰tRNA在移
yixueyichuanxuejichu033.jpg翻译过程（蛋白质合成）图解
图3-6 翻译过程（蛋白质合成）图解
位酶和GTP的作用下，移到P位，A位则空载。核糖体沿mRNA 5’端向3’端移动一个密码子的距离。第三个氨酰tRNA进入A位，与P位上氨基酸再形成肽键，并接受P位上的肽链，P位上tRNA释放，A位上肽链又移到P位，如此反复进行，肽链不断延长，直到mRNA的终止密码出现时，没有一个氨酰tRNA可与它结合，于是肽链延长终止。
（3）肽链的终止：终止信号是mRNA上的终止密码子（UAA、UAG或UGA）。当核糖体沿着mRNA移动时，多肽链不断延长，到A位上出现终止信号后，就不再有任何氨酰tRNA接上去，多肽链的合成就进入终止阶段。在释放因子的作用下，肽酰tRNA的的酯键分开，于是完整的多肽链和核糖体的大亚基便释放出来，然后小亚基也脱离mRNA.
（4）翻译后加工（postranslational processing）：从核糖体上释放出来的多肽需要进一步加工修饰才能形成具有生物活性的蛋白质。翻译后的肽链加工包括肽链切断，某些氨基酸的羟基化、磷酸化、乙酰化、糖基化等。真核生物在新生手肽链翻译后将甲硫氨酸裂解掉。有一类基因的翻译产物前体含有多种氨基酸顺序，可以切断为不同的蛋白质或肽，称为多蛋白质（polyprotein）。例如胰岛素（insulin）是先合成86个氨基酸的初级翻译产物，称为胰岛素原（proinsulin），胰岛素原包括A、B、C三段，经过加工，切去其中无活性的C肽段，并在A肽和B肽之间形成二硫键，这样才得到由51个氨基酸组成的有活性的胰岛素。
3．外显子与内含子表达过程中的相对性 从内含子与外显子的定义来看，两者是不能混淆的，但是真核生物的外显子也并非都“显”（编码氨基酸），除了tRNA基因和rRNA基因的外显子完全“不显”之外，几乎全部的结构基因的首尾两外显子都只有部分核苷酸顺序编码氨基酸，还有完全不编码基酸的外显子，如人类G6PD基因的第一外显子核苷酸顺序。
现在已发现一个基因的外显子可以是另一基因的内含子，所这亦然。以小鼠的淀粉酶基因为例，来源于肝的与来源于唾液腺的是同一基因。淀粉酶基因包括4个外显子，肝生成的淀粉酶不保留外显子1，而唾液腺中的淀粉酶则保留了外显子1的50bp顺序，但把外显子2与前后两段内含子一起剪切掉，经过这样剪接，外显子2就变成唾液淀粉酶基因中的内含子。
4．同一基因在不同组织能生成不同的基因产物 来源于不同组织的类似蛋白，可以由同一基因编码产生，这种现象首先是由于基因中的增强子等有组织特异性，它能与不同组织中的组织特异因子结合，故在不同组织中同一基因会产生不同的转录物与转录后加工作用。此外真核生物基因可有一个以一的poly(A)位点，因此能在不同的细胞中产生具有不同3’末端的前mRNA，从而会有不同的剪接方式。由于大多数真核生物基因的转录物是先加poly(A)尾巴，然后再行剪接，因此不同组织、细胞中会有不同的因子干预多聚腺苷酸化作用，最后影响剪接模式。降钙素（calcitonin）基因在不同组织中的表达可作为实例（图3-7）。
yixueyichuanxuejichu034.jpg降钙基因在不同的细胞中产生不同的激素
图3-7 降钙基因在不同的细胞中产生不同的激素
1：为非翻译顺序；2、3：为共同的编码外显子；
4：为降钙素外显子；5 a：为CGRP外显子；5b：为CGRP3’ 非翻译顺序；pA1、pA2：为AATAAA加尾信号；CGRP：与钙素基因相关的多肽
降钙素基因（CALCAa多肽，定位于11p15.4）中甲状腺细胞中形成的前mRNA（短转录物），包含有非翻译顺序（1）、编码外显子（2）和（3）以及降钙素编码外显子（4）（包括部分非编码区），在转录物pA1位点即AAUAAA信号附近进行多聚腺苷酸化。而在下丘脑，其前mRNA（长转录物）中除了包含转录物的全部顺序外，还包含有与降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）的编码外显子（5a）和CGRP的3’末端非翻译顺序(5b)，并在转录物pA2处进行poly(A)加工。可是，在长转录物的剪接过程中，外显子（3）的拼接点直接与CGRP编码外显子(5a)拼接点相连，从而删除降钙素的编码外显子（4），这样形成两种成熟的mRNA,分别翻译产生降钙素的前体和CGRP前体，然后通过酶促降产生降钙素CGRP这两种激素。

人类基因组包括细胞核内的基因组及细胞质内线粒体基因组，它们大致结构如图3-8。
yixueyichuanxuejichu035.jpg人类基因组结构
图3-8 人类基因组结构

每条染色体含1个DNA分子，1个细胞的全部遗传信息（基因）都编码在线状的DNA分子上。由于每个体细胞中有2套染色体（2n）,故所含的DNA是由两个基因组（genome）构成。每个单倍体基因组约含3.2×109bp。人类基因的平均长度为1-1.5kb，所以基因组以足以编码1.5×106蛋白质，但实际上编码蛋白质的结构基因只不过5万-10万个，仅占总基因组的2％－3％。其余的DNA顺序包括基因之间的间隔顺序、基因内插入顺序、重复顺序等。目前，对它们的功能知之甚少，绝大多数重复顺序只不过是过剩的DNA。但是，其中一些则有着特殊的功能，包括：调节基因的表达，增强同源染色体之间的配对和重组，维持染色体结构，调节前mRNA的加工以及参与DNA的复制等。
（一）单一顺序
单一顺序（uniquesequence）约占基因组的60％－65％，这种顺序在一个基因组中一般仅有单个或几个拷贝，大多数编码蛋白质和酶基因属于此类。单一顺序还以间隔顺序和散在分布在重复顺序构成侧翼。
（二）重复顺序
重复顺序（repetitivesequence）是指在一个基因组中有很多拷贝，又可分为几类：
1．高度重复顺序（highly repetitive sequence） 其长度可能2、4、6、8等几个bp，较长的顺序可达200bp，但是重复拷贝数可达106次以上，例如染色体着丝粒、端粒和Y染色体长臂上的异染区就是由高度重复顺序的卫星DNA（satellite DNA）构成的，高度重复顺序不能转录，它们参与染色体结构的维持，形成结构基因间隔，可能与减数分裂时同源染色体的联会配对有关。
2．中度重复顺序（moderately repetitive sequence） 其长度300－7000bp，一般都是不编码的顺序。据认为在基因调控中起重要作用，包括开启或关闭基因，促进或终止转录，DNA复制的起始，参与前mRNA加工等。例如人类Alu家族（Alu family），占人类基因组的3％－6％，由300bp构成，在第170位附近都AGCT顺序，可被内切酶AluⅠ所切割（AG↓CT）故得名。这些顺序在基因中重复达30－50万次，平均5kbDNA就有一个Alu顺序。此外还有KpnⅠ家族(KpnⅠfamily)，约占基因组的3％－6％ ，由3000－4800个拷贝构成，其功能不详。此外，还有小卫星DNA和微卫星DNA(参阅第十三章)。
3．基因家族和基因簇真核基因组中有许多来源相同．结构相似．功能相关的基因，这组基因称为基因家族（genefamily）。基因家族的成员可以分布于几条不同染色体上，也可集中于一条染色体上。集中成簇的一组基因称为基因簇（gene cluster）。例如人类白细胞抗原（HLA）系统的7个连锁基因座位，排列成A－C－B－D－DR－DQ－DP，形成一个基因簇。此外，人类的类α和β珠蛋白基因簇分别集群串联排列于16p13和11p15上，而组蛋白基因簇则群集于7q32-q36。有些基因家族的成员并不集中排列为基因簇，而是散布在基因组中不同部位，如微管蛋白基因家簇，微管相关蛋白2（MAP2）定位于2q34-q35,微管相关蛋白tau，β（MAPT1）定位于17q21，微管相关蛋白tau-2（MAPT2）定位于6q21。
（三）假基因
在基因家族中的某些成员并不产生有功能的基因产物，称为假基因（pseudogene）,如Ψξ、Ψα、Ψβ等。假基因起始也可能有功能，后来由于缺失、倒位或点突变等原因使这些基因成为无功能的基因。假基因可以与有功能基因连锁，也可以由于染色体易位或作为转座子，从一部位移到另一新的部位。
此外，人类基因组中还有一些特殊的短顺序位于各基因的侧翼，它们是起到调控作用的调节顺序（启动子、增强子等）。有的是与细胞恶性转化有关的原癌基因（proto-onco-gene）等构成了五花八门的人类基因组结构。

人类线粒体DNA（mitochondrial DNA,mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，它能自主复制，由16569个碱基对组成，每一个mtDNA分子为环状双链DNA分子，外环为重链，内环为轻链。基因组含有37个基因，其中13个为蛋白质基因（包含1个细胞素b基因，2个ATP酶复合体组成成分基因，3个细胞色素c氧化酶亚单位的基因及7个呼吸链NADH脱氢酶亚单位的基因），2个为rRNA基因，还有22个tNRA基因（图3－9）。
yixueyichuanxuejichu036.jpg人类线粒体基因组
图3－9 人类线粒体基因组 H：重链；L：轻链
ND1－ND6：基因编码NADH脱氢酶亚单位CO1－CO3：基因
编码细胞色素C氧化酶亚单位1－3CYB：基因编码细胞色素b
人类线粒体基因组具有下列特点：
1．人类线粒体的基因排列得非常紧凑，除与mtDNA复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。在37个基因之间，基因间隔区总共只有87bp,只占DNA总长度的的0.5%，有些基因之间没有间隔，有时基因有重叠，即前一个基因的最后一段碱基与下一个基因的第一段碱基相衔接。因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因组中一个重要功能区域。
2．mtDNA为高效利用DNA。有5个阅读框架，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。
3．mtDNA的突变率高于核中DNA，并且缺乏修复能力。
4．mtDNA为母系遗传。
5.部分mtDNA的密码子不同于核内DNA的密码子。
遗传密码是在长期进化中形成并保持不变的，因此细胞核内所列的密码是一种通用密码，但是真核生物线粒体的密码却有若干处不同于通用密码。以人类线粒为例：①UGA不是终止密码子，而是色氨酸的密码子；②AGA、AGG不是精氨酸的密码子而是终止密码子。这样，加上通用密码中的UAA和UAG，线粒体共有4个终止密码子；③内部甲硫氨酸密码子有2个，即AUG和AUA，起始甲硫酸密码子有4个，即AUN。
总之，线粒体的密码表排列得比较整齐，各种氨基酸的密码子以及起始和终止密码子的数目或是2，或是4，或是6。
目前，由于发现有些遗传病如Leber遗传性视神经病，肌阵挛性癫痫等与线粒体基因突变有关，因而它的基因结构引起普遍关注。

1．突变 突变（mutation）是指遗传物质发生的可遗传的变异。广义的突变可以分两类：①染色体畸变（chromosome aberration）,即染色体数目和结构的改变；②基因突变（genemutation）。狭义的突变，即一般所指的突变仅指基因突变。基因突变是指基因的核苷酸顺序或数目发生改变。仅涉及DNA分子中单个碱基改变者称点突变（point mutation）。涉及多个碱基的还有缺失、重复和插入。
2．体细胞突变和生殖细胞突变 基因突变可发生在个体发育的任何阶段，以及体细胞或生殖细胞周期的任何分期。如果突变发生在体细胞中，突变的变异只能在体细胞中传递。因此体细胞突变不能直接遗传下代。生殖细胞的突变率比体细胞高，主要因为生殖细胞在减数分裂时对外界环境具有较高的敏感性。如果显性突变基因在生殖细胞中发生，它们的效应可能通过受精卵而直接遗传后代并立即在子代中表现出来；如果突变基因是隐性的，则其效应就可能被其等位基因所遮盖。如果突变发生在某一配子中，那么，在子代中只有某一个有可能承继这个突变基因。如果突变发生在配子发生的早期阶段（如发生在成熟分裂的性母细胞），则多个配子都有可能接受这个突变基因，因此，突变基因传到后代的可能性就会增加。携带突变基因的细胞或个体，称为突变体（mutant)没有发生基因突变的细胞或个体称为野生型（wild type）。
3．诱发突变和自发突变 引起突变的物理因素（如X射线）和化学因素（如亚硝酸盐）称为诱变剂（mutagen）。诱变剂诱发的突变称为诱发突变（induced mutation）。由于自然界中诱变剂的作用或由于偶然的自制、转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变称为自发突变（spontaneous mutation）。人类单基因病大都为自发突变的结果。自发突变频率（突变率）很低，平均每一核苷酸每一世代为10－10－10－9，即每世代10亿个核苷酸有一次突变。
4．突变热点 从理论上讲，DNA分子上每一个碱基都可能发生突变，但实际上突变部位并非完全随机分布。DNA分子上的各个部分有着不同的突变频率，即DNA分子某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位就称为突变热点（hot spots of mutation）。形成突变热点的原因仍未明了，有人认为是5－甲基胞嘧啶（MeC）的存在，MeC脱氨氧化后生成T，引起G－MeC→A-T转换；短的连续重复顺序处容易发生插入或缺失突变；有的与突变剂种类有关，如DNA顺序中某个碱基对突变剂更敏感，有的则相反。

从DNA碱基顺序改变来分，突变一般可分为碱基置换突变、移码突变、整码突变及染色体错误配对和不等交换4种。

一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基置换突变（图3－10）。凡是一个嘌呤被另
yixueyichuanxuejichu037.jpg碱基置换类型
yixueyichuanxuejichu038.jpg碱基缺失和插入突变
图3－10碱基置换类型（A）及缺失和插入突变（B）示意图
一个嘌呤所取代，或者一个嘧啶被另一个嘧啶所取代的置换称为转换（transition）；一个嘌噙被另一个嘧啶所取代或一个嘧啶被另一个嘌呤所替代的置换称为颠换（transversion）。由此可产生4种不同的转换和8种不同的颠换。但自然界的突变，转换多于颠换。碱基置换会导致蛋白一级结构氨基酸组成的改变而影响蛋白质酶生物的功能。
由于碱基置换导致核苷酸顺序的改变，对多肽链中氨基酸顺序的影响，有下列几种类型；
1．同义突变 由于密码子具有兼并性，因此，单个碱基置换后使mRNA上改变后的密码子与改变前所编码的氨基酸一样，肽链中出现同一氨基酸。例如DNA分子模板链中GCG的第三位G被A取代而成GCA，则mRNA中相应的密码子CGC就被转录为CGU，CGC和CGU都是精氨酸的密码子，翻译成的多肽链没有变化，这种突变称为同义突变（same-sense or synonymous mutation）。同义突变不易检出。据估计，自然界中这样的突变频度占相当高比例。
2．错义突变 是指DNA分子中的核苷酸置换后改变了mRNA上遗传密码，从而导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨基酸所取代，这种情况称为错义突变（missense mutation）。此时，在该氨基酸前后的氨基酸不改变。例如mRNA分子正常编码顺序为：UAU（酪）GCC（丙）AAA（赖）UUG（亮）AAA（赖）CCA（脯）,当第三密码子A颠换为C时，则AAA（赖）→ACA（苏），即上述顺序改变为UAU（酪）GCC（丙）ACA（苏）UUG（亮）AAA（赖）CCA（脯）。错义突变结果产生异常蛋白质和酶。但也有不少基因由于错义突变而产生部分降低活性和异质组分的酶，从而不完全抑制了催化反应，这种基因称为漏出基因（leaky gene）。如果由于基因错义突变置换了酶活性中心的氨基酸，因此合成了没有活性的酶蛋白，虽不具有酶活性但有时还具有蛋白质抗原性，其所产生的抗体可与正常蛋白质发生交叉反应。有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，因而不表现出明显的表型效应，这种突变可称为中性突变（neutral mutation）。
3．无义突变 当单个碱基置换导致出现终止密码子（UAG、UAA、UGA）时，多肽链将提前终止合成，所产生的蛋白质（或酶）大都失去活性或丧失正常功能，此种突变称为无义突变（non-sense mutation）。例如，DNA分子模板链中ATG的G被T代替时，相应的mRNA上的密码子便从UAC变成终止信号UAA，因此翻译便到此为止，使肽链缩短。无义突变如果发生在靠近3’末端处，它所产生的多肽链常有一定的活性，表现为渗漏型，这类多肽多半具有野生型多肽链的抗原特异性。
4．终止密码突变 当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变（termination codon mutation），这也是种延长突变（elongtionmutation）。
5．抑制基因突变 当基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应，这种突变称为抑制基因突变（suppressor gene mutation）。例如Hb Harlem是β链第6位谷氨酸变成缬氨酸，第73位天冬氨酸变成天冬酰胺；如果单纯β6谷氨酸→缬氨酸，则可产生HbS病，往往造成死亡。但Hb Harlem临床表现却较轻，即β73的突变抑制了β6突变的有害效应。

移码突变（frame-shiftmutation）是指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基（但不是三联体密码子及其倍数），在读码时，由于原来的密码子移位，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。移码突变造成的肽链延长或缩短，取决于移码终止密码子推后或提前出现。（图3－11）

如果在DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变，称为整码突变（codon mutation）或密码子插入或丢失（codon insertion ordeletion）(图3－11)。

染色体错误配对不等交换（mispairedsynapsis and unequal crossing-over）减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复。这种突变常用解释大段多核苷酸的丢失和重复（图3－21）。
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图3－12 错误配对和不等交换

所有细胞都是全能核（携带全部遗传信息，但不是全部基因都有活性，所以必定有一种抑制某些基因活笥和启动另一些基因活性的机制。对于基因调控机制1961年Jacob与Monod对大肠杆菌的研究提出了乳糖操纵子假说（Lac operon hypothesis），认为基因的作用单位是操纵了（operon），它由一个操纵基因和相邻的结构基因构成，它们按一定的线性顺序排列，并产生一系列相关的酶。操纵基因可以启动全组结构基因的活性，但它又被调节基因激活或抑制。调节基因能合成一种物质（阻遏物），能抑制操纵基因，当调节基因起作用时，有关的结构基因不合成蛋白质，只有在阻遏物被一种特殊代谢物（诱导物）灭活后，调节基因在关闭的情况下，结构基因才起作用。真核细胞的基因调控还未完全阐明。如果这一模式能应用在人类，即假设有不止缺乏一种相关酶的那些遗传病，有可能是由于调控系统基因突变的结果。又如有些酶活性缺乏或增加，或蛋白质合成量有改变，但从结构基因水平并未发现有任何碱基改变，这样推测突变可能发生调控基因部分，例如腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）遗传性酶活性过高（相当于正常45－70倍）可引起溶血，但该突变酶结构没有改变，而转录的mRNA大大增多，故认为是调控基因突变的结果。又如Crigler-Najjar综合征Ⅱ型，表现为先天性黄疸，为肝葡萄糖醛酰转移酶缺乏，血中非结合胆红素增高。如用苯巴比妥可诱导此酶活性升高，黄疸消失，故认为此病可能是调节失控所致。
如果调节基因突变失去活性，基因不再被控制，结果蛋白质合成就会增加。在杂合子中，由于同源染色体上的正常调节基因所产生的阻遏物足够抑制两条染色体上的蛋白质合成，所以只有在纯合子才表现出来。另一种情况是，由于调节基因发生突变，合成了异常的阻遏物，它不能被诱导物所灭活，导致蛋白质合成减少。由于阻遏物是可以扩散的，它将有可能在同源染色体上起作用，因此杂合子即可表现出来。因此，尽管一般认为，遗传性代谢缺陷是由于结构基因突变造成的，但应考虑到调控基因突变也可引起表型相同的遗传病。近年来分子遗传学的发展，已从DNA顺序的改变证明了这一点，例如地中海贫血有些突变就发生在调控基因部分。

根据基因突变对机体影响的程度，可分为下列几种情况：
1．变异后果轻微，对机体不产生可察觉的效应。从进化观点看，这种突变称为中性突变。
2．造成正常人体生物化学组成的遗传学差异，这样差异一般对人体并无影响。例如血清蛋白类型、ABO血型、HLA类型以及各种同工酶型。但在某种情况下也会发生严重后果。例如不同血型间输血，不同HLA型间的同种移植产生排斥反应等。
3．可能给个体的生育能力和生存带来一定的好处。例如，HbS突变基因杂合子比正常的HbA纯合子更能抗恶性疟疾，有利于个体生存。
4．产生遗传易感性（genetic susceptibility）.
5．引起遗传性疾病，导致个体生育能力降低和寿命缩短，这包括基因突变致蛋白质异常的分子病及遗传酶病。据估计，人类有50000个结构基因，正常人的基因座位处于杂合状态的可占18％，一个健康人至少带有5－6个处于杂合状态的有害突变，这些突变如在纯合状态时就会产生有害后果。
6．致死突变，造成死胎、自然流产或出生后夭折等。