章节内容
第一节 MHC基因图及其遗传特征
| 动 物 种 名 | Mhc 名 称 | ||
| 普 通 | 科 学 | 新 名 | 旧 名 |
| Chimpanzee（小黑猩猩） | Pan troglodytes | Patr | ChLA |
| Gorilla（大黑猩猩） | Gorilla gorilla | Gogo | GoLA |
| Orang-utan（猩猩） | Pongo pygmaeus | Popy | OrLA |
| Rhesus macaque(monkey)（猕猴，恒河猴，短尾小猴） | Macaca mulanta | Mamu | RhLA |
| Pigtail macaque（发辫猴） | Macaca nemestrina | Mane | |
| Crab-eating macaque(cynomolgus monkey)（食蟹猴） | Macaca fascicularis | Mafa | |
| Olive Baloon（橄榄狒狒） | Papioanubis | Paan | |
| Northern night(owl)monkey（猫头鹰猴） | Antus trivirgans | Aotr | OMLA |
| Black spider monkey（黑蜘蛛猴） | Ateles paniscus | Atpa | |
| Common squirrel monkey（普通松鼠猴） | Saimiri sciureus | Sasc | |
| Cotton-top tamarin（绒顶柽柳猴） | Saguinus oedipus | Saoe | |
| Common marmoset(绢猴) | Callithrix jaccus | Caja | MaLA |
| 动 物 种 名 | Mhc名称 | ||
| 普 通 | 科 学 | 现用 | 建议 |
| Deer mouse(鹿鼠) | Peromyscus maniculatus | Pema | |
| Cotton mouse（棉鼠） | Peromyscus gossypinus | Pego | |
| Field vole（棉鼠） | Microtus agrestis | Miag | |
| Montane vole（田鼠） | Microtus montanus | Mimo | |
| Wood vole（山鼠） | Apodemus sylvaticus | Apsy | |
| Golden(Syrian)hamster（木鼠） | Mesocricetus auratus | Hm-1 | Meau |
| Mole rat（金仓鼠） | Spalax ehrenbergi | Smh | Speh |
| Guinea pig（豚鼠） | Cauia porcellus | GPLA | Capo |
| Europea rebbit（欧洲兔） | Oryctolagus cuniculus | RLA | Orcu |
| Domestic dog（家犬） | Canis familiaris | DLA | Cafa |
| Domestic cat（家猫） | Felis canus | FLA | Feca |
| Domestic cattle（家牛） | Bos taurus | BOLA | Bota |
| Domestic pig（家猪） | Sus domesticus | SLA | Sudo |
| Domestic horse（家马） | Equus caballus | ELA | Eqca |
| Domestic sheep（家绵羊） | Ovis aries | OLA | Ovar |
| Domestic goat(家山关) | Capra hircus | GLA | Cahi |
一、小鼠H-2基因图
小鼠的组织兼容性抗原有几十种以上，由常染色体H-1、H-2、H-3……、H-30等基因编码（H表示组织兼容性histocompatibility）,此外，还受小鼠性染色体基因（雄性为XY，雌性为XX）控制。其中H-2抗原为小鼠主要组织相窜性抗原系统，而其他抗原均系次要组织兼容性抗原系统。MHC在小鼠即为H-2，目前对H-2系统研究得较为清楚，位于第17对染色体，长度约占0.5分摩。H-2抗原具有高度q多态性。用血清学方法检出H-2I类抗原特异性在100个以上，可分为入有抗原（private antigen）和公有抗原（public antigen）。私有抗原是某一近交系（inbred strain）小鼠特有的抗原标志，在某一特定近交系小鼠只能检出一个K区和一个D区的私有抗原。公有抗原是在不同品系小鼠中都可检出的一些交叉抗原，每一品系小鼠通常都可检出多个公有抗原特异性。根据血清学检定抗原的反应格局，可将近交系小鼠分为不同单体型的品系，用H-2右上方小写的英文字母表示，如H-2x、H-2d和H-2b等。
H-2基因群中可分为K、I、S和D四个区，I区又可分为I-A、I-E等亚区。按其编码抗原结构和功能不同，又可将H-2复合体分为三类基因：（1）I类基因，位于K和D区，包括K、D基因座，最近又增加了K2、L和L2（？）新的基因座；（2）Ⅱ类基因，位于I区，包括Aα、Eβ和Eα等基因座；（3）Ⅲ类基因，包括补体C4、C2、Bf和编码雄性激素结合蛋白性限蛋白（sex limited protein Slp）基因座（图6-1）。由于小鼠H-2基因群含有I（罗马字）类基因，不同区中有I（因文大写）区，应注意鉴别，切勿混淆。此外，H-2中有些基因位于Qa和TL区，可能参与H-2多态性的形成以及TCRγδ T细胞识别抗原时的遗传限制。
二、人HLA基因图及其遗传特征
在人类MHC称为HLL（human leucocyte antigen），是迄今为止所知的人类最复杂的基因族。除成熟的红细胞外，HLA抗原几科分布于人体的各种有核细胞以及血小板。由于此组抗原首先在人外周血白细胞上发现，同时表达抗原水平较高，目前多采用外周血淋巴细胞来检测这类抗原的型别，故称为人类白细胞抗原（HLA）。
（一）HLA基因定位
HLA基因群定位于第6号染色体的短臂（图6-2）。
xibaohefenzimianyixue045.gif人类第6对染色体上已知的基因（或基因群）
图6-2 人类第6对染色体上已知的基因（或基因群）
至1991年底，HLA基因座位已确定确定近60个，正式命名的等位基因278个。这些基因分类的方式主要有以下两种。（1）传统的分类法，即把HLA分为与小鼠H-2相似的I类、Ⅱ类和Ⅲ基因，（2）1991年Bodmer建议将它重划分的三类：第一类包括传统分类中的HLA-Ⅰ类和Ⅱ类，还包括一对DMA和DMB；第二类称为免疫功能相关基因，包括C4、Bf、C2、TNFA、TNFB、HSP70、TAP1、TAP2和TAP7等；第三类是一些与上述无关的基因。本章仍按传统分类法进行介绍。
HLA占第6号染色体很窄的一个区带，估计占人体整个基因组的1/3000，长约3500kb（图6-3、6-4）。
xibaohefenzimianyixue045.gif人MHC基因图（根据WHO HLA命名委员会1991年修正）
图6-3 人MHC基因图（根据WHO HLA命名委员会1991年修正）
xibaohefenzimianyixue045.gif人HLA基因简图
图6-4 人HLA基因简图
xibaohefenzimianyixue045.gif小鼠H-2和人HLA中基因座位排列的比较
图6-5 小鼠H-2和人HLA中基因座位排列的比较
利用交换率越大基因座位距离越远，交换率越小基因座位距离越近的原理，可以通过交换率的计算作基因图，经过家谱分析和交换率的计算作基因图，A-B座位的交换率为0.8分摩（centiMorgan,cM。是基因交换率在基因图上的图距单位，重组频率在1%的两个连锁基因之间的距离为1cM），A-C为0.6cM，B-C为0.2cM，B-D为0.8cM，HLA基因群全长距离约为4cM。
自1964年以来，每隔3-4年召开一次国际组织相容性工作讨论会（InternationalHistocompatibility Workshop,IHW）,最近一次于1991年11月在日本横滨召开，并预定于1995年在法国召开第12次IHW。经过这些会议陆续报告了HLA的许多基因及大量的行装位基因。现知在HLA-I类基因区中，除已知的HLA-A、-B、-C座位外，还发现了-E、-F、-G、-H和-J，新发现的这些I因基因座大多数伪基因。现A座位已发现等位基因41个，B座位61个，C座位18个，E座位4个。在HLA-A与-E之间可能存在着重组热点。在HLA-Ⅱ基因中，已发现了近30个基因座位，等位基因更多，其中DR、DQ、DP均由一条A链与一条B链组成异源二降体分子（参后述），而A链基因与B链基因及其等位基因为数甚多，后者如DRB1座位60个，DRB3座位4个，DRB5座位4个，DRB6座位3个；DQA1座位14个，DQB1座位19个；DPA1座位8个，DPB1座位38等等。DDRA编码DRα链；DRB1编码β1链，决定的特异性为DR1、DR2、DR3、DR4、DR5等；DRB2为伪基因；DRB3编码DRβ3链，决定DR52及Dw24、Dw25、Dw26等特异性；DRB4编码DRβ4链，决定DR53特异性；DRB5编码DRβ5链，决定DR51特异性；DRB6、B7、B8、B9均为伪基因。DQA1编码DQα链；DQB1编码DQβ链；DQA2、B2尚末得知其表达；DQB3为伪基因。DOB编码DOβ链DMA编码DMα链；DMB编码DMβ链。DNA编码DNα链、DPA1编码DPα链；DPB1编码DPβ链；DPA2和DPB2为伪基因。此外与肽运转至内质网有关的基因TAP1（transporter of antigen peptides）、TAP2和与抗原加工有关的基因称之为低分子量多肽或称大的多功能蛋白酶LMP2（low molecular weight polypeptides or large multifunctionalprotease-2）、LMP7也位于Ⅱ类基因区。Ⅲ类基因区包括补体C2、C4、B因子，此外，21羟化酶A与B、HSP70（heat shockprotein70,热休克蛋白70）和肿瘤坏死因子α、β基因也在这里。21A是假基因，21B具有编码21羟化酶功能。21羟化酶是肾上腺皮质合成皮质醇和醛固醇必不可少的酶，如酶缺乏，可导致先天性肾上腺皮质增生症。
HLA和H-2基因的比较见图6-5。小鼠H-2的 Tla为存在于胸腺细胞和某些胸腺白血病细胞上的抗原（thymus-leukemia antigen）;Tla与H-2D之间还有Qa区。Qa区中有17个Qa基因，还有12个Qa基因在Tla区，但大部分Qa基因是静息基因（silent gene）。目前已测得6个Q基因有表达，其中Qa2、Qa3、Qa4、Qa5由Qa区基因编码，Qa1和Qa6由Tla区编码。
（二）HLA血清学抗原的命名
| A | B | C | D | DR | DQ | DP | |
| A1 | B5 | B49(21) | Cw1 | Dw1 | DR1 | DQ1 | DPw1 |
| A2 | B7 | B50(21) | Cw2 | Dw2 | DR103 | DQ2 | DPw2 |
| A203 | B703 | B51(5) | Cw3 | Dw3 | DR2 | DQ3 | DPw3 |
| A210 | B8 | B5102 | Cw4 | Dw4 | DR3 | DQ4 | DPw4 |
| A3 | B12 | B5103 | Cw5 | Dw5 | DR4 | DQ5(1) | DPw5 |
| A9 | B13 | B52(5) | Cw6 | Dw6 | DR5 | DQ6(1) | DPw6 |
| A10 | B14 | B53 | Cw7 | Dw7 | DR6 | DQ7(3) | |
| A11 | B15 | B54(22) | Cw8 | Dw8 | DR7 | DQ8(3) | |
| A19 | B16 | B55(22) | Cw9(w3) | Dw9 | DR8 | DQ9(3) | |
| A23（9） | B17 | B56(22) | Cw10(w3) | Dw10 | DR9 | ||
| A24（9） | B18 | B57(17) | Dw11(w7) | DR10 | |||
| A2403 | B21 | B58(17) | Dw12 | DR11(5) | |||
| A25（10） | B22 | B59 | Dw13 | DR12(5) | |||
| A26（10） | B27 | B60(40) | Dw14 | DR13(6) | |||
| A28 | B35 | B61(40) | Dw15 | DR14(6) | |||
| A29（19） | B37 | B62(15) | Dw16 | DR1403 | |||
| A30（19） | B38（16） | B63(15) | Dw17(w7) | DR1404 | |||
| A31（19） | B39（16） | B64(14) | Dw18(w6) | DR15(2) | |||
| A32（19）Dw | B3901Dw | B65(14) | Dw19(w6) | DR16(2) | |||
| A33（19） | B3902 | B76 | Dw20 | DR17(3) | |||
| A34（10） | B40 | B70 | Dw21 | DR18(3) | |||
| A36 | B4005 | B(70) | Dw22 | ||||
| A43 | B41 | B72(70) | Dw23 | DR51 | |||
| A66（10） | B42 | B73 | |||||
| A68（28） | B44（12） | B75(15) | Dw24 | DR52 | |||
| A69（28） | B45（12） | B76(15) | Dw25 | ||||
| A74（19） | B46 | B77(15) | Dw26 | DR53 | |||
| B47 | B7801 | ||||||
| B48 | |||||||
| Bw4 | |||||||
| Bw6 | |||||||
（三）HLA的家系遗传及多态性
| Ⅰ类 | Ⅱ类 | Ⅲ类 | |
| 基因产物 | H-2 K、D | 1区（Aα、Aβ、Eα、Eβ） | C4、C2、Bf、Slp |
| HLA A、B、C | D/DP、DQ、DR | C4、C2、Bf | |
| 分 布 | 几乎所有细胞表面 | B细胞、活化T细胞巨噬细胞、树突状细胞、郎罕氏细胞、精子等 | 血清及体液中 |
| 多肽链组成 | α44kDa | α34kDa | C4α 90kDa |
| β12kDa | β29kDa | β 70kDa | |
| γ 30kDa | |||
| C2 100kDa | |||
| Bf 90kDa | |||
| 检出方法 | 血清学方法 | HLA-DR、DQ血清学方法 | 血清学方法 |
| DNA分型法 | DNA分型法 | 化学方法 | |
| 高压电泳 | |||
| 等电聚焦 | |||
| 功 能 | 为同种异体抗原，诱导同种异体排斥反应，诱导抗体和Tc形成；Tc杀伤病毒感染靶细的MHC限制 | 为同种异体抗原，诱导同种异体排斥反应，诱异抗体产生及Th细胞增殖，体外刺激Mφ、LC提呈抗原作用；免疫调节（Ir基因），约束Mφ-T、T-B间相互作用。 | 形成C3转化酶 （C4b2a,C3bBb）激活C3 |
第二节 MHC抗原的结构及检测
MHC编码的抗原为一类同种异体抗原(alloantigen)。其中Ⅰ类和Ⅱ类抗原主要以细胞膜镶嵌蛋白的形式存在，也可脱落成为可溶性的形式。Ⅲ类抗原为补体C2、C4和B因子， 主要分泌到血清等体液中去。
一、MHC抗原的结构
（一）Ⅰ类抗原的结构和分布
Ⅰ类抗原由非共价键连接的两条多肽链组成，其中重链由MHCⅠ类基因编码，轻链由另一条染色体(人第15对染色体，小鼠第２对染色体)β2m基因编码。 Ⅰ类抗原分布于几乎所有的有核细胞及血小板表面。HLA-A、B抗原在人类淋巴细胞表面浓度最高，每个细胞约有103～105个分子，占淋巴细胞表面蛋白的1％。
1. 重链 又称α链，其裸肽分子量为40kDa。人Ⅰ类抗原α链上有1个N-连接的寡糖， 成熟的α链为糖蛋白，分子量的44kDa；小鼠α链上有2个N-连接的寡糖，分子量略大于人α链，为47kDa。α链为穿膜结构，根据各结构域的功能以及与Ig同源性的比较， α链可分为肽结合区和免疫球蛋白样区组成的胞膜外区，穿膜区以及胞浆区(图6-7)。
(1)肽结合区(peptide-binding region):α链氨基端的两个结构域α1和α2，各含约90氨基酸残基,α1与α2有很高同源性,但不属于免疫球蛋白超家族成员。人α链有1个N-连接的寡糖，位于α1和α2连接处。小鼠α链则有2个N-连接的寡糖,分别位于α1与α2连接处和α2区的羧基端侧。α2区内有一个链内的二硫键，两个半胱氨酸间约含63个氨基酸残基。α1区第60～80位氨基酸残基和α2区第 95～120位氨基酸残基的组成和排列顺序变化最大,是Ⅰ类抗原多态性(同种异型)的分子基础。
图6-7 MHCⅠ类分子结构模式图
注: 表示糖，P为磷酸化位点
表示多态性存在部位
美国哈佛大学Strominger实验室用X射线晶体衍射图搞清了HLA-A2分子的立体结构(图6-8)。α3和β2m结构域靠近细胞膜,位于分子的底部;α1和α2结构域远离细胞膜位于分子的顶部，所组成的空间结构是与抗原结合部位和被T细胞受体(TCR)识别的部位。与抗原结合部位的构象呈深槽状,由α1和α2结构域各1条α螺旋和4条β折叠所组成。 两条α螺旋位于抗原结合部位上部形成两个侧面,8条β折叠位于下部形成底面。所构成的深槽大约长2.5nm，宽1.0nm,深1.1nm,可结合8～20个氨基酸残基,其大小和形状适合于已加工处理的抗原片段。MHC Ⅰ类抗原分子的多态性主要位于形成两侧面的α螺旋结构上,与Ⅰ类抗原递呈抗原的功能相关，形成深槽内部氨基酸的侧链主要通过盐键、氢键与抗原多肽结合；位于深槽外部和表面氨基酸是TCR识别的部位， 上述发现是近年来基础免疫学中分子免疫学领域中最杰出的成就之一，为TCR识别MHC与加工处理的抗原复合物的理论研究和某些自身免疫性疾病的发病机理提供了重要依据。
(2)免疫球蛋白样区(immunoglobulin-like region):α3约含90个氨基酸残基，氨基酸组成十分保守,与IgC区同源,在二级结构上，α3组成Ig样折叠(Ig fold)，即七个β折叠股形成两个平面，由二硫键相连，属免疫球蛋白超家族(IGSF)中C1结构。α3结构域是α重链的非多态部分(nonpolymorphic)，通过MHC分子突变分析证实,此区是与CD8分子相互作用的位置。
(3)穿膜区(transmembrane region): α3结构域的羧基端侧有一段较短的连接区(conn-ecting region)，穿膜区约由25个疏水性氨基酸残基所组成，可能形成α螺旋穿过双层脂质的细胞膜，并使α链锚在细胞膜上。
(4)胞浆区(cytoplasmic region):含约30个氨基酸残基，并具有数个cAMP依赖的蛋白激酶(蛋白激酶A,PKA)和PP60 Src酪氨酸激酶的磷酸化位点。此外，在羧基端含有一个谷氨酰胺残基，作为转谷氨酰胺酶转肽作用的底物。上述结构可能在MHCⅠ类分子与其它膜蛋白或细胞骨架成分相互作用中起作用，去除MHCⅠ类分子胞浆羧基端可抑制Ⅰ类分子的内化。
2.轻链 含99个氨基酸残基，分子量为12kDa，最早在一些镉中毒患者尿中发现,1968年Berggard 从肾小管病变的蛋白尿中分离出来，电泳位于β2区，称β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2m)。A、B、C抗原所含轻链均一致。β2m氨基酸排列与IgGCH2约有30％序列同源，故β2m有游离免疫球蛋白结构域(free immunoglobulin domain)之称，属免疫球蛋白超家族C1结构。不同种动物之间β2m很少有区别。β2m本身与HLA-A、B、C抗原特异性无关，也不直接参与同抗原的结合，但对于α重链在细胞膜表面的表达以及执行其正常生理功能是必须的。如人B细胞系Daudi不能合成β2m， 虽然在Dandi细胞Ⅰ类基因能发生转录，并可翻译，但细胞翻译产物是不稳定的。当Daudi细胞转染了有功能的β2m的基因或与表达β2m的细胞融合，Daudi细胞即可在细胞表面表达Ⅰ类抗原。α重链与β2m的结合可能发生在内织网。有关β2m的免疫学功能近来受到重视。 用抗β2m的单克隆抗体NAMB1可抑制MLR中的反应细胞。抗原与淋巴细胞接触后18小时内，抗β2m血清可抑制其抗体应答。此外，β2m抗血清对PHA、ConA、PWM等对淋巴细胞的促有丝分裂作用都有明显的抑制作用。由于β2m分子在细胞表面的数量远远大于Ⅰ类抗原分子的数目，故β2m可能以作为HLAⅠ类抗原一部分和游离分子两种形式存在。在某些病理情况下，血清和尿中β2m可明显升高。
图6-8 人MHC Ⅰ类分子多肽的折叠
注: 左图侧面观，右图顶部观。白色箭头代表β叠股，白圈表示α螺旋，黑色线为二硫键
（二）Ⅱ类抗原的结构和分布
1. Ⅱ类分子的结构 MHC Ⅱ类分子是由α、β两条链通过结合紧密的非共价键连接组成的异源双体。α链分子量32～34kDa,有2个N连接寡糖，β链 29～32kDa，有一个N-连接糖基化点(图6-9)。Ⅱ类分子α、β链是由不同基因所碥码。α、β链各有2个结构域α1、α2及β1、β2。每个结构域约含90氨基酸残基，除α1区外，α2、β1、β2每个区各含一个二硫键。 α1和β1与Ig结构域无相似性,组成肽结合区。α2和β2区与Igγ3和Cμ4相似,属免疫球蛋白超家族C1型结构,非多态性。所有DR等位基因编码的DR分子α2区结构都相同, 但不同于DPα2或DQα2者。CD4分子与Ⅱ类分子非多态部分相结合。
图6-9 MHCⅡ类分子结构模式图
Ⅱ 类抗原的多态性主要与 DQα、DQβ、DRβ和DPβ链有关。在人类Ⅱ类抗原是HLA-D/DP、DQ、DR抗原,其中D和DP抗原在MLR中为刺激T细胞激活的抗原决定簇 (major lymphocyte activating determinants,Lads抗原),而DR和DQ则刺激抗体的产生， 这与下述的HLA抗原检测的方法有关。
α2和β2羧基端侧有一个短的连接区。穿膜区约含25个氨基酸残基。胞浆区可能与信号的转导有关。尽管尚未获得α和β链的X-线晶体衍射图，从MHCⅠ、Ⅱ类分子结构和功能的相似性以及最近结果提示MHCⅡ类分子肽结合的多肽折叠形式与MHC Ⅰ类分子十分相似，α1和β1各形成4条β折叠股和一条α螺旋。8条折叠股组成一个底层，支撑2个α螺旋，α、β链2个α螺旋形成肽结合区深槽的侧面(图6-10)。
最近在细胞内发现与MHCⅡ类分子相连的第三条链，称之γ链，约30kDa，属免疫球蛋白超家族成员，非MHC编码，γ链氨基端在胞浆内，而羧基端在细胞膜外。 在γ链到达细胞膜之前它是与MHCⅡ类分子分离的。γ链确切的生理功能还不清楚，可能是(1)改变MHCⅡ 类分子α、β链翻译后加工的性质；(2)参与Ⅱ类分子细胞内的运行；(3)与Ⅱ类分子将外来抗原提呈给辅助性T细胞的功能有关；(4)最近又认为γ链可防止机体自身合成的肽与Ⅱ类分子结合，以保证Ⅱ类分子肽结合点为外源性抗原结合之用。
图6-10 MHCⅡ类分子多肽的折叠(推测)
注: 本图为顶面观，白色剪头代表β折叠股，白圈表示α螺旋，黑
色线为二硫键，边缘的虚线方块表示尚未确定的多肽折叠。
2.I区相关抗关
(1)Ia抗原的概念: Klein、Shrefler(1974、1975年) 将小鼠I区基因所编码的抗原称为Ia抗原(I region associated antigen)，也有人将I区中的Ir基因的产物称为Ia抗原。目前一般把人类Ⅱ类抗原，尤其DR抗原也称为Ia抗原。
(2)Ia抗原的分布: 小鼠Ia抗原主要在B细胞、巨噬细胞、表皮细胞、精子、活化T细胞、郎罕氏细胞、树突状细胞等。Ia抗原的组织分布见表6-6。
表6-6 Ia抗原的组织细胞分布(细胞荧光染色阳性率％)
Ia抗原主要分布在脾脏、淋巴结的淋巴细胞、巨噬细胞、胚胎肝细胞、表皮细胞、活化内皮细胞、骨髓细胞和精子细胞上，某些肿瘤细胞也具有Ia抗原。而红细胞、血小板、脑组织、肾脏和成年肝细胞未见有Ia抗原。
无论是Th还是Tc/Ts被激活后一部分细胞表达Ia抗原。此外巨噬细胞、表皮郎罕氏细胞、树突状细胞也含有较高比例的Ia抗原，有人认为Ia抗原还与巨噬细胞亚群分类有关。
D抗原分布还缺乏系统资料。但从现有资料中看到，除B淋巴细胞外，T细胞、单核细胞、上皮细胞、内皮细胞和精子细胞也可以诱导淋巴母细胞反应，提示上述细胞存在D抗原，而血小板不存在D抗原。
(3)Ia抗原的功能: Ia抗原最主要的功能是作为Ir基因的产物，参与免疫应答的遗传控制及其应答过程中的遗传限制作用，这将在本章第五节中重点加以讨论。此外还有以下的生物学功能:
①与B细胞分化的关系: 分化发育尚未成熟的B细胞以及B细胞型白血病细胞均可检出Ia抗原，成熟的浆细胞表面不能检出Ia抗原。
②人类Ia抗原与MLR刺激: 在单向MLR中刺激同种异体T细胞增殖的刺激细胞除B细胞外，其它的Ia阳性细胞如建株B细胞、精子、巨噬细胞、郎罕氏细胞的刺激能力与表面Ia抗原有关,巨噬细胞和郎罕氏细胞较强，精子较弱。抗人Ia样抗血清或抗Ia样单克隆抗体对人类MLR均有非常明显的抑制效应。
③人类Ia样抗原与免疫辅佐细胞: 只有Ia阳性的单核-巨噬细胞、 表皮郎罕氏细胞和树突状细胞具有执行抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)的辅助免疫应答的功能。最近发现Ia阳性B细胞也是机体重要的抗原提呈细胞。
④人类Ia样与T淋巴细胞: T细胞经活化后(包括PHA、ConA、PWM，可溶性抗原， 同种异体抗原刺激)能合成并在细胞表面表达Ia抗原，其特异性与同一个体Ia抗原相一致。促有丝分裂原激活的Ia阳性T细胞以PWM刺激后比例最高，PHA次之，ConA最低。
⑤Ia抗体与免疫增强: 免疫增强(immunologicalenhancement) 主要是由Ia抗体介导的一种特异性免疫抑制作用。 有人认为移植前输血所引起移植物存活延长现象是由B细胞导致的主动免疫增强现象。免疫增强的机制还不十分明了，可能与Ia抗体与Ia抗原结合后，阻止了供体Ia抗原对Th的刺激作用，从而阻断移植排斥免疫应答的致敏过程；另一可能是Ia抗体的抗原结合位置可刺激受者产生抗独特型抗体， 这种抗独特型抗体可与Th细胞上Ia 抗原识别受体相结合，从而阻止了Th细胞对Ia抗原的识别，阻断移植后排斥反应的产生。
二、MHC I类、Ⅱ类基因的结构
MHC I类、Ⅱ类基因外显子和内含子的组成相似（图6-11）。第一个外显子编码先导序列。MHc I类分子α1、α2和α3是由三个不同的外显子所编码，空膜区和胞浆区是由数个较小的外显子编码。MHc I类分子胞浆部分每一个保守的磷酸化位点是由不同的小外显子分别编码。有多个调节MHC基因的转录的顺式调节顺序（cis-regulatory sequences)位于MHC基因外显子的5`端，这些调节顺序是作为反式作用的转录调节蛋白的结合位点。此外，在MHc I类基因中也发现有启动子和增强子，并存在着对细胞因子特别是IFN-γ应答的核苷酸序列。在MHc Ⅱ类基因中含有对于Ⅱ类基因表达所必需的、称之为W（或H）、X和Y盒的三个保守的核甘酸序列。
xibaohefenzimianyixue045.gifMHc Ⅰ、Ⅱ类基因外显子内含子结构
图6-11 MHc Ⅰ、Ⅱ类基因外显子内含子结构
IFN-γ可调节MHC I类和Ⅱ类分子的表达。IFN-γ几乎对所有细胞MHc I类抗原的表达有促进作用，其他的细胞因子如IFN-α、INF-β、TNF和LT也能促进MHc I类分子的表达。IFN-γ等细胞因子促进I类分子表达水平升高的机理可能是细胞因子激活的转录因子（cytokine-activatedtranscription factors）结合到I类基因DNA的调节序列上。IFN-γ可促进单核-巨噬细胞、郎罕氏细胞NHc Ⅱ类分子的表达，诱导MHc Ⅱ类分子阴性的内皮细胞、上皮细胞和基质细胞（stromal cell）表达Ⅱ类分子；树突状细胞和活化人T细胞可表达Ⅱ类分子，但IFN-γ无明显调节作用；对于小鼠B细胞，IFN-γ作用后Ⅱ类分子表达反而降低，而IL-4有促进表达的作用。
第三节 MHC中的单体型
在11次IHW报告了36个人MHCⅢ类基因，其中发现最早、知之最祥、并与免疫应答关系最密切的是C4A、C4B、Bf和C2四个基因。
人C4A和C4B两个基因座，表现为复杂的多态现象，在每个C4A或C4B分子上的C4d区个别氨基酸的差别形成许多型别，目前已有40多种同种异型（allotype）。例如C4B与C4B2的区别在于C4d的1054位氨基酸组成，前者为甘氨酸，后者为天冬氨酸。由于基因缺失（genedeletion）、基因转换（gene conversion）等原因C4基因有时不能表达，称为零基因（C4 puantity zero,C4QO）或静息基因，常伴有旁侧的固醇21-羟化酶的缺乏。如纯合子C4零基因，伴有21羟化酶缺乏引起的耗盐型先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia,CAH）。此外，C4QO还与SLE、IDDM等有关。
Bf具有遗传多态现象，最常见的表型是S（slow）和F（fast），而S1（slower thanS）及F1（faster than F）罗为少见。这四个等位基因属常染色体显性遗传，S与F的结构差别在Ba，而决定S1和F1的结构差异在Bb片段。除上述四型外，至今还发现了近20种罕见型，基因频率均小于0.02-0.03。现在研究资料表明，Bf的多态性与某些自身免疫性疾病和感染性疾病易感有关，如胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）BfF1频率显著升高，BfF1还可能与麻风病有关。
C2有3个等位基因：C2A（basic）和C2C（common）。基因频率分别为<1%、2%和97%。遗传性C2缺乏是由于C2结构基因上存在零基因（nullgene）,也称静息基因，写为C2QO。补体各成分的遗传性缺乏中C2所占比例较高，为常染色体共显性遗传。异合子C2遗传性缺乏常表现C2浓度只有正常值的一半，而纯合子C2缺乏者全身性红斑狼疮样病患者发病率较高。C2QO等位基因常伴有HLA-A25、B18、DR2、BfS、C4A4、C4B2这组单体型出现。
在MHC（人 HLA）各基因座位间常紧密连锁，并有连锁不平衡情况，组成更大范围的型别。这种型别的检测常较单座位提供的遗传信息更多，因此在人类源流考察、法医知鉴定、疾病的遗传易感性研究、免疫调控等方面更为重要，近年受到人们特别的重视。从理论上讲，这些单体型组成形式应该是很多的，而目前提及的是C4单体型、补体型与HLA扩展单体型三种，于此简略加以介绍。
一、C4单体型
1978年O'Neill等发现C4存在两个基因座位，分别命名为C4A*与C4B*，继后证实血中确有两种C4同种型（isotype）C4A与C4B，这在补体研究中却属独一无二。接着探明，这两个基因在人均位于C6p，且中间仅隔10kb，两基因紧密连锁，构成单体型，即C4单型。1981年Brun-Petersen等人首先检出了北欧人12个C4单体型，嗣后白人、黑人、黄人的资料相继出现，并在9次IHW上进行了总结。我国也在1991年出现了第一篇报道。Mauff曾对世界范围内的资料进行过统计分析，提出高频率的C4单体型一般分布在A4B2到A2B1等11型中，占总频率的75%以上，A3B1、A3BO及AOB1三型占60-74%。我国情况亦同，似乎更为集中。但各人种间也存在着若干差别；如A4B2频率在日本人特别高，白人较低，黑人中末见；又如含A5、A6等C4A快泳带的C4单体型黄人中少见，黑人最多，白人居中；等等。
二、补体型
位于HLA-Ⅲ类中的补体基因，不仅两个C4基因紧密连锁，构成C4单体型，而且与另外两个补体基因BF*与C2*也紧密连锁，构成更大的单体型，Alper等命名其为补体型（complotype）。Alper等人提出，在不足100kb的DNA分段上居有4个补体基因，从理论上计算，基因间的随机交换率在10000到2000次减数分裂中还不到一次。事实上，在无数减数分裂中从未发现这些座位间的交换，总以一个配子单位进得遗传。此外还发现，如果将这4个补体座位上发现的所有等位基因按随机组合排列，预计将有千种厂的补体型，但就目前报道的数目来看，常见的不过10种上下，加上不常见的，也只有40余种。这表示在这些座位间存在着明显的连锁不平衡。
补体型的检测一般需要家系采血，至于4个基因型的排列顺序，在其遗传学顺序尚末弄清之前，Alper等是按Bf-C2-C4A-C4B编排的，但在获悉其染色体上排列顺序为C2-Bf-C4A-C4B(从端粒点到着丝点)后则多用后者顺序表示，且多用缩写形式，如C2C、BfS、C4A3、C4B1常写为CS31等等。最早报告的正常人补体型为美国白人，至今已积累到1945条染色体的数据，其中CS31频率最高，约占40%，其次是CS01、CF31、CS30、CS42等，频率超过0.005的约占半数；连罕见型在内，一共检出44种。继后加拿大人、德国人、法国人、西班牙人、黎巴嫩人、南非黑人、美国黑人、日本人及中国人的资料相断问世，对比这些资料发现，共同点不少，但也有不少分歧，对于这些分歧进行分析表明，有些极易理解（如黑人的CF31占首位，因为黑人BfF远较其他人种为高），有些尚难解释。
三、MHC扩展单体型
近年研究表明，在正常人以及某些疾病对HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ这三类基因还存在连锁不平衡现象，并构成一些具有分布特异性的大单体型，并先后提出不同的术语加以概括，如MHC扩展单体型（MHC-extended haplotype,EH)、MHC祖传单体型（MHCancestral heplotype,AH）、HLA-补体单体型（HLA-complement haplotype）超型、超单体型、优势等位基因组合等。在目前，EH与AH较常引用。一般目前认为以HLA-[B-（C2）-Bf-C4A-C4B-DR]等。6个或5个座位的同步检测应是最低要求，而且常用HLA-B型进行命名。不过HLA基因DNA分型技术的快速发展，有些在HLA-Ⅱ类血清学分型的基础上加上DNA分型，看来是当前发展的趋势。Alper与Awdeh等人测定过美国白人714条染色体上EH频率，其中以HLA-[B8-CS01-DR3]频率最高，频率超过0.01的EH共有12种。这些EH的组合频率约占检出总EH的30%。他们还提出HLA-EH固定在HLA-B与DR之间的距离约106bpDNA，相当于连锁图距1cM，或重组分数0.01。
Dawkins提出的MHC-AH系指无关个体间相同的保留单体型，或者说存在于无关个群体中单体型特异性的等位基因组合，这在HLA已知基因座位已有证明，但C6p的HLA区还是有不少DNA区尚末发现具体的基因，用HLA-B至TNF之间尚末发现具体基因的DNA探针进行检查发现，这些区也呈多态现象，各段DNA也组成单体型，而且这种单体型也与特定的已知AH有连锁关系。这一发现，无疑对HLA-AH的本质有了进一步的了解。
EH或AAH在人类学研究上具有意义。Fraser等在非洲源黑人中检出4种过去没有报告过的补体型CF（1，90）0、CF63、C（F1）17及CS（3，2，90）0，其中前两种分别与HLA-B42（52、53、58）-DR3和HLA-B70-DR5组成EH，而这两种EH在白人中极为罕见，国外认为非洲源黑人具有独特的HLA-EH。又如中国人与日本人多见的HA前半段为HLA-[A2-Cw11-B46-C2C-BfS-C4A4-C4B2]完全相同，只有DR前者为9，后者为8，DQ前者为9，后者为6，这表示，中日两个人群的AH具有极大的相似性，而在HLA-Ⅱ类外才有分化。撒丁岛人（Sardinian）HLA-EH很受人们的重视，在意大利的撒丁岛，15%的人的EH为HLA-[A30-Cw5-B18-BfF1-DR3-DR52-DQ2],远远超出至今所知的世界人群，而且其C4B与21A基因RELP缺失，即这一单体型为C4及21羟化酶基因重复的祖传单体型。
第四节 MHC的生物学功能
MHC具有重要的生物学功能，主要包括参与胸腺对胸腺细胞的选择作用，对机体免疫应答的遗传控制，参与免疫细胞相互识别，对免疫细胞相互作用的遗传限制等。有关Ⅲ类抗原C2、C4和B因子的功能请参见有关补体系统的内容。
一、MHC与胸腺对胸腺细胞的选择作用
成熟的、有功能的T细胞必须经过在胸腺中阳性选择和阴性选择，MHC在这两种选择中起关键作用。
（一）阳性选择过程（positive selection）
早期的胸腺细胞前体（prothymocyte）不足3%，为CD4-CD8-双阴性细胞（double negative cells），随后发CD4+CD8+双阳性细胞（double positive cells），并受一以严格的选择。假如一个双阳性细胞表面能与胸腺皮质上皮细胞表面MHc I类或Ⅱ类分子发生有效结合，就可被选择而继续发育，否则会发生程序性的细胞死亡（programmed cell death）。MHC I类分子选择CD8复合受体（coreceptor），而使双阳性细胞表面CD4复合受体减少；MHCⅡ类分子选择CD4复合受体，而使CD8复合受体减少。这种选择过程赋于成熟CD8+CD4-T细胞具有识别抗原与自身MHc I类分子复合物的能力，CD4+CD8-T细胞具有识别抗原与自身MHCⅡ类分子复合物的能力，成为T细胞MHC限制现象的基础。
(二)阴性选择过程（negativeselection）
经过阳性选择后的T细胞还必须经过一个阴性选择过程，才能成为成熟的、具有识别外来抗原能力的T细胞。位于皮质与髓质交界外的树突状细胞（DC）和巨噬细胞（Mφ）表达高水平的MHc I类抗原和Ⅱ类抗原，在胚胎发育过程中，机体自身抗原成分与DC或Mφ表面MHc I类、Ⅱ类抗原形成复合物。经过阳性选择后的胸腺细胞如能识别DC或Mφ细胞表面自身抗原与MHC抗原复合物，即发生自身耐受（self tolerance）而停止发育，而不发生结合的胸腺细胞才能继续发育为识别外来抗原CD4+CD8-或CD4-CD8+单阳性细胞，迁移到外周血液中去（图6-13）。
二、MHC对免疫应答的遗传控制
人们早已观察到各种不同品系动物的免疫应答是由遗传控制的，如豚鼠对白喉毒素结核菌素的易感性在不同品系间有很大差异人类变态反应性疾病的发生与遗传因素有关。但对这一问题的深入研究主要归功于60年代后免疫化学研究中合成多肽抗原的应用，对H-2的深入了解以及同类系和H-2内重组株小鼠的建立。
（一）MHC对免疫应答遗传控制研究的基本条件
| 品系 | 单体型 | K | I-A | S | D |
| B10(C57BL/10) | H-2b | b | b | b | b |
| B57BL/6 | H-2b | b | b | b | b |
| DBA/2 | H-2d | d | d | d | d |
| Balb/c | H-2d | d | d | d | d |
| B10.D2 | H-2d | d | d | d | d |
| C3H | H-2k | k | k | k | k |
| CBA | H-2k | k | k | k | k |
| B10.BR | H-2k | k | k | k | k |
| 单体型 | K | I-A | I-E | S | G | D | |
| 亲代1 | k | k | k | k | k | k | k |
| 亲代2 | d | d | d | d | d | d | d |
| A.B10·A | a | k | k | k | d | d | d |
| 品系 | 单体型 | 双亲单体型 | K | I区 | S | G | D | |
| A | E | |||||||
| A.B10.A | a | k/d | k | k | k | d | d | d |
| A.AL | a1 | k/d | k | k | k | k | k | d |
| C3H.OL | o1 | d/k | d | d | d | k | k | k |
| C3H.OH | o2 | d/k | d | d | d | d | d | k |
| B10.A(4R) | h4 | a/b | k | k | b | b | b | b |
| B10.AM | h5 | k/b | k | k | k | k | k | b |
| B10.A(3R) | i3 | b/a | b | b | k | d | d | d |
| B10.A(5R) | i5 | b/a | b | b | k | d | d | d |
| A.TL | t1 | s/al | s | k | k | k | k | d |
| A.Th,B10.S(7R) | t2 | s/a | s | s | s | s | s | d |
| BSVS | ts | s/a2 | s | s | s | d | d | d |
| B10.M(17R) | ag1 | s/f | k | k | k | d | d | f |
| B10.M(11R) | ap1 | s/f | f | f | f | f | f | d |
（二）Ir基因
| 抗原 | 2 | 13 | （2*13）F1 | （2*13）F1*13 | （2*13）F1*2 | ||
| 50% | 50% | 50% | 50% | ||||
| DNP-PLL | + | - | + | + | - | + | + |
| Glutamyl alanine copolymer(GA) | + | - | + | + | - | + | + |
| Glytamyl tyrosine copolymer(CT) | - | + | + | + | + | + | - |
| 小鼠品系 | H-2 | 抗体产生应答 | ||
| 单体型 | 抗（T，G）-A-L | 抗（H，G）-A-L | 抗（φ，G）-A-L | |
| A/J | a | 低 | 高 | 高 |
| A.BY | b | 高 | 低 | 高 |
| C57BL | b | 高 | 低 | 高 |
| B1,LP | b | 高 | 低 | 高 |
| C3H,SW | b | 高 | 低 | 高 |
| BALB/c | d | 中 | 中 | 高 |
| DBA/2 | d | 中 | 中 | 高 |
| CBA | k | 低 | 高 | 高 |
| C3H/HeJ | k | 低 | 高 | 高 |
| B10.BR | k | 低 | 高 | 高 |
| AKR | k | 低 | 高 | 高 |
| DBA/1 | q | 低 | 低 | 高 |
| SJL | s | 低 | 低 | 低 |
| A.SW | s | 低 | 低 | 低 |
| 抗原 | Ir基因 | 亚区位置 | H-2I区以外 | |
| I-A | I-E | 的影响基因 | ||
| （T，G）-A-L | Ir-1A | + | +（Ig） | |
| （H，G）-A-L | Ir-(H,G)-A-L | + | ||
| GL Pro | Ir-GLPro | + | ||
| GL Leu | Ir-GL leu | +(β) | +(α) | |
| GL Phe | Ir-GL Phe | +(β) | +(α) | |
三、MHC参与免疫细胞识别抗原
（一）抗原/MHC复合物的形成
外源性蛋白质被APC摄入细胞内，在溶酶体内被水解成肽段。同时，MHc Ⅱ类分子在内质网中装配成αβ异二聚体，由高尔基器转送到溶酶体，与该处带有免疫原性或主导师决定簇的抗原肽相结合形成抗原肽/MHC复合物，补转送到APC表面，被CD4+T细胞所识别。
内源性抗原以病毒抗原为例。病毒DNA整合到细胞核DNA中，通过转录和翻译，在胞浆内生成特异的病毒蛋白质抗原，继而被蛋白酶体（proteasome）摄取并酶解成肽段。与此同时，内质网腔中合成MHc I类抗原及β2微球蛋白。加工处理后的肽段进入内质网腔与MHc I类抗原结合形成稳定的聚合体之后，被高尔基器运往细胞表面，被CD8+T细胞所识别。HLa Ⅱ类基因DQ和DP之间的蛋白酶体相关基因（proteasome-relatedgenes,）和ABC转运物基因（ABCtransporter genes）基因产物参与内源性抗原的处理和抗原片段的转运。
（二）T细胞识别抗原/MHC复合物
T细胞是一类重要的免疫活性细胞。T细胞本身的活化及效应功能的发挥，不仅与外来抗原和丝裂原和丝裂刺激和多种细胞因子的调节密切相关，而且有赖于T细胞与抗原提呈细胞（APC）之间、不同T细胞亚群相互之间以及T细胞与靶细胞之间的直接接触。CD4+阳性T细胞TCR/CD3识别外来抗原与MHc Ⅱ类抗原（多态部分）的复合物，CD8+T细胞TCR/CD3识别外来抗原与MHc I类抗原（多态部分）复合物。此外在T细胞识别过程中还有赖于多种细胞表面分子的辅助，这些分子包括CD4、CD8、MHc I类、Ⅱ类抗原，LFA-1（CD11a/CD18）、ICAM-1（CD54）、LFA-2（CD2）和LFA-3（CD58）等。其中CD4和CD8分子分别与MHCⅡ类抗原和I类抗原的非多态部分（即Ⅱ类分子上α2和β2结构和I类分子上重链α3结构域）结合。有关内容请参考“白细胞分化抗原”和“粘附分子”两章。
四、MHC对免疫应答中免疫细胞相互作用的限制（约束）作用
| OVA预处理T细胞 | OVA加Mφ | DNA合成的增加 |
| 品系2 | 品系2 | ++++ |
| 品系13 | 品系13 | ++++ |
| 品系2 | 品系13 | — |
| 品系13 | 品系2 | — |
| （2*13）F1 | 品系2 | +++ |
| （2*13）F1 | 品系13 | +++ |
| （2*13）F1 | （2*13）F1 | ++++ |
| DNP-KLH抗原预致敏B细胞的品系 | BGG载体预致敏T细胞的品系 | 受照射（a*b）F1受体对DNP-BGG抗体应答再次反应 |
| a | a | ++++ |
| b | b | ++++ |
| a | b | - |
| b | a | - |
| b | (a*b)F1 | ++++ |
| a | (a*b)F1 | ++++ |
| (a*b)F1 | a | ++++ |
| (a*b)F1 | b | ++++ |
| 靶细胞感染的病毒 | 靶细胞H-2遗传背景 | 杀伤作用 | ||
| K | I | D | ||
| LCM | s | k | d | + |
| LCM | q | p | q | - |
| LCM | s | s | s | + |
| LCM | d | d | d | + |
| LCM | k | k | k | - |
| 仙台病毒 | s | k | d | - |
| CTL针对病毒抗原 | 对Kb突变靶细胞的裂解 | ||||||
| bm5（1)（c) | bm6(2) | bm9(3) | bm3(2) | bm8(3) | bm11(1) | bm1(3) | |
| LCM病毒 | ++ | ++ | ++ | + | - | ||
| 小鼠脱脚病病毒 | ± | + | + | - | |||
| SV40 | ++ | ++ | + | + | - | ||
| Moloney氏病毒 | ++ | ++ | ++ | ++ | - | ++ | - |
| Seudai病毒 | ++ | ++ | ++ | + | + | - | - |
| 痘苗病毒 | ++ | + | + | - | |||
| VSV | ++ | （+） | + | - | |||
| 甲型流感病毒 | ++ | （+） | - | - | |||
第五节 HLA的临床应用
MHC的研究不仅与基础免疫学有着密切的联系，而且还涉及到临床许多领域，如HLA与某些疾病的相关性、移植外科、输血、母胎关系，法医以及其他临床学科。
一、HLA与疾病的相关性
| 抗 原 | ||
| + - | ||
| 疾病+- | a b c d | a+bc+d |
| 总数 | a+c b+d | a+b+c+d=n |
| 品 系 | H-2单体型 | 白血病发生率 |
| C57 | b/b | 90天时 1% |
| 300天时 26% | ||
| C3H | k/k | 90天时 100% |
| （C3H*C57）F1 | b/k | 90天时 0% |
| 300天时 8% | ||
| 1/2（F1*C3H） | k/k | 140天时 90% |
| 1/2（F1*C3H） | b/k | 140天时 50% |
| 疾 病 | HLA | 相对危险率（RR） |
| 与Ⅱ类抗原相关的疾病 | ||
| 淋巴瘤甲状腺炎 | DR5 | 3.2 |
| 类风湿性关节炎 | DR4 | 5.8 |
| 疱疹样皮肤病 | DR3 | 56.4 |
| 慢性活动性肝炎 | DR3 | 13.9 |
| 粥样泻 | DR3 | 10.8 |
| 干燥综合征 | DR3 | 9.7 |
| 阿狄森氏病 | DR3 | 6.3 |
| 胰岛素依赖型糖尿病 | DR3 | 5.0 |
| DR4 | 6.8 | |
| DR3/4 | 14.3 | |
| DR2 | 0.25 | |
| DR3，DQ8 | 100.0 | |
| 甲状腺毒症 | DR3 | 3.7 |
| 肺-肾综合征 | DR2 | 13.1 |
| 结核样型麻风 | DR2 | 8.1 |
| 多发性硬化症 | DR2 | 4.8 |
| 嗜睡病 | DR2 | 100.0 |
| 与I类HLA-B27抗原相关的疾病 | ||
| 强直性脊柱炎 | DR27 | 103.5 |
| Reiter氏病 | DR27 | 37.0 |
| 沙门氏菌感染后的关节炎 | DR27 | 29.7 |
| 耶尔森菌感染后的关节炎 | DR27 | 17.6 |
| 前葡萄膜炎 | DR27 | 14.6 |
| 与I类其他抗原相关的疾病 | ||
| 亚急性甲状腺炎 | B35 | 13,6 |
| 寻常型牛皮癣 | Cw6 | 13.3 |
| 血色素沉着病 | A3 | 8.2 |
| 重症肌无力 | 88 | 4.4 |
| 疾 病 | 补体基因（或基因缺陷）和扩展单位体型 |
| C2缺乏症 | C2QO，HLA-A25-B18-DR2-CS42 |
| 发作性睡眠 | 德国白种人HLA-B-DR2-CS31 |
| 欧洲人BfS、C4A3、C4B1，常与DR2连锁不平衡 | |
| 全身性红斑狼疮（SLE） | C4AQO（尤与DR2同时出现），C4BQO |
| 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） | BfF1，C4QO，C4B3 |
| HLA-B8-DR3-CS01-GLO2 | |
| HLA-B18-DR3-C（F1）30 | |
| HLA-B15-DR4-CS33 | |
| HAL-B38-DR4-CS21 | |
| 慢性活动性肝炎 | C4AQO，C4BQO |
| HLA-A1-B8-DR3-CS01-GL02 | |
| 麸质过敏性肠病（或乳糜泻，GSEP） | HLA-B8-DR3-CS01 |
| HLA-B44-DR7-CF31 | |
| Graves病 | HLA-B8-DR3-CS01 |
| HLA-B18-DR3-C（F1）30 | |
| 先天性肾上腺增生综合症（CAH） | HLA-B14-DR1-CS2（1，2） |
| HLA-B47-DR7-CF031 |
二、HLA与器官、骨髓移植
| 供受者HLA配合情况 | 存活率（%） | ||
| 3年 | 5年 | 10年 | |
| 完全一致（同卵双生） | 80 | 81 | 70 |
| 一个单体型一致（父母与子女间） | 65 | 55 | 40 |
| 完全不配 | 50 | 36 | 20 |
| 移植器官 | 移植中心数 | 移植病人累计数 |
| 肾脏 | 442 | 241048 |
| 心脏 | 222 | 19445 |
| 心/肺 | 75 | 1600 |
| 肺 | 55 | 1184 |
| 肝脏 | 155 | 21324 |
| 胰腺 | 94 | 2144 |
| 肾/胰 | 72 | 2854 |
| 骨髓 | 262 | 41764 |
| 其它 | 50 | 1000 |
| 总计 | 1427 | 332363 |
| 移植器官 | 受者存活最长时间（年） |
| 肾 脏 | 29.5 |
| 肝 脏 | 22.5 |
| 心 脏 | 21.0 |
| 骨 髓 | 23.5 |
| 胰 腺 | 14.0 |
三、HLA其他临床意义
1.HLA与输血的关系 多次输血后可使受体产生抗HLA抗体，白细胞膜受到破坏，释放内源性热原质，引起发热反应和白细胞下降。有建议输血小板进行治疗时，最好测定HLA-A、B抗原，防止由于患者产生针对血小板膜HLA抗原的抗体，避免血小板被破环所造成的“无反应（refractory）”现象。
2.HLA与母关系 反复流产、胎儿血小板减少性紫瘢、粒细胞减少症、早产、畸胎、子痫前期等可能与母胎的HLA系统兼容有关。
3.与老年医学关系 HLA-A1、A8、D3连锁组与某些自身免疫病发病相关。HLA-A8也与T细胞功能衰退和老年妇女的存活率下降有关。
4.法医 应用HLA分型技术，排除父子关系或证实生父可靠性可达95%以上。上海市中心血站运用HLA和红细胞血型已开始办理“滴血液”的业务。HLA和DNA水平的分型使法医从单根头发，极少的细胞或精子判定出个体的组织抗原型别。
目前肾、肝、心脏移植的1年存活率已分别达到90-100%、70-75%和80-90%；其中5年存活率已分别达到80-90%、60-65%和50-60%。在防治器官移植排斥反应中，环孢素A（CsA）、硫唑嘌呤、皮质激素仍是目前最常用的免疫抑制剂。抗T细胞球蛋白（ATG）、OKT3单克隆抗体等在防治急性排异中的应用也越来越普遍。CsA目前趋向于采用低剂量长期应有和的方法，既发挥其防治排异的作用，又可尽量减少副作用的发生。FK-506是一种1986年研制成功的免疫抑制药，是一种大环内酯类药物，对T细胞功能，IL-2和IFN-γ的产生均有明显的抑制作用。在肝移植、肾移植病人中均取得很好疗效，病人与器官存活率稍高于应用CsA的患者，但其副作用明显小于CsA，病人无多毛症，肾毒性和致高血压作用也较轻。
（金伯泉）
参考文献
1.Abbas AK,et al.Cellular andMolecular Immunology.lst ed Philadelphia:W.B.Saunders Company,1991;98-114
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