5．1总论及基础研究

现在已有足够证据说明幽门螺杆菌是非自身免疫性慢性胃炎的一个重要病因因素。然而，它在消化性溃疡中所起的作用尚未肯定。许多胃肠病学家认为，该菌在溃疡发生上可能起着重要作用。
我们对475例具有消化不良症状者在内镜检查时均采取胃窦粘膜活组织，除病理学检查外，并进行幽门螺杆菌有关检查，包括细菌培养、尿素酶试验和Warthin Starry银染色观察片上的细菌，发现该菌在消化性溃疡病时的检出率为84.1%（106/126），慢性胃炎时为54.7%（173/316），在十二指肠溃疡病时的检出率又高于胃溃疡病，前者为86.5%（90/104），后者为72.7%（16/22）。对30例十二指肠溃疡病同时采取胃窦粘膜和十二指肠球部粘膜活组织。细菌学研究表明幽门螺杆菌在胃窦粘膜和十二指肠球部粘膜中均有较高的检出率，前者为86.7%(26/30)，后者为80.0%（24/30）。幽门螺杆菌感染与消化性溃疡病，特别是十二指肠溃疡病有如此密切的联系，提示该菌很可能和溃疡发生有关。
抗菌药物的治疗效果也强烈提示幽门螺杆菌在十二指肠溃疡病的发病机理中起一定作用。我们应用庆大霉素对30例幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡病进行了治疗。庆大霉素素4万单位，早晚空腹及午餐前一h各服一次。10d为一疗程，中间休息4d，共三个疗程。治疗结果，21例（70.0%）溃疡愈合，17例（56.7%）幽门螺杆菌清除，22例（73.3%）合并的慢性胃窦炎症好转，而在30例安慰剂治疗（3.3%）和2例（6.7%），两组差异有非常显著性。随后又应用黄连素、呋喃唑酮和土霉素各治疗15例幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡病，并与庆大霉素的治疗结果进行了对比。用药方法是：黄连素0.3g，呋喃唑酮0.1g，土霉素0.5g，均为每日3次，饭前口服，10d为一疗程，中间休息4d，共三个疗程。治疗结果，这三种抗菌药物无论在溃疡愈合、幽门螺杆菌清除、胃窦炎症减轻和活动性炎症消失上均与庆大霉素治疗效果相同。由此说明，单独应用抗菌药物治疗幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡病可以取得比较肯定的治疗结果。这也提示，幽门螺杆菌在溃疡生成上起一定作用。
抗菌药物不仅对寻常的幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡病有效，而且已经证明对多种抗溃疡药物治疗无效的顽固性十二指肠溃疡亦有良好效果。我们对6例用传统抗溃疡药物，包括组胺H2受体阻断持续治疗一年以上，症状不见缓解，溃疡未愈合者，使用庆大霉素治疗。6例中有5例幽门螺杆菌消失，症状缓解，溃疡愈合；另1例溃疡虽未愈合，但明显缩小，症状亦相应减轻。这一治疗效果提示，幽门螺杆菌在使溃疡迁延不愈上起一定作用。
现有充分证据表明，清除幽门螺杆菌可以显著降低消化性溃疡病的得发率。我们对80例幽门螺杆菌相关性溃疡病，随机分为胶体次枸橼酸铋(colloidal bismuthsubcitrate,CBS)和雷尼替丁治疗组，疗程8周。结果显示，CBS和雷尼替丁治疗组的溃疡愈合率分别为88.1%和92.1%，两组差异无显著性。治疗1周内疼痛缓解率亦相同。然而，幽门螺杆菌清除率、胃窦部炎症好转率及活动性炎症消失率，CBS组和雷尼替丁组分别为83.3%,73.8%,71.4%和2.63%，10.5%，2.63% 差异有非常显著性。随0.5a～1a的溃疡累积复发率，CBS组和雷尼替丁组分别为19.4%,41.9%和 46.7% ，73.3%，两组比较有明显差异。研究表明，CBS和雷尼替丁对幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡病虽然近期疗效相同，然而无期疗效显然不同。结果提示，幽门螺杆菌的存在很可能和溃疡的早期复发有关。
我们对比研究了庆大霉素、雷尼替丁、庆大霉素+雷尼替丁对幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡的近期疗效。结果：溃疡愈合率分别为70.0%,92.1%和100%；幽门螺杆菌清除率分别为56.7%,2.63%和73.3%；胃窦炎减轻率分别为73.3%，5.3%和80.0%；活动性炎症消失率分别为 71.4%，2.9%和76.9%。结果表明：①庆大霉素的溃疡愈合率低于雷尼替丁，而幽门螺杆菌清除率、胃窦炎减轻率和活动性炎症消失率都明显高于雷尼替丁；②庆大霉素与雷尼替丁合用，虽然不能明显提高雷尼替丁的溃疡愈合率，但能显著提高幽门螺杆菌清除、胃窦炎减轻及活动性炎症消失的效果。可以预期两者合用，由于幽门螺杆菌清除率的提高，溃疡复发率将会降低。这一结果提示，在十二指肠溃疡病发生上，细菌因素不如酸重要，而幽门螺杆菌也不影响它的愈合。
综上所述，现在尚无证据表明幽门螺杆菌是消化性溃疡病的一个新的病因因素。然而有证据表明它与消化性溃疡的顽固不愈和早期复发有密切关系。可以认为幽门螺杆菌参与发病机理，是溃疡发生的一个重要的危险因素。

十二指肠溃疡病是一个相当古老的疾病，但其病因学和发病机理迄今未能完全阐明。多少年来人们一直认为胃酸是发生溃疡的必需条件，因此1910年Schwarz的名言“没有酸便没有溃疡”一直在溃疡的发病机理中占据统治地位。但是，这一理论自1983年Warren和Marshall从人胃粘膜中分离出幽门螺杆菌（helicobacter pylori, Hp）后逐渐受到挑战。近年来胃肠病学界盛行着十二指溃疡病的致病原因是Hp而不是pH，因此，提出“无Hp便无溃疡”的论点。他们认为十二指肠溃疡病是一种传染性疾病。他们的根据是十二指肠溃疡病和Hp密切相关，Hp感染在该病的检出率高达95%~100%，而且根除该菌后可以防止溃疡复发。
Hp在十二指肠溃疡病发病机理中占一定位置，这已为各国胃溃疡病学家所公认，无容置疑。问题是其重要性空间达到什么程度？我曾在一篇述评中结合我们的研究结果阐述了我们的看法。在迄今为止尚无Hp致成十二指肠溃疡病直接证据的情况下，过早地肯定Hp是该病的病原菌，提出“无Hp便无溃疡”从而得出十二指肠溃疡病是一种传染性疾病的结论，其正确性值得商榷。
Hp既然是十二指肠溃疡病的病原菌，但是二者相互联系的特异性为什么不强？也就是说为什么多数Hp感染的病人并没有患十二指肠溃疡病？例如，自1986~1993年末，因有上腹部症状来我科内镜室进行胃肠内镜检查且证实有Hp感染者共4858例，其中仅818例（16.8%）有十二指肠溃疡病。又如国外一篇研究报道指出，对345例有Hp定居而无十二指肠溃疡病的消化不良病人进行了3年左右的内镜和临床随访，在此期间仅2例发生了十二指肠溃疡病，1例发生胃溃疡病。这表明其十二指肠溃疡病的发病率低于在一般人口中的预期数值。
Hp既然是十二指肠溃疡的病原菌，但是如何解释在Hp感染病人和十二指肠溃疡病病人间存在的显著的人口统计学特点的差异？例如，在我国十二指肠溃疡病病人具有显著的男性优势，患病高峰为20岁~50岁，而Hp感染并无性别分布的差异，且其感染率在老年人最高。
“无Hp便无溃疡”这一观点的支持者们也承认有些十二指肠溃疡发生于无Hp感染的病人，便他们认为这种病人均另有原因，如非类历醇抗炎药、Crohn病、Zollinger-Ellison综合征（胃泌素瘤）等而非真正的消化性溃疡病。但是根据我们的经验，确实有部分寻常的十二指肠溃疡病病人不存在Hp感染，这些病人不但用常规方法（活组织尿素酶试验、活组织切片用Warthin-Starry银染色找细菌和细菌培养），甚至用多聚酶链反应（polymerase chain reaction）技术均未能检出Hp。对于这部分没有Hp感染的寻常的十二指肠溃疡病的发病又如何解释？
完全无抑制Hp作用的抗分泌药如H2受体阻断药对合并Hp感染的十二指肠溃疡病的治疗效果也不支持Hp是该病病原菌的看法。我们曾对90例Hp相关性十二指肠中疡病随朵分成雷尼替丁、庆大霉素、土霉素、呋喃唑酮和黄连素5个组进行短程治疗。治疗结果：溃疡愈合，雷尼替丁的抗菌药物组织分别为97%和53%~67%（P＜0.05）；Hp清除分别为3%和40%~60%（P＜0.05）胃窦炎减轻分别为2%和67%~73%（P＜0.05）；胃窦活动性炎消失分别为7%和50%~71%（P＜0.05）。研究结果表明，溃疡的愈合不但不受Hp存在的影响，且抗胃酸分泌药雷尼替丁的溃疡愈合效果反而优于抗菌药物。研究结果还表明，溃疡的愈合似乎与胃窦炎减轻和活动性炎消失无关。
综上所述，当前尚缺乏足够证据表明Hp是十二指肠溃疡病的病原菌，“无Hp便无溃疡”和十二指肠溃疡病是一种传染性疾病这种论点的正确性。一般的看法是十二指肠溃疡病并不是一个单一的疾病，而是以溃疡这一共同临床表现为基础的多种疾病所构成，也就是说其发病绝非小及一种因素，而是涉及多种因素和其它因素或这些因素的综合。Hp究竟在这些错综复杂的因素中占有什么地位，尚有待更多的科学证据才能确定。

胃、十二指肠疾患包括胃炎、十二指肠炎、胃十二指肠溃疡及出血、胃癌等，在中医学中属“胃脘痛”、“嘈杂”、“吐酸”、“痞证”等范畴。自1983年澳大利亚Warren和Marshall发现在人胃上皮细胞表面生长着一种幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）以来，国内外研究，95%以上的十二指肠溃疡、80%的胃溃疡、90.5%的慢性活动性胃炎以及发达国家中35%的胃癌、发展中国家中85%的胃癌同Hp感染有关；国内学者范学工博士经实验研究，在国际上第一次证实了Hp能增加胃上皮细胞的繁殖，Hp感染是胃癌发生的直接原因之一。现就Hp有关的研究，中西医结合清除Hp及治疗胃十二指肠疾患资料综述如下。

1.1 Hp形态
Hp系革兰氏阴性菌，呈弧形或S形状，长1.5μm～3.0μm 宽0.5μm，菌体光滑，两端纯圆，鞭毛位于一端，有2～6根，偶从两端发生，鞭毛顶端呈球形，鞭毛餐被鞘，鞘与细胞壁的外膜直接相连。
1.2 Hp的生活环境
Hp在微需氧下，37°C环境生长。Hp定居于胃粘膜上皮表面，粘液深部的微需氧环境中，从扫描电镜下Hp位于胃上皮细胞连接间沟及胃小凹内，横卧在微绒毛的表面，垂直插入微绒毛间或粘液中，有细丝或粘着带粘附在胃上皮表面。尚可定居于胃粘膜化生区：食管、十二指肠、Meckel氏憩室等胃粘膜化生部位。
1.3 Hp的特点
Hp具有分泌尿素酶的特点，此酶分解胃液中尿素，产生氨，形成“氨云”围绕Hp造成近中性环境。保护Hp免遭胃酸杀死。

2.1 侵入性方法
此类方法是一种必须通过胃镜检查的方法，取得胃粘膜组织，行细菌产物尿素酶检查或组织学检查，在显微镜下查找细菌，或做细菌培养。其优点是诊断可靠，对胃的病变作出确切判断。①胃镜下活检胃粘膜作培养。②胃镜下活检组织切片染色：Warthin-Starry银染色Hp呈棕黄色；HE染色呈嗜伊红，色淡；Giemsa染色呈深红色；吡啶橙染色需荧光镜检，免疫组化染色及聚合酶链反应法(polymerase chain reaction,PCR)等。③粘膜涂片行革兰染色或细胞刷检涂片行1%美蓝染色。④活检粘膜体外检测尿素酶（有商品化试剂盒）或胃内喷酒法。上述方法以培养及W—S银染法最准确，为诊断的可靠依据。
2.2 非侵入方法
此类方法是不需要做胃镜检查的方法，是利用同位素标记的尿素做呼气试验，从细菌产物尿素酶的存在，推测Hp的存在；或者以测定血清中对细菌或其毒素的抗体是否增高，间接判断有无Hp感染。①13C—尿素（13C—UBT）或14C—尿素（14C—UBT）呼气试验：口服13C—尿素或14C—尿素溶液，在尿素酶作用下分解成13CO2或14CO2，经胃肠吸收后随呼吸呼出，收集呼出气体标本，用质谱仪分析计算13CO2含量，或用液体闪烁计数器检测14C量，Hp感染呈阳性。此法也很准确。②血清学法试验从血清或唾液中测定抗Hp抗体IgG沆度，可提示是否感染过Hp。当Hp根除后抗Hp抗体IgG滴度逐渐下降，6月～8月后转阴。Sternberg等研究报道，此法用于青年组（＜30岁）检测特异性较高，为83.3%，在年龄较大组（＞30岁）检测特异性较低，为41.8%，因此，此法对于青少年适用，对于年龄较高者不做为Hp感染的常规诊断。

3.1 Hp感染人群
Hp感染随人群年龄增加而上升，持续时间可长达终生；社会经济状况低下者感染率高；发达国家每年增加1%～2%，黑人高于白人。在国内属高感染，感染年龄较发达国家早10a～20a；城市人群感染高于农村，5岁以下分别为38%，21%，5岁～40岁为76%，56%，40岁以上为68%～78%和58%～63%。
3.2 Hp感染传播途径
①口—口传播为主要传播途径。②医源性传播如胃镜器械消毒不善，通过器械传播，须用戊二醛浸泡15min。③粪—口传播
3.3 Hp致病机理
据统计，胃十二指肠溃疡发病机理主要是由于粘膜攻击因子（胃酸胃蛋白酶的消化作用）与防御因子（粘液/HCO3-屏障及粘膜修复功能）失去平衡而致。Hp居于胃粘液下、胃上皮表面，以鞭毛的高活动穿透粘度的粘液层，产生降解胃粘液层的粘蛋白酶；并靠粘着素紧贴胃上皮表面吸收营养，通过分泌尿素酶产生氨形成“氨云”保持中性环境使Hp不致被胃酸杀灭。另外，Hp分泌产生的物质：氨、多种酶类（蛋白分解酶、脂多糖、脂酶、磷脂酶A、溶血素）、毒素、多种炎性界质、细胞因子，以致局部发生损伤性免疫反应，使局部粘液/HCO3-屏障受损，能量代谢障碍，H+反渗，致胃粘膜炎症、糜烂或溃疡。

4.1 胃十二指肠溃疡治疗途径
①抑制胃酸分泌（抑制攻击因子） 优点是见效快，治愈率高；副作用是因长期抑酸致消化功能衰退，复发率高难治愈。②调整防御因子 以含铋复合制剂，通过调和胃酸、抑制Hp、增加胃粘液，形成新的胃粘膜，达到根治目的。③杀灭Hp 根除Hp可使Hp感染相关性胃炎消退，促进溃疡面愈合，减少复发，缓解疼痛。
4.2 胃、十二指肠溃疡治疗药物
①H2受体拮抗剂 西米替丁（Cimetidine）雷尼替丁（ranitidine,善胃得）、法莫替丁（famotidine）、罗沙替丁（roxatidine）一种新型H2受体拮抗剂。②质子泵抑制剂 奥美拉唑（omepratol,Ome,商品名losec,洛赛克），原瑞典阿斯特拉公司60年代开始研究，1988年首次在瑞典注册应用，1988年8月进入国内市场，在全球已治疗1亿多人次，口服20mg/d～30mg/d可维持24h以上，具高度安全性、可靠性。米索拉唑(lansoprazole,Lan,商品名达克普隆)，日本生产，用法：口服30mg/d。潘妥拉唑（pantoprazole），其与前二药相比，它对细胞色素P—450影响最小。治疗浓度在体内与安定和茶碱无相互作用，亦不干扰苯妥英钠和华法林的药物动力学，用法：口服40mg/d。兰米诺拉唑（leminoprazole），系新药，直接作用胃粘膜，抑制胃壁细胞功能，其它的需粘膜吸收后起作用。此类药物作用机制，系直接抑制胃酸分泌最终环节（H+-K+-ATP酶，质子泵），使酸分泌降低，创造24h中溃疡愈合最佳环境；Ome作用于H+-K+-ATP酶的半胱氨酸二个部位，米索拉唑作用于（H+-K+-ATP酶的半胱氨酸321，813，892三个部位，影响（H+-K+-ATP酶活性，抑制胃酸。③胃粘膜保护剂类 铋类制剂有三钾双枸橼酸铋（德诺）、乐得胃、胃必治、胃仙U、三九胃泰等胶态枸橼酸铋。另有米索前列醇（misoprstol）及恩前列醇（enprostil）保护剂。④抗生素类（杀灭Hp） 甲基红霉素（clarithromycin新大环内酯类药）四环素、庆大霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（Amo，阿莫西林）、甲硝唑、呋喃唑酮（FZ）等。
4.3 抗Hp感染治疗适应证
胃十二指肠溃疡有以下情况者：①难治性溃疡：常规治疗3个月（用H2受体拮抗剂治疗）无效者，或治疗过程中效果不佳并出现并发症（出血或穿孔）者；②溃疡复发频繁，治疗1a内复发两次或两次以上者；③伴有肺心脑疾患或同时服用非类固醇抗炎药（NSAID）的溃疡患者。④Hp相关性胃炎，对常用药物治疗疗效差者。
4.4 不宜常规抗Hp感染治疗者
①服用NSAID药物或其它病因所致溃疡病。②病变轻，症状间断或采用一般治疗有效者。③Hp相关性胃炎不一定均需抗Hp治疗，这是因为大多数Hp感染是良性过程，有报道Hp可能是人体口腔中正常菌丛，属于条件致病菌；Hp感染者常无消化道症状；无Hp感染者，亦有消化不良症状者。有报道，非溃疡性消化不良无需抗幽门螺杆菌治疗，仅须服用制酸剂和法莫替丁，其胃部疼痛、气胀和灼热感等症状均可缓解，以减少抗药性Hp菌株发生。
4.5 Hp治疗标准
①Hp根治标准 Hp转阴，停药后一个月仍然阴性者。②Hp转阴性标准粘膜活检培养、涂片，组织切片和尿素酶试验等均阴性。以培养为金标准，13C或14C尿素呼吸试验系非侵入法，是诊断Hp感染和判断疗效的可靠依据。
4.6 治疗方案
①单一疗法 单用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂或抗生素类中一味药物，治疗胃十二指肠疾患。吴晶新等分别用善胃得，国产雷尼替丁、西米替丁、Ome治疗消化性溃疡，结果比较，善胃得治疗2周有效率为81.8%，4周为100%（愈合率93.94%）未发生任何副作用，明显高于其它二味H2受体拮抗剂，与Ome相似，解除疼痛作用平均消失日为5d，优于其它，与 Ome相同；缓解反酸、腹胀、呕吐等症状，2周内达100%，居首位。在用Lan及法莫替丁（Fam）治疗胃溃疡比较中发现，Lan使组织碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平增加2.2～2.6倍，再生粘膜成熟度高，溃疡愈合速度快，应用超声内镜（EUS）观察，4周后溃疡愈合率为80%，8周后为100%，均明显优于Fam治疗。在用潘妥拉唑与Ome治疗急性胃溃疡比较中，发现，4周后溃疡完全愈合的分别为88%，77%，8周后为97%，96%，2周后疼痛缓解率为分别为79%，68%，4周后为88%，81%；其它胃肠道症状均有显著改善，仅10%有副反应发生。用罗沙替丁与雷尼替丁治疗十二指肠溃疡的比较中，发现，4周后溃疡愈合率分别为73.6%,72.2% （P=NS），8周后为92%，83.3%（P＜0.05）。②二联疗法：两种药物联合应用，质子泵抑制或H2受体拮抗剂或铋剂加抗生素治疗胃、十二指肠疾患。英国Logan等用Ome加甲基红霉素治疗Hp感染的十二指肠溃疡，Hp根除率为83%，2周后溃疡愈合率为83%，4周后为100%，12个月后复发率为6%。丁士刚等用三钾枸橼络合铋（TDB）0.24g,2次/d，4周加呋喃唑酮0.1g，3次/d。2周治疗胃、十二指肠疾患者（n=37），Hp根除率81.1%，症状消失率89.3%，副作用发生率为8.1%。德国Jaspersen等用Ome20mg，2次/d。Amo750mg，3次/d。治疗消化性溃疡出血患者（n=33），治疗2周后，4周检查发现溃疡愈合，1年随访4例携带耐药菌株者2人复发出血，1例重新感染，并认为该治疗方案为消化性溃疡出血首选方案。③三联疗法 三种药物联合应用，H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂或铋剂加两种抗生素治疗胃、十二指肠疾患。有“老三联”和“新三联”之分，前者系铋加两种抗生素，特点：疗程稍长，有一些副作用，但价格便宜，溃疡愈合率、Hp根除率均在80%以上；后者系质子泵抑制剂加两种抗生素，特点：疗程短，用药剂量大，价格昂贵，用药1周，Hp根治后溃疡自然愈合。Jaup等用Ome20mg，甲基红霉素250mg，替硝唑 (tinidazole)500mg，2次/d，治疗1周结果Hp根除率为93%，溃疡愈合率100%，症状缓解率80%，不良反应发生率10%。胡品津等用善胃得（150mg2次/d）、Amo(500mg3次/d)、甲硝唑（400mg,3次/d）合用治疗Hp感染的十二指肠溃疡患者（n=54），疗程2周，后继用善胃得治疗2周，结果Hp根除率为88.2%，溃疡愈合率为88.2%，Hp根除者溃疡愈合率为95.6%，未根除者为33.3%。有人等用TDB（0.24g,3次/d.4周）、Amo0.5g,3次/d.2周）甲硝唑（0.2g,3次/d.2周）合用治疗Hp感染的胃、十二指肠疾患者（n=16），结果Hp根除率为86.7%，胃窦粘膜活动性炎症消失率为80%，有1例因副作用停药（发生率为6.3%）。④四联疗法 四种药物合用，“旧三联”加Ome，治疗胃、十二指肠疾患。Boer等用二柠檬酸象征铋酸三钾（120mg,4次/d）、四环素（500mg,4次/d）、甲硝唑（500mg,3次/d）合并Ome（220mg,2次/d）治疗Hp感染的消化性溃疡，总Hp清除率为90.7%，溃疡愈合率为98.1%，视为最佳疗法。
4.7 中医药研究
①病因病机辨证分型 中医认为Hp感染系“邪气”侵袭人体，所致的胃十二指肠疾患。病机多系虚实夹杂，虚以脾胃气虚为主，实多为湿热内蕴、脾胃不和、气滞血瘀。张琳经对慢性胃病患Hp检测（n=207），发现实证者Hp检出率达100%，虚实夹杂为84.6%，虚证为76.6%（P＜0.05）。Hp感染率从辩证分型上比较，依次为脾胃湿热型最高、中气虚滞型次之，再其次为瘀阴胃络型，肝胃不和型、胃阴不足型。舌象上，夏军权对十二指肠疾患者进行观察（n=408）发现，舌质红或暗，舌苔黄或腻者，内镜显示胃粘膜炎症重、Hp感染率高；舌质转为淡红，舌苔薄白时，系病势趋愈。②中医药治疗 有单用中药、复方中药和中药与西药合用治疗；法则有祛邪法，扶正祛邪法等。常用抑制Hp的中药有：大黄、黄连、黄芩、黄柏、黄芪、三七、乌梅、丹参、玄胡索、厚朴、槟榔、鸭胆子、蒲公英、甘草、桂枝、白芍、干姜、党参、连翘等。王氏自拟蒲芪甘草汤（蒲公45g，黄芪30g，甘草15g）加减治疗胃十二指肠疾患者（n=65例）结果治愈率为72.3%，有效率为23%，无效率为4.6%，总有效率为95.3%，3～7剂即可止痛，治愈剂数最多为30剂，最少为10剂，平均16剂。凌发连以西药硫糖铝合黄芪建中汤合良附丸为主方治疗消化性溃疡（n=12），结果，治疗4周后治愈率为67%，好转率为27%，无效为6%，总有效率为94%，优于单用西米替丁治疗。巴雅尔图以大柴胡汤加减治疗十二指肠球部溃疡34例患者，总有效率为94.1%，优于西米替丁治疗。柴可夫等用半夏泻心汤治疗Hp相关性胃炎（n=72），总有效率为93%，高于FZ治疗（68%，P＜0.05）。罗振松用四逆散加味治疗消化性溃疡（n=100）患者，总有效率达96%。郭希仁用自拟“连芨汤”（黄连8g，白芨30g，海螺蛸20g，三七5g，珍珠层粉15g（冲）、甘草5g）加减治疗消化性溃n=100）患者，总有效率为98.5%，优于单用雷尼替丁治疗。宋希仁等用大黄醇提片治疗Hp相关性胃炎（n=73）患者，Hp清除率为92.4%优于FZ治疗（75%，P＜0.05）。袁佩英以鸭胆子乳剂治疗Hp感染性胃病（n=91）患者，Hp阴转率为49.5%，优于西米替丁治疗（45%）。

幽门螺杆菌（Hp）是慢性胃炎和消化性溃疡的重要致病因素之一。有关Hp的致病机理，学者们从不同角度提出两种不同假说，一是胃泌素相关（gastrin-link）假说，即Hp感染—胃泌素释放增多—胃酶增高—胃十二指肠粘膜损伤；一种是漏屋（leking roof）假说，即Hp损伤胃十二指肠的粘液屏障和粘膜屏障，使粘膜易受H+等攻击因子的损伤。本文仅就Hp产生的酶类对粘液屏障的破坏作用，以及某些抗溃疡药物对这些酶的影响作一综述。

胃粘液屏障系一层连续分布于胃粘膜表面不溶于水的凝胶样粘液。正常人胃窦部该层的厚度为50μm～450μm，中位数值180μm，由蛋白质（占70%）、碳水化合物（占14%）、脂质（占16%）等组成。其中粘蛋白占粘液层干重的30%-40%。粘蛋白含70%～80%的碳水化合物（糖链）、20%～30%的核心蛋白和0.3%～0.4%的共价结合的脂肪酸。核心蛋白的肽链有糖基化及非糖基化部位，非糖基化部位易受蛋白酶作用而使粘蛋白裂解。
胃粘液层的空间结构尚未完全阐明。已知粘蛋白是由4个Mr500的糖蛋白亚单位，籍二硫键与连接蛋白(linking protein)相连组成的分子量为2×106的多聚体。多个的粘蛋白多聚体掺入脂质形成球形或椭圆形的微胶粒。微胶粒相互作用形成具有弹性、疏水性和抗蛋白水解性的粘液层。过去认为胃粘液层的结构主要是粘蛋白的结构，近十年来逐步认识到胃粘液层中的脂类，尤其是磷脂在胃粘液层中的作用类似于肺表面活性物质中的磷脂，其分子在粘液层中呈疏水端向外的线状排列，形成疏水层，阻H+逆弥散。Slomiany等也指出，脂质可增强胃粘液层拮抗H+的渗透，其中以磷脂作用最强。并认为磷脂是与核心蛋白非糖基化部位相结合的，而糖脂的中性脂则似结合于粘蛋白的外周部位，形成粘蛋白与脂质等相结合的动态粘液层。

2.1 尿素酶
尿素酶是Hp产生的最重要的酶类之一，可分解尿素生成氨和二氧化碳，使局部pH升高，不但籍以维持生存所需的外部环境，也为产生的其他酶提供合适的氨环境。氨还有破坏胃粘膜屏障的作用。Triebling观察到慢性肾衰且Hp阳性病人的胃炎程度与胃液内氨浓度相关。Sidebotham认为氨可加速粘液细胞内储存的粘液向细胞外转运，这些不能与脂质结合成微胶粒的粘蛋白所组成的粘液层结构疏松，屏障功能弱。此外，实验表明，与粘液屏障作用密切相关的粘蛋白与脂质形成的微胶粒结构，不能被尿素酶或蛋白酶解体，但在pH9左右的碱性环境下则解体；尿素酶加2M尿素，或1M碳酸氨，或40mmol/L碳酸盐—碳酸氢盐缓冲液（pH8.7）均可使粘蛋白微胶粒解体，释出Mr6000000的粘蛋白多聚体。Hp产生的尿素酶分解尿素产生的氨，加上局部固有的碳酸氢盐，可在粘膜表面形成25～50mmol/L碳酸盐—碳酸氢盐缓冲液（pH9），足以使粘液层中微胶粒解体而降低其屏障作用。2.2 磷脂酶A2
Langton等报道，Hp感染者胃液中磷脂酶A2（PLA2）活性显著高于Hp阴性者，PLA2作用的最适pH为7.4，pH4.0时活性降低60%，pH2.0时活性全部丧失，扫描电镜发现，Hp感染者胃粘液层中磷脂结构破坏和减少。Hp感染胃炎病人胃粘膜表面疏水性降低，用铋剂和抗生素根除Hp后其疏水性恢复正常。以上事实表明，Hp产生PLA2，后者在适宜pH破坏粘液层中的磷脂，降低粘液层的疏水性。此外，亦有实验表明，PLA2可使粘液层中的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺转变为溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺，而10mmol/L溶血磷脂酰胆碱可使粘蛋白粘度下降74%，粘蛋白抗H+弥散能力下降12%，胃蛋白酶对粘蛋白的裂解效应增加75%。同时，部分溶血磷脂酰胆碱经乙酰转移酶作用可生成血小板激活因子，后者是致胃粘膜损伤的炎性介质，因此，Hp产生的PLA2对粘液屏障的破坏具有重要作用。
2.3 脂肪酶
Hp可产生脂肪酶，其最适pH为7.2，最适温度为37°C。将其与大鼠粘液中性脂肪共同孵育后，甘油一酯与甘油二酯增加2.8倍，而胆固醇酯含量不变。表明该酶亦参与胃粘液层脂质结构的变化。
2.4 蛋白酶
Sidebotham报道Hp滤液与白蛋白共同孵育后未见蛋白裂解，因此认为Hp不产生蛋白酶。但Sarosiek等将Hp过滤液与猪胃粘液制备的粘蛋白多聚体共同孵育12h和48h后，粘蛋白的粘度分别下降15%和31%，并且释出Mr500的粘蛋白亚单位。这种粘蛋白亚单位与Mr6000000的粘蛋白多聚体相比，各糖基比例未变，而蛋白质却减少了22%，表明Hp滤液中含有蛋白酶，并能分解蛋白质，使粘液层中粘蛋白多聚体解体
破坏粘液屏障结构。该酶作用的最适pH为7.0，pH3.0时活性降低60%，pH8时活性降低45%。
2.5 糖基硫酸酯酶（glycosulfatase）
Hp可产生糖基硫酸酯酶，该酶的利于Hp定植于上皮细胞表面。胃粘膜上皮细胞膜糖蛋白和糖脂中的唾液酸和含硫酸酯的糖基被视为Hp的受体，Hp能通过其血凝素与这类结构结合而粘附于细胞表面，胃粘液层中有大量含硫酸酯的糖蛋白（粘蛋白）和糖脂，可竞争性地干扰Hp与细胞膜的粘附，Hp的糖基硫酸酯酶（分子量30，在三硝基甲苯—X100及CaCl2存在时最适pH为5.7）可移除粘液层中糖脂和粘蛋白分子中N-乙酰葡萄糖胺、半乳糖及葡萄糖C-6位置上的硫酸酯，但不能移除细胞膜糖脂中糖基（如半乳糖苷神经酰胺和乳糖苷神经酰胺）上的硫酸酯，因其硫酸酯 C-3位置上。因此，Hp可通过该酶移去粘液层中粘蛋白和糖脂结构中的硫酸酯，不但破坏了粘液层的有机结构，也失去了对其粘附细胞的干扰作用，从而得以定值于上皮细胞膜上。

3.1 胶体次枸橼酸铋（SCB）
Goggin等报道，胃窦部粘膜表面的疏水性与Hp感染程度和组织学炎症程度呈负相关；与SCB的使用呈正相关。以生理盐水微滴与胃粘膜表面形成的接触角(contactangle)代表胃粘膜的疏水性，Hp阳性消化性溃疡病人用SBC治疗后胃粘膜疏水性显着增强，接触角56.8°±1.2°升至60.0°±1.9°(P＜0.05)；SBC与抗生素联合应用，可使接触角从56.1°±1.2°升至67.8°±1.7°(P＜0.01)，而用雷尼替丁治疗者的接触角与治疗前无差异。铋剂治疗消化性溃疡的作用是多方面的，但对Hp 酶类而言，它可抑制Hp的蛋白酶、PLA2和脂肪酶活性。在SBC深度为100mg/L时使蛋白酶裂解解粘蛋白的活力降低37%，在150mg/L浓度时使脂肪酶和PLA2活性分别下降21%和60%，而一般治疗SBC抑制蛋白酶水解蛋白质的作用是作用于酶底物，将SBC与蛋白酶孵育30min的加入粘液，粘蛋白的裂解度仅轻度下降，若先加粘液30min后再加入蛋白酶，则粘蛋白的裂解度显著降低。SBC对PLA2的作用则在于抑制酶本身，它竞争Ca2+与PLA2的结合点，在Ca2+浓度增加时SBC对PLA2抑制作用减弱。
3.2 硫糖铝
硫糖铝对Hp的多种酶有抑制作用。在90mg/L浓度时使蛋白酶活性降低32.5%；200mg/L浓度时脂肪酶和PLA2活性分别降低35.5%及48%。120mg/L浓度时糖基硫酸酯酶活性降低78%。硫糖铝可降低十二脂肠球部溃疡病人的Hp密度并阻止其粘附于上皮细胞，可能与其对上述酶的抑制作用有关。
3.3Ebrotidine（新的H2受体阻断剂）
不但可抑制泌酸，还可增加胃粘膜血流量和前列腺素产生，从而兼有粘膜保护作用。它也可抑制Hp的蛋白酶、PLA2和脂肪酶活性，在ebrotidine的35mg/L浓度蛋白酶的作用降低57%，在60mg/L浓度时可使PLA2和脂肪酶活性分别降低96%和93%。Ebrotidine对蛋白酶作用的抑制是抑制酶本身，而非作用于酶底物，因将其与蛋白酶孵育60min后加入粘液，裂解蛋白的能力下降69%，而先与粘液作用后再加入蛋白酶，则蛋白的裂解仅下降20%。
3.4 其它
Sofalcone（槐定的类似物，粘膜保护剂）有抑制Hp脂肪酶活性的作用，200mg/L浓度时抑制作用最大，为43%，但对蛋白酶及PLA2影响甚微。由于中性脂在胃粘液层中的屏障作用低于磷脂、糖脂及粘蛋白，故Sofalcone在抑制酶抗溃疡药效中所起的作用有限capone（非抗泌酶的抗溃疡药）也可抑制Hp糖基硫酸酯酶，在100mg/L浓度时，可使该酶活性降低61%。

Hp也可分泌过氧化氢酶及磷脂酶C，前者可清除Hp生存环境中的过氧化物，使Hp免受杀伤，但并不直接参与对粘液层结构的破坏，后者水解磷脂Sn—3位置上的磷酸集团，使其成为乙酰基甘油，这可能影响上皮细胞膜及粘液层结构的完整性，但目前尚无确切依据。

自1983年Warren和Marshall从胃粘膜中分离出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp），并认为Hp与慢性胃炎和消化性溃疡有密切关系以来，经典的“无酸无溃疡”受到“无Hp无溃疡“的严峻挑战。随着对Hp致病机理的深入研究，逐渐形成了以胃粘膜屏障受损为主的“屋漏学说”和以胃泌素释放增多，继而刺激胃酸分泌增加的“胃泌素相关学说”两种不同的观点；然而，近年来的研究结果表明，Hp感染可通过多种不同途径对胃酸分泌造成影响，作者就此内容作一综述。

有关Hp感染对胃酸分泌的影响已有大量报道，结果显示pH感染的十二指肠溃疡（duodenal ulcer,DU）患者胃内24hpH值显着低于Hp阳性的慢性胃炎患者和Hp阴性的健康者，而且，在溃疡治愈和Hp根治后的一段时期内，其胃内24h的酸度仍趋于升高。对胃酸分泌功能测定的结果表明，Hp阳性健康者的基础酸量（basic acid output,BAO）仅轻度增加，Hp根治1月后即可降至正常；而Hp阳性DU患者的BAO则显着增加，达Hp阴性健康者的约3倍，Hp根治1月后，其BAO仅降低约50%，1a后才恢复正常。外源性胃泌素（G-17）和五肽胃泌素刺激的最大酸量（maximum acid output,MAO）在Hp阳性和阴性的健康者之间无显著差异，但DU患者的却显著增加，且Hp根治1年后，其MAO也未显著减少。
Elomer等通过可促进胃窦胃泌素释放和胃酸分泌的胃泌素释放多肽（gastrin-reliasingpeptide,GRP）静脉注射后发现，Hp阳性健康者的胃酸分泌量较Hp阴性健康者的增加了近3倍，而DU患者则增加了6倍之多。Hp根治1月后，Hp阳性健康者对GRP的泌酸反应恢复正常，而DU患者则1年后才降至正常。

许多研究结果表明，Hp感染可增加健康者和DU患者基础和餐后刺激的血浆胃泌素浓度，此高胃泌素血症是由于血浆中选择性地增加了具有生物活性的胃泌素-17[G-17]的含量所致。静脉注射GRP后，Hp阳性健康者与DU患者血浆胃泌素升高的浓度相似，都显着地高于Hp阴性健康者。Hp根治后1个月，Hp阳性健康者和DU患者基础的和餐后刺激的血浆胃泌素浓度以及对GRP的反应都是显着降低，与Hp阴性健康者无差异。
2.1 胃泌素释放增加的病理机制
虽然由Hp的尿素酶所产生的氨可通过升高胃粘液中的pH值而影响胃泌素的释放，但静脉注射或饲以尿素并不能增加血浆胃泌素的水平，提示氨并不是引起高胃泌素血症的主要因素。研究表明，Hp感染时胃窦粘膜中生长抑素的含量减少甚至缺乏，而Hp根治后的DU患者，胃窦粘膜中合成生长抑素的mRNA水平和D细胞的密度均较根治前显著增加等实验结果提示，Hp感染可通过减少胃窦粘膜中生长抑素的含量而引起胃泌素的过量分泌。Sumii等测试了Hp阳性健康者胃窦粘膜中胃泌素和生长抑素的含量，合成这些多肽的mRNA以及G细胞的D细胞的密度后发现，Hp感染时，胃窦粘膜中胃泌素的含量，mRNA的水平的G细胞的密度均无显著变化，但生长抑素的含量，mRNA的水平和D细胞的密度以及反映单个D细胞合成生长抑素状态的mRNA与D细胞密度的比值都显著下降，从而说明Hp感染不仅可减少D细胞的密度，而且，可通过对基因表达和转录的抑制减少D细胞合成生长抑素。因此，Hp感染所致的高胃泌素血症并不是由于G细胞本身合成和分泌胃泌素的功能旺盛，而是因为D细胞合成和分泌生长抑素减少致G细胞的旁分泌抑制作用减弱所致。
2.2 高胃泌素血症对胃酸分泌的影响
BAO的增加显然与基础血浆胃泌素的浓度升高有关，但尚不能完全解释DU患者BAO的显著增加，这是因为：①尽管血浆胃泌素的浓度相似，但Hp阳性DU患者的BAO却较Hp阴性健康者的显著增加。②Hp根治1月后，显然DU患者的血浆胃泌素浓度已降至正常，但BAO仍较高。③Hp根治1年后，DU患者的血浆胃泌素浓度并未进一步降低，但BAO却可恢复正常状态。同样，Hp阳性的DU患者对GRP刺激的高胃泌素血症也只能部分地解释其泌酸反应的增强：虽然GRP刺激的胃泌素释放反应与Hp阳性健康者相似，但其对GRP刺激的泌酸反应却只是DU患者的一半。Hp根治1月后由GRP刺激的胃泌素释放反应已经正常，但泌酸反应是正常组织的2倍；虽然刺激胃泌素的释放反应在Hp根治1年后并未进一步减弱，但对GRP刺激的泌酸反应却是恢复正常。胃泌素对胃肠道的粘膜和平滑肌具有广泛的生物作用，其中最重要的两种作用是刺激胃酸的分泌和调节泌酸区胃粘膜的生长，所以，慢性Hp感染所致高胃泌素血症对泌酸区胃粘膜较长时期的营养支持作用，可使其中的壁细胞总数大量增加，从而，即使Hp根治后血浆胃泌素浓度降至正常，但已增加的壁细胞还可维持一段较长时期的泌酸功能旺盛状态，尤其是对外源性胃泌素所刺激的MAO，需要较长的时间方可恢复正常。

位于泌酸区胃粘膜中的肠嗜铬样细胞和肥大细胞等分泌的组胺是另一种强效的胃酸分泌刺激剂，Aceti等发现Hp感染可通过IgE介导的变态反应引起嗜碱细胞分泌组胺；Queiroz等检测了Hp阳性的儿童和成人泌酸区胃粘膜中组胺的含量，结果提示，Hp感染者胃粘膜中组胺的含量较Hp阴性者显着降低，而且，Hp根治后，其含量又可恢复正常Hp感染可导致胃粘膜中组胺贮存的异常，也即释放增多，继而刺激胃酸过量分泌。但Couriuon-Mallet等发现，在Hp阳性患者的胃底和胃窦粘膜中，除组胺的含量较Hp阴性者显着降低外，合成组氨的组氨酸脱羧酶（histidinedecarboxylase,HDC）的活力也显著下降，且Hp根治后，HDC的活力又可恢复正常。因此，Hp感染所致胃粘膜中组胺含量的降低并不是由于组胺的释放过多，而是因为合成减少所致。所以胃粘膜中组胺含量的变化并未参与增加胃酸分泌的病理机制；相反，在一定程度上导致了胃酸分泌功能的下降。

在人的胃粘膜中，组胺的主要代谢产物是无生物活性的Nc-甲基组胺，而其侧链甲基化所形成的次要代谢产物N2-甲基组胺（Na-methyl histamine,na-MeHA）是一种能调节胃酸分泌和生长抑素及组胺合成的强效组胺H3受体兴奋剂。正常情况下，胃粘膜中na-MeHA的含量非常低，通常难以检测。Couriuon-Mallet等测定了胃粘膜组织中和Hp培养的菌株的菌株中na-MeHA的含量和催化组胺生成na-MeHA的na-组胺甲基转移酶（Na-histaminemetyhltran sferase,Na-HMT）的活力后发现，Hp阳性患者的胃窦粘膜中均有一定的na-MeHA含量和na-HMT活力；但Hp阴性者的na-MeHA含量和na-HMT活力却非常低，难以检出；对泌酸区胃粘膜组织的检测也得出类似结果。Hp根治后，胃粘膜中na-MeHA含量和na-HMT活力则显著下降，难以检测。而从Hp培养的菌株中则可检出高含量的na-MeHA和高活力的na-HMT，故认为Hp是胃粘膜中na-MeHA的主要来源。由于na-MeHA是较组胺更有效的泌酸刺激剂，所以，由Hp产生的na-MeHA参与了导致胃酸分泌增加的病理机制。
除此之外，na-MeHA还可通过组胺H3受体抑制D细胞释放生长抑素和抑制胃底粘膜细胞中HDC的活力，继而减少组胺的合成。所以，Hp阳性患者胃粘膜中na-MeHA含量增加之结果表明，胃粘膜中生长抑素和组胺含量的减少均与此有关。