章节内容
第一节 概论
治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是自本世纪60年代起，在临床药理学、药代动力学和临床化学基础上，结合现代分析检测技术，形成和发展的一门应用性边缘学科。其主要任务是通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。
药物是治疗疾病的主要手段之一。任何药物都不会在体内创造一新的生理、生化过程，而是通过调整疾病过程中失调的内源性活性物质量或生理生化过程，杀灭抑制病原体等，达到治疗作用。显然，药物作用靶位浓度不足或过量，势必导致药物治疗的无效或产生新的不良作用，甚可导致药源性疾病的产生，乃至危及生命。因此，如何根据每个病人的具体情况，制定有效而安全的个体化药物治疗方案，长期以来一直是困扰临床医生的一个难题。虽然试图通过按体重、体表面积、不同年龄等方法，计算调整用药剂量，但由于影响药物体内过程的因素众多，具体病人情况千差万别，因此仍未能很好地解决这一问题。本世纪60年代末药代动力学的发展成熟，使人们得以用简练的数学公式表达药物在体内随时间的量变规律。而60年代末和70年代初，相继报告了普鲁卡因胺和地高辛药物效应与血药浓度的关系，形成了以血药浓度为客观依据，调整剂量指导临床用药的设想。随着科学技术的发展，各种高灵敏度、特异性的检测方法的引入，使仅微量存在的药物检测得以进行。另一方面，越来越多的药物的有效血药浓度范围及中毒浓度也相继确定。以血药浓度为客观依据，运用药代动力学理论指导制定合理用药方案的优越性，日益为广大临床医生接受和采用，从而促进了TDM的发展。目前，TDM在欧美等发达国家，已成为临床化学实验室的主要常规工作之一。国内一些有条件的医院也从80年代起，逐步开展了这一工作。近年来，世界卫生组织（WHO）及我国卫生部药物不良反应监测中心的统计资料均显示，因用药不当而致死者远远高于同期死于各种传染病的人数。而用药不当死亡者中，大多是剂量不当所致。可以说随着医疗技术整体水平的提高，在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药方案，是药物治疗学发展的必然趋势。另一方面，也应看到TDM工作的开展，使历来主要为诊断服务的临床化学实验室工作，开辟了积极参与临床药物治疗的广阔新领域。
一、药物在体内的基本过程
（一）生物膜对药物的转运
药物的体内过程包括吸收（血管内给药除外）、分布、生物转化和排泄四过程。在这些过程中都涉及细胞膜、细胞内器膜等生物膜对药物的转运。从基本结构上讲，生物膜均是由镶嵌有蛋白质的双层流动态类脂质分子构成，其间有直径约0.6nm的小孔。生物膜对药物的转运方式根据是否耗能，分做主动转运和被动转运两类。
⒈主动转运生物膜可通过其间镶嵌的某些特异性载体蛋白，消耗能量转运某些药物。主动转运的最大特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。在药物转运上，主动转运仅限于极少数本身即为内源性活性物质，或与内源性物质有极相近结构的药物。
⒉被动转运包括所有不消耗能量，仅能顺浓度差进行的跨膜转运。被动转运包括扩散、滤过和易化扩散三种。由于不能耗能，被动转运均不能逆浓度差进行。除易化扩散外，亦不存在竞争性抑制。
⑴扩散：指穿过生物膜的双层类脂质分子进行的药物跨膜被动转运。影响药物扩散速度的因素除膜两侧的浓度差外，主要为药物脂溶性高低。虽然药物本身的化学结构已决定了其脂溶性，但由于多数药物均为弱酸或弱碱性物质，在一定pH溶液中会发生不同程度的解离。根据Handerson-Hasselbalch公式可推得：
linchuangshengwuhuaxue059.jpg
式中pKs为弱酸药或弱碱性药共轭酸的解离平衡常数。
由于对同一物质而言，其解离态脂溶性总是低于分子态。因此，生理情况下膜两侧存在pH差异时（如细胞内、外液间），必然在膜两侧产生以10的指数方次变化的解离程度差异。从理论上讲，只有分子态的药物脂溶性高，才能以扩散方式被动扩散，因此膜两侧有无浓度差仅是指分子态药物而言。当膜两侧存在pH差异时，分子态被动扩散平衡，膜两侧包括解离态的总药物浓度却可有较大不同。
⑵滤过：指通过小孔进行的被动转运。由于生物膜上的小孔直径过小，只有少数分子量小于100的药物如尿素、乙醇等，可以此方式进行。但毛细血管内皮细胞间呈疏松连结，存在8nm左右的间隙，除少数大分子蛋白药物外，允许绝大多数药物自由通过。因此，药物通过毛细血管的吸收、分布，以及通过肾小球排泄时，滤过为主要的转运方式。
⑶易化扩散：借助膜上特异的载体但不耗能的被动转运方式，此种方式在药物转运中极少见。
（二）吸收
吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程。血管内给药不存在吸收。血管外注射给药时，药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入血液。其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药物分子大小影响。口服药物的吸收大多通过胃、肠道粘膜以被动扩散方式进行。虽然弱酸性药物在酸性胃液中解离少，可有部分被吸收，但由于吸收面积、血液供应及停留时间等的巨大差异，包括弱酸性药物在内，口服药物的主要吸收部位在小肠。影响口服药物吸收的因素众多，主要为药物本身的脂溶性、分子大小等理化性质、药物制剂的崩解速度及溶解度、胃排空速度、肠蠕动等胃肠道功能状态以及胃肠血流动力学状况等。
某些药物口服后吸收过程中，在通过胃肠道粘膜及第一次随肝门静脉血流经肝脏时，可有部分被胃肠粘膜，更主要是被肝细胞中酶代谢失活，从而使进入体循环的量减少。这一现象称“首过消除”（firstpasselimination）或“第一关长效应”。首过消除强的药物，由于不同个体对同一药物代谢能力存在较大差异，可对口服药物吸收度（生物利用度）产生明显影响。
（三）分布
分布（distribution）是药物随血液循环输送至各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程。必须指出，药物在体内的分布可达到动态平衡，但往往并不是均匀（浓度相等）的。只有分布到靶器官、组织或细胞的药物，才能产生药理效应。而以被动转运方式分布的药物，其靶位浓度与血药浓度往往是成比例的。药物在体内的分布主要受下列因素影响：
⒈药物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性质。
⒉药物与血浆蛋白的结合绝大多数药物都可程度不等地和血浆蛋白以弱的VanderWaals引力、氢键、离子键等迅速形成可逆的结合，并按质量作用定律处于动态平衡。通常弱酸性药主要和白蛋白结合，弱碱性药和α1-酸性糖蛋白或脂蛋白结合。由于蛋白质的大分子性及两性电解质性，与血浆蛋白结合的药物既不能以滤过方式，也不能以被动扩散的方式进行跨血管转运。只有游离的药物才能进行被动转运分布，发挥作用。药物和血浆蛋白的可逆性结合，可视做药物在体内的一种重要的暂时贮存形式及调节方式。药物与血浆蛋白结合可达饱和，此时再加大剂量将会导致游离药物浓度不成比例的升高，甚至中毒。与血浆蛋白同一位点结合的药物间存在竞争性抑制，使游离药物浓度发生改变，这点在高血浆蛋白结合率药物尤应引起重视。如抗凝血药双香豆素的血浆蛋白结合率高达99％，若同时服用竞争同一蛋白结合位点的消炎药保泰松，即使仅使双香豆泰血浆蛋白结合率降为98％，但可发挥作用的游离药物浓度却增加了一倍，势必造成自发性出血等毒性反应。此外血浆蛋白浓度的变化，亦将影响药物的血浆蛋白结合率。基于上述种种原因，理想的TDM应直接测定血中游离部分的药物浓度。
⒊特殊的膜屏障血脑屏障和血眼屏障都是由该处毛细血管内皮细胞间联接紧密、孔隙小，并在其外包裹有一层神经胶质细胞膜形成的脂质膜屏障。只有高度脂溶性的药物才能以被动扩散的方式进入脑脊液、脑组织和房水。而通常所说的胎盘屏障和一般生物膜没有明显的区别，因此，在药物分布上几乎不存在。这也是孕妇用药必须考虑对胎儿影响的原因。
⒋生理性体液pH差异生理情况下细胞外液pH约为7.4，细胞内液为7.0，乳汁更低，约为6.7。由于前述pH对药物解离的影响，弱酸性药将主要分布在血液等细胞外液中，而弱碱性药则在细胞内液和乳汁中分布高。
⒌主动转运或特殊亲和力少数药物可被某些组织细胞主动摄取而形成浓集，如甲状腺滤泡上皮细胞对碘的主动摄取，使甲状腺中I-浓度比血浆高数十倍。另有少数药物对某些组织、细胞成分具特殊亲和力或形成难解难离的共价结合，亦可产生药物在这些部位的高分布。
（四）生物转化
机体对药物进行的化学转化、代谢称生物转化（biotransformation）。不能简单地将生物转化视为药理活性的灭活。事实上，有些药物必须经生物转化才生成具药理活性的代谢物。如可待因需在肝脏脱甲基代谢为吗啡，才能发挥镇咳止痛作用。但生物转化总的结果是使药物极性升高，有利排泄。药物的生物转化主要在肝细胞微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）的催化下进行，主要反应类型、该酶系的组成及催化过程，都与肝细胞对内源性物质的生物转化相同，请参阅本书第十章。
现已明确，至少有200余种常用药为肝微粒体混合功能氧化酶的诱导剂或抑制剂。这些药物较长期使用时，对自身及与其同时使用的其他药物生物转化能力的影响，是TDM工作中必须注意的。如使用双香豆素抗凝治疗的病人，服用诱导剂镇静催眠抗癫痫药苯巴比妥30天，可使降血糖的稳态血药浓度由28μg/ml下降至14μg/ml左右；而抑制剂氯霉素使用2天，可使降血糖药甲磺丁脲稳态血药浓度上升近1倍。肝微粒体混合功能氧化酶存在饱和性，当体内药量（血药浓度）超过其最大代谢能力后，将会出现药物消除动力学方式的转化（参见本章第二节）。
（五）排泄
排泄（excretion）是药物及其代谢物排出体外的过程。药物的生物转化和排泄统称为消除（elimination）。药物排泄的主要途径为经肾脏随尿排出。游离的原型药物和代谢物均可通过肾小球毛细血管壁小孔隙滤入原尿中，也有少数弱酸、弱碱药可在近曲小管上皮细胞，以主动转运方式分泌入原尿中。原尿液中的原型药物仍可以被动扩散等方式被肾小管重吸收，此时尿液pH通过对药物解离度的影响，明显改变原尿液中药物被重吸收的量。此亦是弱酸或弱碱性药物中毒时，可通过碱化或酸化尿液，促进药物排泄的原因。而代谢物因极性高，一般不会被重吸收。随原尿逐渐浓缩，其中的药物及代谢浓度均上升，最终可远远超出血中浓度。这种浓集现象是许多药物产生肾毒性的原因，另一方面对用以治疗泌尿道疾患的药物，则有其利于发挥治疗作用的意义。
除经肾脏排泄外，部分药物及其经肝细胞生物转化而成的代谢物，可随胆汁经胆道系统排入十二指肠。进入肠腔的药物及其代谢物可随粪便排出体外，亦有一些药物及其葡糖醛酸或硫酸酯代谢物经肠道细菌水解后，可重新被肠道吸收，形成肠肝循环。某些药物肠肝循环较显著，如强心药洋地黄毒甙在体内可有约20％处于肠肝循环中。此外，挥发性气体药可由肺排泄，而汗液中也可排出少量药物。某些药物特别是弱碱性药，可有相当部分自偏酸性的乳汁中排泄，这点在给哺乳期妇女用药时必须考虑到。
二、药物体内过程与药代动力学
事实上，药物从进入人体内起，即同时在吸收、分布、生物转化和排泄的综合影响下，随着时间而动态变化着的（图9-1）。
显然，孤立地研究上述体内过程中的某环节的变化，笼统地描述某一过程的快慢、强弱，均不能客观全面地反映体内药物随时间的量变及其规律。同样，当取样测定某一体液中的药物浓度，其结果除代表取样瞬间该体液中的药物浓度外，既不能了解在此之前，亦不能预测在此之后的变化情况，实无多大价值。药代动力学则是以必要的数学模型、参数和公式，定量表达某种体液中药物或代谢物在前述体内过程的综合作用下，随着时间的量变规律。此外，应用药代动力学理论，还可了解药物的吸收、分布、消除的规律。如图9-1所示，由于血液中的药物在药物体内过程中起着中心枢纽作用，可将其视作药物体内过程的一面镜子，因此，血液中的药代动力学是最常采用的。在药代动力学理论的指导下，就能够根据血药浓度测定的结果，客观地推测药物的体内过程，判断剂量是否得当，并制定出调整方案。因此，可以说药代动力学是TDM工作的必备重要基础理论。
linchuangshengwuhuaxue060.jpg药物体内过程及其与血浆中药物的关系示意图
图9-1 药物体内过程及其与血浆中药物的关系示意图
三、血药浓度与药物效应
无论是药物的治疗作用还是不良反应，从本质上说，都是通过药物和靶位上的受体等大分子物质间的相互作用而产生的。这种相互作用符合质量作用定律，因此，药物效应是否出现及其强弱，取决于靶位的药物浓度。从这点上讲，理想的TDM应直接检测靶器官或组织的药物浓度。但大多数药物都是作用于心、肝、肾、胃肠道、中枢及周围神经系统等，从这些部位以损伤性手段取样，在现阶段是困难且不能为病人所接受的。
前已述及，血液中的药物在药物体内过程中起着中心枢纽作用，除直接在靶位局部用药外，到达上述脏器的药物均是从血液分布而至。药物在体内达分布平衡时，虽然血液和靶位的药物浓度往往并不相等，但对绝大多数药物，特别是以被动转运方式分布的药物，其血药浓度与靶位药物浓度的比值则是恒定的。换言之，即药物效应与血药浓度间存在着相关性。这一设想自60年代以来，已为众多研究报告所肯定。根据血药浓度与治疗作用和毒性反应间的关系，不少药物治疗血药浓度范围及中毒水平都已确定。这些工作为TDM的开展，尤其是血液浓度测定结果的解释判断，提供了参考依据。当然，若其他易于获取的体液药物与血液或靶位药物浓度间，也同样存在恒定比值关系，亦可通过检测这些体液中的药物浓度进行TDM。必须指出，上面提到的治疗血药浓度范围和中毒水平，仅是得自群体资料的参考值，由于个体间靶器官、组织或细胞对药物反应性存在差异等原因，因此在解释判断TDM结果时，不能仅拘泥于上述标准，必须结合病人的具体临床表现及治疗效果，作出结论。
第二节 药代动力学基础及有关参数的应用
药代动力学（pharmacokinetics）简称药动学，从广义上讲，泛指研究药物的体内过程即机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程及其量变规律。狭义的药动学则是指以数学模型和公式，研究体内药物随时间的量变规律。本节主要介绍后者中与TDM有关的内容。在TDM工作中，药动学主要用于：①建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数；②应用上述动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。
一、药动学模型
药动学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。
（一）房室模型
房室（compartment）是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成。同一房室内各部分的药物处于动态平衡。房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分。同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室。此外，不同的药物，其房室模型及组成均可不同。运用房室模型，可将机体视做由一或多个房室组成的系统，从而将复杂的分布过程模型化。
若某药在体内各部位间均有较高及相近的转运速率，可在体内迅速达到分布平衡，则该药属单房室模型。属于单房室模型的药物，在体内达分布平衡后，其血药浓度将只受吸收和消除的影响。而某药在体内不同部位间转运速率存在较大差异的话，则将血液及其他血液供应丰富、并具有较高转运速率的部分，称做中央室，而把其余部分划归周边室，并可依次再分做第一周边室、第二周边室等，此即多室模型。根据划分的房室数，相应称为二室模型、三室模型等。属于多室模型的药物，其首先在中央室范围内达分布平衡，然后再和周边室间达到分布平衡，因此其血药浓度除受吸收和消除的影响外，在室间未达分布平衡前，还受分布的影响。
（二）消除动力学模型
消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：
dC/dt＝－kCn
式中C为药物浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数。当n＝1时即为一级消除动力学，n＝0时则为零级消除动力学。药物消除动力学模型即指这两种。
⒈一级消除动力学一级消除动力学（firstordereliminationkinetics）的表达式为：
dc/dt＝－kC积分得Ct＝C0e-kt
由上指数方程可知，一级消除动力学的最主要特点是药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除。有关一级消除动力学的其他性质及特点，将在本节二、三中详细讨论。
⒉零级消除动力学零级消除动力学（zeroordereliminationkinetics）时，由于n＝0，因此其微分表达式为：
dc/dt＝－k积分得Ct＝C0－kt
由此可知，零级消除动力学的最基本特点为药物浓度按恒量衰减，即恒量消除。有关零级消除动力学的其它特点和性质，将在本节四中讨论。
必须指出，并不是某药固定按一级或零级动力学消除。任何药物当其在体内量较少，未达到机体最大消除能力时（主要是未超出催化生物转化的酶的饱和限时），都将按一级动力学方式消除；而当其量超过机体最大消除能力时，将只能按最大消除能力这一恒量进行消除，变为零级消除动力学方式，即出现消除动力学模型转换。苯妥英钠、阿司匹林、氨茶碱等常用药，在治疗血药浓度范围内就存在这种消除动力学模型转移，在TDM工作中尤应注意。
二、单室模型一级消除动力学
（一）单剂静脉注射
⒈模式图及药-时关系单室模型的药物可迅速在体内达到分布平衡，故可不考虑分布的影响。静脉注射用药时，药物直接迅速进入血液，因此也不受吸收的影响。此时体内药量将仅受包括生物转化和排泄在内的消除影响，可建立如下模式图。
linchuangshengwuhuaxue061.jpg单室模型单剂静脉注射模式图
图9-2 单室模型单剂静脉注射模式图
图9-2中x0为剂量，xt为t时体内药量，Ct表示t时的血药浓度，V为表观分布容积，k为消除速率常数。当按一级动力学方式消除时，体内药量随时间变化的微分方程为：
dx/dt＝－kX式⑴
积分得X＝X0e-kt式⑵
因体内药量不可能直接测定，故引入比例常数：表观分布容积V，以便用血药浓度表示，即V＝X/C，所以X＝VC。代入式⑵可得
CC0e-kt式⑶
式⑶取对数得IgC＝IgC0－kt/2.303式⑷
⑶和⑷式即为单室模型单剂静脉注射给药时的药-时关系表达式。
⒉药动学参数及计算
⑴药-时关系表达式：从式⑷可看出，当血药浓度以对数表示时，与时间t的关系为简单的直线关系。因此，在静脉注射药物后不同时间取血，测定血药浓度。根据血药浓度对数值及相应时间，以图解法或线性回归法（最小二乘方法），即可求得如式⑷的直线方程（图9-3）。
linchuangshengwuhuaxue062.jpg单剂静脉注射血药浓度－时间关系示意图
图9－3 单剂静脉注射血药浓度－时间关系示意图
IgC＝a－bt
此直线方程与纵轴的截距a＝IgC0，故C0＝Ig-1a；而斜率b＝k/2.303，可计算出消除速率常数：
k＝2.303b。
⑵消除速率常数：消除速率常数（eliminationrateconstant，k）表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。如某药的k＝0.2h-1，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20％，此即一级消除动力学的恒比消除特点。此时虽然单位时间消除的百分比不变，但随着时间的推移，体内药量逐渐减少，单位时间内消除的药量也逐渐减少，而不是恒定不变的，消除速率常数是反映体内药物消除快慢的一个重要参数。必须指出，一个药物的消除速率常数在不同的个体间存在差异，但对同一个体来说，若无明显的影响药物体内过程的生理化、病理性变化，则是恒定的，并与该药的剂型、给药途径、剂量（只要在一级动力学范围内）无关。
⑶半寿期：药动学中的半寿期（halflife，t1/2）通常是指血浆消除半寿期，即血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。根据这一定义，当t＝t1/2时，C0＝2C，代入式⑷并整理可得
t1/2＝0.693/k式⑸
从式⑸可看出，由于一级消除动力学时，k为一常数，半寿期亦为一常数。半寿期恒定不变，是一级消除动力学的又一特征。和消除速率常数一样，半寿期也是衡量药物消除快慢的又一临床常用参数，二者的关系如式⑸所表达。在药物的临床药动学参数资料中，常告知半寿期，只要知道半寿期，根据式⑸即可求得消除速率常数k值。半寿期在指导用药方案的制定中，有较大意义，将在后面讨论。
⑷表现分布容积：如前所述，表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，V）是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数，表示假设体内药物按血药浓度均匀分布所需要的容积。前已谈到药物在体内分布可达动态平衡，但并非均匀一致，因此表观分布容积仅是一理论容积，并不代表真实的解剖或生理空间。但只要知道某药的表观分布容积V，应用测定的血药浓度，即可根据Xt＝Ct·V，计算得实际工作中无法测定的任一时刻体内的药量，并可按上式计算出欲达某一血药浓度C所需使用的剂量X＝CV。此外，表现分布容积还可用于评估药物在体内的分布特点。人的总体液量约0.6L/kg体重，若某药的V远远大于0.6L/kg体重，提示该药主要分布于细胞内，被某组织、脏器主动摄取或对某些组织成分有特殊亲和力，致使包括血浆在内的细胞外液中浓度低。大多数弱碱性药由于细胞内液比细胞外液偏酸而存在这一情况，如奎尼丁的表观分布容积可超出2L/kg体重。反之，若某药表观分布容积远远低于0.6L/kg体重，则其主要分布于血浆等细胞外液中。多数弱酸性药便是如此，如水杨酸的表观分布容积仅0.2L/kg体重。
单室模型静脉注射用药时V的求算可采用外推法，即根据前面介绍的药-时关系表达式求得t＝0时的C0值及注射剂量X0，按V＝X0/C0而计算出。其单位最常采用容积单位/kg体重。同前述药动学参数一样，V也是仅取决于药物本身的理化性质、体内分布特点，而与该药剂型、用药方式、并在一级消除动力学范围内与剂量都无关。在所有药动学参数中，V和k是两个最基本的参数。
⑸清除率：药物清除率（clearance，Cl）是指单位时间内机体从血浆中消除某种药物的总能力，其数值即等于该时间内机体能将多少体积血浆中的该药完全消除。与k和t1/2相同，Cl也是衡量体内药物消除快慢的一个药动学参数，但与k和t1/2不同，Cl以具体的解剖生理学概念来表示，可更直观形象地反映机体对药物的消除能力。由于药物在体内按血浆浓度分布的总体积为V，而k表示单位时间内药物被消除的分数，故代表单位时间内机体能消除多少体积血浆药物的清除率可按Cl＝Vk计算，单位为体积单位/时间单位。
⑹曲线下面积：血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围面积即曲线下面积（areaundertheC-tcurve，AUC），单位为浓度单位×时间单位。由于任何药物不论以何种剂型或途径用药，进入体内后，只要是同一种药物分子，其消除均相同。因此AUC是评估进入体内药量多少的一个客观指标。在后面介绍的生物利用度的计算，以及近年建立的非模式消除动力学分析矩量法（statisticalmomenttheory）中，均有重要意义。
AUC的计算方法有称重法、梯形法和积分法3种。其中称重法为剪下曲线下纸片称取重量，除以单位面积纸片的重量，即为该曲线的AUC。该法较不准确，现已少用。下面介绍后两种计算方法。
1）梯形法：如图9-4所示，可将曲线下范围分做若干个等高梯形，分别计算各个梯形面积累加而成。即：
linchuangshengwuhuaxue063.jpg
linchuangshengwuhuaxue064.jpg单剂静脉注射时的药-时曲线下面积
图9-4 单剂静脉注射时的药-时曲线下面积
此法不论何种房室模型及何种途径给药均适用。但本法只能求算测定血药浓度的时间范围内的AUC。
2）积分法：当药-时曲线按足够小的时间间隔dt划分时，可视做若干个矩形，每个矩形的面积分别为C·dt，将其积分得：
linchuangshengwuhuaxue065.jpg
药动学中积分法求算的AUC，均表示曲线随时间无限外延，直至体内药量完全消除时的面积。此外式⑺仅适用于单室模型、一级消除动力学单剂静脉注射给药的情况。
（二）恒速静脉滴注
恒速静脉滴注用药，是临床特别是危重症抢救中常用的方法。此时通过TDM工作，制定和调整滴注药物速度，对确保抢救效果有重要意义。
⒈模式图和药-时关系表达式恒速静脉滴注与单剂静脉注射不同，此时药物一方面以恒速的零级动力学方式进入体内，另一方面又以恒比的一级动力学方式从体内消除（图9-5）。
linchuangshengwuhuaxue066.jpg单室模型恒速静脉滴注模式图
图9-5 单室模型恒速静脉滴注模式图
图中R0为滴注速度，R0＝X0/t0，X0为t0时间内滴注入体内的总药量。余参数意义同图9-2。此时体内药量随时间变化的微分表达式为：
dx/dt＝R0－kX积分得X＝R0/k(l-e-kt)式⑻
或C＝R0/Vk(l-e-kt)式⑼
式⑻、⑼即为恒速静脉滴注、单室模型一级消除动力学的体内药量或血药浓度随时间变化的基本表达式。
⒉药动学参数及计算
⑴稳态血药浓度：稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration，Css）指单位时间内自体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。此时，血药浓度将维持在坪值或波动在一定范围内（多剂分次给药时）。恒速静脉滴注时，只要滴注速度R0能使体内药量保持在一级动力学消除范围内，则当t→∞时，式⑼中e-kt→0，式⑼可写作
Css＝R0/（k·V）式⑽
从式⑽可看出，由于k、V都是常数，恒速滴注时，R0也不变，故此时血药浓度亦为一常量，即达到稳态浓度。并且从式⑽还可看出，Css高低仅与R0成正比。这也是只要滴注速度得当，长期静脉恒速滴注，血药浓度不会无限上升产生毒性反应的原因。此外，知道某药的k、V值及达到治疗作用所需的Css后，则可根据式⑽计算出所需的滴注速度R0＝Css·k·V，需指出的是，当恒速静脉滴注药物用于抢救心衰或休克病人时，随着血流动力学的改善，病人的k及V均可改变，必须通过TDM及时调整滴注速度，以保持在所需的Css。
若将时间用半寿期数n表示，即t＝nt1/2＝0.693n/k，应用前面学过的公式，可得到达稳态前血药浓度C与Css的关系：
C＝Css[1－（1/2）n]式⑾
从式⑾可计算出恒速静脉滴注经过5个半寿期，血药浓度可达Css的96.8％，6个半寿期达98.4％。因此，临床上通常视恒速静脉滴注经过5-6个半寿期后，达到了稳态血药浓度。
⑵静脉滴注的负荷剂量：从上可知，为达Css，至少需恒速静脉滴注5-6个半寿期以上。而临床抢救中常需迅速达到有效血药浓度，此时可考虑使用负荷剂量法。负荷剂量（loadingdose，D）是为了迅速或立即达到稳态浓度而首先使用的增大剂量。静脉滴注用药时，有下面两种负荷剂量法。
1）先静脉注射一负荷剂量，立即达Css，继之以恒速滴注维持。根据前面所学知识可得D＝Css·V＝R0/k。故根据治疗浓度确定的所需Css和该药的V，或为达所需Css计算出的恒速滴注速度R0和该药的k，即可按上式求得所需D，静脉推注后，立即改为R0速度恒速滴注，便可立即达到Css并维持之。
2）先快速滴注t时间，迅速达所需Css水平，再改为恒定的慢速滴注维持。此法较上法安全，尤适用于毒性大、治疗浓度与中毒浓度接近的药物。此时可根据下式（推导从略）计算出所需的负荷速度R0*：
R0*＝R0/l-e-kt式⑿
式中R0为达所需Css计算出的恒定慢速滴注速度，t为计划的负荷滴注时间。按R0＊滴注t时间后，血药浓度即可迅速升至Css水平，调整滴注速度为R0，即可维持在Css水平。
⑶其它药动学参数计算：若已知某药其它方式用药时的有关药动学参数，前已述及也可用于恒速静脉滴注。当需通过恒速静脉滴注计算药动学参数，可使用终止滴定法。即在恒速静脉滴注t时间后，停止滴注，以t时间为零时，测定随后几个不同的时点（t’）的血药浓度，同前静脉注射法求得直线方程：
IgCt＝linchuangshengwuhuaxue067.jpg
应注意此式的t为开始滴注到停止滴注的时间。然后根据下列各式：
linchuangshengwuhuaxue068.jpg
分别计算出各有关药动学参数。
（三）血管外单剂用药
⒈模式图和药-时关系表达式口服、肌肉或皮下注射用药时，和前面讨论的血管内给药不同。此时即存在药物从用药部位吸收进入血液的过程，也存在药物自体内（血液）消除的影响。由于绝大多数药物均是以被动转运的方式吸收，故上述两个过程都按一级动力学方式进行。其模式图如下（图9-6）：
linchuangshengwuhuaxue069.jpg血管外用药模式图
Xa：t时吸收部位药量
Ka：吸收速率常数其它参数同图9-3
图9-6 血管外用药模式图
根据上述关系及模式图，可建立如下微分方程组：
dxa/dt=-Ka·Xa（吸收部位药物衰减速率）
dxa/dt=-Ka·Xa--K·X（血液等药物分布室内药物衰减速率）
解此微分方程组得
linchuangshengwuhuaxue070.jpg
若考虑口服时吸收不完全而引入吸收分数F，则：
linchuangshengwuhuaxue071.jpg
式⒀即为单剂血管外用药时，血管浓度随时间变化的基本表达式。
⒉药动学参数及计算通过血管外用药计算药动学参数多用残数法（methodofresidual）。该法基本指导思想是，以血管外用药能获治作用的药物，必然Ka＞＞k，才有可能在体内达到治疗血药浓度，因此，当t足够大时，首先e-kat→0此时式⒀可写作：
C＝A·e-kt取对数得lgC＝lgA－kt/2.303
也就是说单剂血管外用药时，经过一段时间后，其血药浓度的变化可视做只受消除的影响，即进入消除相（图9-7）。
此时按前面介绍的单剂静脉注射药动学参数计算法，可求得A、k和消除t1/2。而在进入消除相以前的时间内，血药浓度为吸收和消除两因素共同作用的结果。若将式⒀展开移项则得
A·e-kt-C=A·e-kat,令Cr=A·e-kt-C,
linchuangshengwuhuaxue072.jpg单剂血管外用药血药
图9-7 单剂血管外用药血药
浓度-时间关系及药动力学求算示意图
Cr为消除相外推段某时点血药浓度减去该时点实测浓度的残数或差值（注意不是对数值相减）。则：
Cr=A·e-kat，取对数得TgCr＝IgA－kat/2.303
此即分布相药-时关系的表达式（图9-6），同理可求算得ka和吸收t1/2。
在计算其它药动学参数时，反映药物被机体吸收利用程度的吸收分数F，即生物利用度（bioavailability）是必须首先先知道的。血管外注射用药时，一般均视为F＝1。而现在多数口服药在说明书中已告知F值，否则需根据某药口服时AUC与该药同剂量静脉注射时的AUC相比计算出。口服时的AUC可用前述梯形法，或按下列积分法公式求得：
linchuangshengwuhuaxue073.jpg
其他药动学参数计算见下。
⑴表观分布容积：linchuangshengwuhuaxue074.jpg
⑵清除率：Cl＝k·V
⑶达峰时间（timeofthepeakconcentration，tp）：即血管外给药时，达到最高浓度所需时间。由于在此时，血药浓度变化速率dC/dt＝0，故可推导出：
linchuangshengwuhuaxue075.jpg
⑷峰浓度（maximumconcentration，Cmax）：将tp代入式⒀可得：
linchuangshengwuhuaxue076.jpg
（四）多次用药
为保持或巩固疗效，临床常需反复多次较长期用药。此时体内药量或血药浓度将出现如图9-8所示的波动式上升，每次用药间隔中出现从峰值向谷值的变化。若体内药量不超过一级消除动力学范围，随着用药次数增多，血药浓度逐渐升高，但最终将稳定在一定范围内波动，即进入稳态浓度（推导见后）。指导合理的多次用药方案的制定和调整，使稳态血药浓度波动在治疗浓度范围内，是TDM在临床治疗学中最主要的任务。下面我们将介绍按恒定剂量、固定间隔时间多次用药时与TDM有关的药动学知识。需要指出的是，单剂用药时的有关药动学参数仍适用于多剂给药，并且是多剂用药药动学的基础。
⒈ 剂量函数当按恒量固定间隔时间τ多次用药，无论是静脉注射，还是肌肉注射、口服等血管外用药，均可推导得多剂量函数r（推导从略）。
linchuangshengwuhuaxue077.jpg多剂用药的血药浓度-时间关系示意图
linchuangshengwuhuaxue078.jpg多剂用药的血药浓度-时间关系示意图
图9-8 多剂用药的血药浓度-时间关系示意图
n：用药次数
Ki：有关速率常数
多剂量函数为多剂用药时，用药间隔时间τ和用药次数n对体内药量或血药浓度的影响的通用函数表达式。具体应用时，只需将单剂用药有关公式中含有速率常数的指数或对数项乘以多剂量函数r即可。但要注意：①此时多剂量函数r中的ki均应换成该项之k或ka；②对数项时，多剂量函数r应放在对数内与有关速率常数相乘；③相应各公式中t应为第n次用药后的时间。如此根据⑶式可得多剂静脉注射用药时，药-时关系表达式为：
linchuangshengwuhuaxue079.jpg
同理根据式⒀可得血管外多剂用药的药-时关系表达式为：
linchuangshengwuhuaxue080.jpg
恒速静脉滴注时＝0，仍用原式
linchuangshengwuhuaxue081.jpg
⒉稳态浓度和平均稳态浓度当连续多次给药后，n足够大时，多剂量函数式中，则
linchuangshengwuhuaxue082.jpg
显然此时的多剂量函数式为一常量，此即稳态时的多剂量函数式。分别代入式⒂或⒃中可得：
静脉注射时：linchuangshengwuhuaxue083.jpg
血管外给药时：linchuangshengwuhuaxue084.jpg
以上两式中，由于仅时间t在每次用药间隔中从0→τ的范围变化，血药浓度都将进入在每次用药间隔中，恒定在一定范围内波动的稳态状态。τ越大，波动范围越大。式⒄、⒅则分别为静脉注射、血管外用药时，稳态浓度在每次用药间隔中随时间变化的表达式。实际工作中，当nτ＝6t1/2时，血药浓度可达稳态浓度的98.4％。故在连续多剂用药时，一般认为经过6个半寿期以上，即可视做已达稳态状态。此外，无论达稳态否，如果变换剂量，必须再经过6个半寿期以上始能进入新的稳态。
静脉注射时，每次间隔中波动的峰值总是在每次注射完的瞬间（t＝0），而谷值则在下次注射前（t＝τ）出现，分别代入⒄式可得静脉注射多剂用药时
linchuangshengwuhuaxue085.jpg
血管外给药时，每次间隔中，谷浓度也将在下次给药前。但由于存在吸收，峰浓度将在达峰时间（t’p）出现。将稳态时多剂量函数代入前述单剂用药tp，求算公式得：
linchuangshengwuhuaxue086.jpg
分别以上述t’p或t＝τ代入⒅式，并且因ka较大，令e-kaτ→0,可推得血管外给药的
linchuangshengwuhuaxue087.jpg
在TDM工作中，运用式⒆-(22)式，选定间隔时间（τ），计算剂量，或选定剂量计算nt-family:TimesNewRoman;mso-fareast-font-family:宋体;mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:ZH-CN;mso-bidi-language:AR-SA"lang="EN-US">τ，使（Css）max＜最小中毒浓度，而（Css）min＞最小有效浓度，是十分有用且经常性的工作。
平均稳态血药浓度（linchuangshengwuhuaxue088.jpg）为稳态时，两剂用药间药-时曲线下面积（AUC）除以间隔时间τ的商值。必须注意，（linchuangshengwuhuaxue088.jpg）不是（Css）max和（Css）min的算术或几何平均值。根据稳态浓度的定义可知，此时两剂间AUC就为该剂量单剂给药时的AUC0→∞。根据前面学过的公式，可得
静脉注射：linchuangshengwuhuaxue089.jpg
血管外用药：linchuangshengwuhuaxue090.jpg
在TDM工作中，对给药间隔τ不是远远长于半寿期，即稳态时血药浓度波动范围不是太大，且有效血药浓度范围上限与最小中毒浓度有一定差距的药物，以有效血药浓度范围中值或略低定为linchuangshengwuhuaxue088.jpg，按上式公式制定或调整用药方案，是一简便并且为临床所能接受的方法。
⒊负荷剂量上面讨论中谈到，多剂用药时，无论间隔时间长短，都需经过6个以上半寿期才可认为已达稳态。对t1/2较长或急需迅速发挥疗效的药物，往往需要使用负荷剂量（X0*）。多剂用药时欲使第一次用药后即达到稳态浓度，负荷剂量可按下面公式计算（推导从略）。
静脉注射linchuangshengwuhuaxue091.jpg
血管外用药linchuangshengwuhuaxue092.jpg
式中X0为拟使用的固定剂量。若吸收较快，即ka大，e-kaτ→0,(24)式也可写做
linchuangshengwuhuaxue093.jpg
上述各式中1/（1－e-kτ）即前述稳态时的多剂函数式，亦称蓄积指数（accumulationindex），代表稳态时血药浓度峰值或谷值与首剂用药时峰值或谷值之比。蓄积指数实际上反映了达稳态后，每次给药间隔中任一时点血药浓度为首剂用药后同一时点血药浓度的倍数。如τ＝t1/2时，蓄积指数为2，X0*＝2X0。实际工作中，根据所需稳态血药浓度水平确定的X0及τ，按上述公式计算出负荷剂量X0*首剂使用后，再按X0及τ，恒量固定间隔用药，可在负荷剂量使用后即达稳态浓度并维持之，获得迅速而稳定的疗效。
三、二室模型一级消除动力学
多室模型和前面讨论的单室模型不同，此时存在着由包括血液在内的中央室向周边室分布达到平衡的过程，影响血药浓度的因素更为复杂，下面以单剂静脉注射为例，简介有关药动学知识。
（一）模式图和药-时关系
静脉注射时，不存在吸收过程，中央室中的药量或血药浓度受中央室与周边室间双向分布，以及自中央室消除的影响。其模式如图9-9所示。
linchuangshengwuhuaxue094.jpg模式图和药-时关系
xc中央室药量
xp周边室药量
vc中央室分布容积
vp周边室分布容积
k10中央室向周边室转运速率常数
k21周边室向中央室转运速率常数
图9-9 二室分布静脉注射模式图
中央室药量变化的速率微分方程为：
dkc/dt=k21·xp-k21·xc-k10·xc
对上式积分并引入中央室分布容积Vc，可得中央室（血）药物浓度随时间变化的基本表达式：
C＝A·e＋B·e-βt式(25)
式中α为分布速率常数，β为消除速率常数，A、B为经验常数。四者都是由模式参数k10、k12、k21组成的混杂参数（hybridparameters）。存在：
α·β＝k21·k10α＋β＝k10＋k12＋k21
linchuangshengwuhuaxue095.jpg
（二）药动学参数计算
二室模型静脉注射药动学参数的求算，类似于单室模型血管外用药，仍采用残数法。即因为α＞β,当t充分大时，A·e-αt→0，则式(25)变为
C＝Be-βt
此即消除相药-时关系表达式。按前述方法可求得B、β和消除半寿期t1/2β。将式(25)移项可得：
C－B·e-αt＝A·e-αt
令Cr＝C－B·e-βt，Cr即为消除相以前某时点实测血药浓度减去消除相该点外推浓度的残数。代入上式可得分布相药-时关系表达式
Cr＝A·e-αt
同样可求得A、α和分布半寿期t1/2α（图9-10）。
linchuangshengwuhuaxue096.jpg二室模型静脉注射血药浓度-时间关系示意图
图9-10 二室模型静脉注射血药浓度-时间关系示意图
再根据下列公式，可求得各有关药动学参数。
中央室表观分布容积：Vc＝X0/（A＋B）
周边室向中央室的转运速率常数：
linchuangshengwuhuaxue097.jpg
自中央室消除的速率常数：
k10＝α·β/k21
中央室向周边室转运的速率常数：
k12＝（α＋β）－（k10＋k21）
曲线下面积：AUC0→∞＝A/α+B/β（积分外推法）
周边室表观分布容积：Vp＝Vc·k12/k21
总表观分布容积：linchuangshengwuhuaxue098.jpg表示体内药量按消除相血药浓度分布的容积）
稳态表观分布容积：Vss＝Vc＋Vp
消除率：Cl＝k10·Vc＝β·V
血管外用药时，由于存在吸收因素，求算药动学参数的基本方法仍为残数法，但此时需进行两次残数处理。有关二室模型血管外用药及二室以上多室模型的药动学，在TDM的实际工作中很少应用，可参阅有关药动学专著。
四、非线性动力学
在消除动力学模型中已介绍，当体内药量（血药浓度）超过机体最大消除能力时，将为恒量消除的零级动力学，而药量（血药浓度）降至最大消除能力以下，将转化为恒比消除的一级动力学（图9-11）。这种存在动力学转换的情况下，药物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述，故称非线性动力学（nonlinearpharmacokinetics）消除。若某药使用的剂量能使其在体内的消除由一级动力学转为零级，继续使用该剂量，血药浓度将会出现持续上升，而不能达到稳态浓度。对于安全范围狭窄的药物出现这种情况，是十分危险的。在需进行TDM的药物中，苯妥英钠、氨茶碱等在常用治疗剂量下就存在这种情况。
造成这种药动学方式转化的原因，主要是体内药量（血药浓度）超过了机体生物转化酶系的最大催化能力，即出现了饱和代谢，故亦常用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率，即
linchuangshengwuhuaxue099.jpg
式中Vm为最大消除速率，Km为米氏常数，相当于恰可产生Vm/2时的药物浓度。当C＜＜Km时，式(26)可变为
dc/dt=VmKm,令0k=Vmdc/kmdt,则dc/dt=-kC
此即前面已介绍的典型一级消除动力学微分表达式。而当C＞＞Km时，式(26)可写作
dC/dt=-Vm
上式为典型的零级消除动力学微分表达式。
由式(26)可推导得非线性动力学消除时的有关药动学参数计算公式：
linchuangshengwuhuaxue100.jpg非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图
linchuangshengwuhuaxue101.jpg非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图
图9-11 非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图
从上述各式中可看出，非线性消除动力学药物的多数参数均为随药物浓度而变化的变量，并非常数。在非线性动力学消除的药物TDM工作中，Vm和Km是两个十分有用的基本常数。必须注意的是，在药物体内过程中，生物转化能力影响因素多，个体差异尤为显著，因此Vm和Km个体差异大。在应用这两个参数的群体均值制定的剂量方案，往往不能达到预期效果。对于需长期用药或完全范围窄的药物，按下面方法确定具体个体的Vm和Km值实属必要。
不同时点取血测定血药浓度，依次求得相邻时点血药浓度及时间差值△C和△t。将式(26)中的dC/dt视做△C/△t，即消除速率V，而以相应两时点血药浓度均值C作为产生相应速率改变的浓度，分别代入式(26)，并取倒数整理得：
linchuangshengwuhuaxue102.jpg
式(27)为1/V随1/C变化的直线方程（图9-12）。该直线与纵轴交点为1/Vm，斜率为Vm/Km，故可分别求出Vm和Km。
linchuangshengwuhuaxue103.jpg双倒数法求算非线性动力学消除的Vm和Km示意图
图9-12 双倒数法求算非线性动力学消除的Vm和Km示意图
根据非线性动力学消除的特点，多剂用药时，只有当药物进入体内的速率R（量/d）恰与药物自体内的消除速率相等时，才有可能达稳态浓度Css。借用式(26)可得
R＝Vm·Cm/Km+Cm式(28)
由此可得Css＝Km·R/Vm-R式(29)
由上两式可计算出非线性动力学消除的药物，欲达某稳态浓度所需的用药速率（每日用药量），或按某速率用药时所能达到的稳态浓度，在这类药物的TDM工作中极为有用。从式(28)、(29)中也可看出，Vm和Km是必须首先求算出的基础。
第三节 合理使用治疗药物监测应考虑的基本因素
从理论上讲，通过TDM工作测定血药浓度，并应用前述药动学理论制定、调整剂量，对任何治疗药物都适用。但在实际工作中，某些药物如青霉素G、多数维生素等，由于本身安全范围大，不易产生严重毒性反应；另一些药物的治疗作用本身所致的生理、生化实验室指标的改变，就是可靠的用药剂量判断指征，如用抗凝血药肝素、双香豆素类时，对出、凝血功能的检测；此外，也出于经济上的考虑，并非所有治疗药物均要进行TDM。一般认为，对存在下列药效学、药动学或其他原因，并且其治疗作用、毒性反应呈血药浓度依赖性，而治疗血药浓度范围和中毒水平已确定的药物，应考虑进行TDM。
一、药效学原因
⒈安全范围狭窄，治疗指数低一些药物的治疗浓度范围和最小中毒浓度十分接近，甚可重叠，极易中毒。只有根据TDM检测的血药浓度调整剂量，才能获得安全而有效的治疗效果。强心甙、大多数抗心律失常药、抗躁狂症药锂盐等，都存在这种情况。如普鲁卡因胺的有效血药浓度范围为4-10μg/ml，一般超过10μg/ml即可出现低血压及多种严重心律紊乱等毒性反应。
⒉以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药的目的不是治疗已存在的疾病，而是巩固疗效或控制发作、复发，因此大多需长达数月或数年的长期用药。如苯妥英钠控制癫痫大发作，环孢素用于器官移植术后抑制排斥反应的发生。此时，除非病症重新出现或毒性反应发生，很难以临床疗效判断剂量是否得当。只有通过TDM将血药浓度控制在有效浓度范围内，以保证长期用药的有效性和安全性。
⒊不同治疗目的需不同血药浓度某些药物随治疗目的不同，所需有效血药浓度将发生改变。如用地高辛治疗心房扑动或心房纤维性颤动时，大多数病人需血药浓度达2ng/ml左右或更高，而不会出现毒性反应；但同样的血药浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，不少患者将发生严重的心律紊乱等毒性反应。显然在这种情况下，借助TDM准确控制药物在治疗目的所需血药浓度范围，是十分必要的。
⒋药物过量中毒多数药物过量中毒，依其特殊的毒性反应表现作出诊断不难。但对少数药物毒性反应表现和该药用以治疗的病症难以区分时，必须依赖于血药浓度检测帮助确诊。如苯妥英钠治疗癫痫，本身过量中毒时亦可致微搐；强心甙可用于治疗心衰和某些心律失常，但其中毒也可表现为心衰加重、出现多种心律紊乱，若仅凭临床表现判断为剂量不足而加大剂量，将会产生严重后果。另一方面，任何药物过量中毒，通过TDM将有助于监控抢救效果，评估预后。
二、药动学原因
| 分类 | 药品 |
| 强心甙 | 地高辛、洋地黄毒苷 |
| 抗心律失常药 | 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、异丙吡胺等 |
| 抗癫痫药 | 苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠 |
| β受体阻断剂 | 普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔 |
| 平喘药 | 氨茶碱 |
| 抗抑郁药 | 丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等 |
| 抗躁狂症药 | 碳酸锂 |
| 解热镇痛药 | 阿司匹林、对乙酰氨基酚 |
| 抗生素 | 庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、氯霉素等 |
| 抗恶性肿瘤药 | 甲氯蝶呤等 |
| 免疫抑制剂 | 环孢素 |
| 利尿药 | 呋塞米（速尿） |
第四节 治疗药物监测的临床应用
TDM对临床合理用药的指导，主要通过以下几方面来实现。
一、获取个体药动学参数
通过前面的介绍，我们可看出药动学模型及参数是反映药物体内过程随时间变化规律的较客观的指标，也是制定用药方案的基础。虽然现在新药上市前均要求进行临床药动学研究，但由于历史原因，目前临床上广泛应用的药物中，不少仍缺乏药动学资料，即便有的，也多得自国外其他人种。近年来遗传药理学研究表明，不同人种间在生物转化及排泄等体内过程上存在着差异。如在对美托洛尔、普萘洛尔等许多心血管药物的氧化代谢，以及异烟肼等药物的乙酰化上，白种人较多的体内存在遗传性缺陷，而在黄种人中则较少见。即便在同一人种间，由于先天因素及后天环境因素和病理情况的影响，也存在巨大的个体差异。因此通过TDM工作，求得具体监测对象的药动学模型及各有关参数，是一重要的基础工作。并且，还可藉以积累我国人群的群体药动学资料。只要确定药物在具体监测对象的房室模型、消除动力学方式及有关药动学参数后，参照本章第二节中分别介绍的有关公式，即可制定出较合理的个体化用药方案。
二、制定用药方案
表9-1所列需进行TDM的药物，其药物效应（包括治疗作用及多数毒性作用）与血药浓度间存在着密切的相关性，并且各药的群体治疗浓度范围及中毒水平均已确定，故在制定用药方案时，可参照有关资料，确定欲达到的稳态浓度水平（静脉滴注）或范围（多剂间隔用药）。应用测定计算得的该个体有关药动学模型及参数，可按公式⑽计算出静脉滴注时的用药速度；而静脉注射或血管外用药等间隔给药时，还需在给药间隔时间>τ和每次用药量X0两个参数间，预设定一个，多数情况都是设定>τ，再根据公式⒆-(22)，则可计算出另一参数。对于非线性动力学消除的药物，在确定个体的Vm和Km值后，按公式(28)可计算出每日用药量R。
如果不能获得监测病人的具体药动学模型及参数时，可采用有关药物的群体模型及参数均值，作为制定用药方案的依据，但最好能选用同一人种及同一病种的群体资料，以求尽量与接受用药方案的个体接近。此外，对二室及多室模型药物，在制定静脉滴注或多剂用药方案时，一般均按一室模型处理。须强调指出，无论用什么方法制定的用药方案，在实施过程中，仍需通过TDM监测效果，并作出必要的调整。
三、指导调整剂量
通过上述方法制定的用药方案，仅是一理论上的理想方案，实际工作中由于病人具体情况千差万别，在用药过程中任一影响药物体内过程的因素发生改变，均可使血药浓度不是恰在预期水平。即便正好达到预期水平者，也可能在继续用药过程中因上述因素改变，或病情的好转、恶化，使血药浓度改变。因此，通过TDM测定血药浓度，监测用药方案实施效果，指导进行必要的剂量调整，是剂量个体化的必需环节，也是TDM的常规工作。常用的方法有以下两种。
⒈比例法凡属一级消除动力学的药物，假设其剂量调整期间接受治疗的个体体内过程无较大变动，则药动学参数可视做不变，在其达稳态浓度时，血药浓度与剂量间存在正比例关系。因此，根据使用X1剂量或滴注速度达稳态后（5-6个半寿期以上），某次用药后取样测定的稳态血药浓度Css1及在该时刻所需的Css，可计算出调整剂量X＝Css·X1/Css1。按调整剂量X用药后，经过5-6个半寿期以上又可达到新的稳态浓度。可如此多次重复定期监测、调整，以达到维持在有效而安全的血药浓度范围水平的目的。
⒉Bayes法该法使用预先按群体药动学资料编制的电脑程序，根据群体药动学参数，结合病人的体质及病理情况，先估算出该个体的药动学参数及用药方案。在按该方案实施过程中，分别在不论是否达稳态的不同时间取血2-4次测定血药浓度，将相应血药浓度和时间输入电脑，用渐近法原理修正出该个体所需的调整方案，经几次反复即可逼近最适方案。该法优点是将前述确定个体药动学参数、制定用药方案及调整剂量多步合在一起完成，并且可同时考虑心、肝、肾功能的影响。但使用本法时，不同药物需不同程序软件，目前仅有地高辛、苯妥英钠、利多卡因等少数药物采用。
四、肝肾功能损伤时剂量的调整
肝脏生物转化和经肾及肝胆系统的排泄，是绝大多数药物消除的主要方式。肝、肾功能的改变将显著影响药物的消除动力学药物的消除动力学，这是TDM工作中必须考虑的。对于肝、肾功能不良的病人，能测定其个体药动学参数或用Bayes法制定用药方案，最为理想。若仅能借用群体资料时，则应通过TDM进行必要的调整。下面介绍应用范围较广的“重复一点法”。
此时，可视做该类个体药动学参数中，仅有消除速率常数k因肝、肾功能损伤而发生改变，而V、F、ka等参数均不受影响。若在按群体资料制定的用药方案实施中，第一次和第二次给药后相同的t时间（选在消除相中）分别取血，测定得血药浓度C1和C2，则此二点间的时间恰等于给药间隔
根据上面计算所得病人k值及群体资料的其它药动学参数，可按下式计算出按此试验剂量和间隔时间用药，所能达的最小稳态浓度。
（Css）min＝C1·e-kt/e-kt（l-e-kt）式中t为C1的取样时间
若此最小稳态浓度与欲达到的值不相符，则可按本节三中介绍的比例法，求出达到期望的最小稳态浓度所需的剂量。
必须强调指出，通过TDM指导临床用药时依据的有效治疗血药浓度范围及中毒水平，仅是根据群体资料获得的，并未考虑靶器官、组织或靶细胞对药物反应性的个体差异，以及同时使用的其他药物在药效学上的相互作用（协同或拮抗）。因此，判断病人药物治疗是否有效或发生毒性反应，绝不能仅拘泥于TDM结果，而应结合病人临床表面及其他有关检查，综合分析才能作出正确结论。
第五节 治疗药物监测常用标本及预处理
根据需测定药物的体内过程特点，选用合适的生物体液，在药动学理论及参数指导下确定适宜的时间取样，进行必要的预处理，以具高度特异性及灵敏度的方法，测定药物和（或）代谢物浓度，是TDM工作中最常规的工作。
一、常用标本及收集
⒈血清（浆）第一节中已谈到，在药物的体内过程中，血浆中的药物（血药）起了中央枢纽的作用，可视做药物体内变化的一面镜子，因此有关药动学的资料几乎均是通过对血药的研究获取的。另一方面，绝大多数药物在达到分布平衡后，虽然不是均匀分布，但血药浓度和靶位药物浓度成比例，故也和效应间存在量效依存关系。现已建立了不少药物的治疗血药浓度范围及中毒水平的群体资料，并且血液也易于采集。由于以上原因，血液是TDM工作中最常使用的标本。以血液为TDM标本时，测定血浆或血清中的药物均可，因为药物不和血浆纤维蛋白结合，许多药物的对比研究也证实了血浆和血清中的浓度相等。为避免抗凝剂与药物间可能发生的化学反应及对测定过程的干扰，TDM工作中通常以血清为检测标本。
大多数药物在血液中都程度不等地和血浆蛋白形成可逆结合，显然游离药物浓度和效应间的关系更密切。笼统地测定包括与蛋白结合部分和游离部分的总血药浓度，并不能反映各种原因所致药物血浆蛋白结合率改变而产生的游离药物浓度变化。虽然可通过详细的用药史询问，检测血浆蛋白浓度等方法，协助了解有无影响药物血浆蛋白结合的因素存在，从而在评价总血药浓度时加以考虑，但仍不可靠。尽管直接测定游离血药浓度操作繁杂，在TDM工作中仍日益主张直接测定游离血药浓度，特别是血浆蛋白结合率高的药物。因为此类药物血浆蛋白结合率的轻微改变，将导致游离药物浓度的明显变化而显著影响药效。但本书及文献中报告的有关药物的治疗浓度范围、中毒水平，除特别说明的外，仍是指血清（浆）药物总浓度。
血液标本通常在外周静脉采集。为了能正确反映整个体循环中的药物浓度，静脉注射或滴注用药时，不宜在同一静脉取血，特别是正滴入药物期间、注入药物后短期内或有外漏时。此外肌肉注射或皮下用药后，也应尽量避免在注射部位回流静脉取血。
⒉唾液唾液可无损伤地采集，为病人乐意接受。唾液中的药物除极少数种类可以主动转运方式进入外，大多是由血浆中未与蛋白质结合的游离药物，尤其是高脂溶性的分子态游离药物，以被动扩散的方式进入。另一方面，与血浆相比，唾液中蛋白量甚少，并且为粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不与药物结合的蛋白质，因此唾液中的药物几乎均以游离态存在，并和血浆中游离药物浓度关系密切，用以反映靶位药物浓度较总血药浓度更适合。但是，唾液pH波动在6.2-7.6范围内，平均约6.5。唾液pH的波动将导致与稳定的血浆pH间的差值变动，从而改变药物在两种体液间产生不稳定的解离度和分配比，即唾液药物浓度与血浆游离药物浓度比值出现波动。此外，唾液分泌量及成分受机体功能状态影响，若处于高分泌状态，将产生大量稀薄唾液，一些扩散慢的药物将难以和血药达分布平衡。由于前述pH差异，一般中性或弱酸性药能较快进入唾液，达到分布平衡；而碱性较强的药物则相反，往往出现唾液中的药物浓度较血药浓度滞后的现象。鉴于以上原因，用唾液作TDM标本主要适用于下列情况：①已知唾液药物浓度与血浆药物浓度（总浓度或游离药物浓度）比值较恒定的药物；②在唾液与血浆间能较快达到分布平衡的药物，多数弱碱性、中性及在体内分布属单室模型的药物都属此；③本身或同时使用的药物应无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用。丙咪嗪等三环类抗抑郁药、氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神分裂症药、苯海拉明等抗组胺药及阿托品等胃肠解痉药，都可抑制唾液分泌，改变唾液中药物浓度，并且收集唾液困难，所以不能用唾液作TDM标本。
有关唾液药物浓度与药物效应间关系的资料极少，因此以唾液为标本进行TDM时，结果的解释评价多通过建立唾液与血药浓度间的关系，再借助后者资料进行。
可用唾液作TDM的药物有对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英钠、苯巴比妥、氨茶碱、甲磺丁脲、锂盐等。特别是锂盐，虽是以主动转运方式进入唾液，其唾液浓度可为血浆的2~3倍，但对同一个体，达稳态浓度后，其二者间比值相当恒定，尤宜采用。
唾液标本的收集宜在自然分泌状态下进行。可采用自然吐出，或用特制的负压吸盘采集。咀嚼石蜡块等机械刺激可促进唾液排出，若以维生素C、柠檬酸等置于舌尖，虽可刺激唾液大量分泌，但因可降低唾液药物浓度，改变唾液pH及可能干扰测定，不宜使用。唾液采集后，最好立即测定其pH，以便供解释结果时参考。若为口服用药，应在口服后充分漱口，并不宜在服药后短期内取样，以免残留药物污染干扰。口腔有炎症时，炎性渗出物可能干扰测定，不宜用唾液作为TDM标本。
⒊尿尿液也可无损伤收集。尿中的药物除少数有机酸、碱类药可以在近曲小管被主动分泌入尿外，大多数药物（游离部分）都是从肾小球以滤过方式，由血浆进入原尿中。随着尿液生成过程中的浓缩，尿药浓度逐渐升高，大多远远高出血药浓度，因此易于测定，这也是其优点。
从理论上讲，以滤过方式从肾小球排泄的药物，任一时刻的排泄速率等于该药的肾清除率（Clτ）和该时血浆药物浓度（严格说应为游离药物浓度）（C）之乘积。一般（>τ）恒定，因此药物的尿排泄率与血浆药物浓度成正比。若分时段连续收集尿液，假设每时段内尿药平均排泄速率恰等于该时段中点时刻的排泄速率，则根据该时段平均尿药浓度（C）及尿量（Vu）和时间（t），可计算出该时段中点瞬时尿药排泄速率＝C·VEN-US;mso-fareast-language:ZH-CN;msou/t。如果知道该药的Cl，便可求得该时段中点时刻的血药浓度。根据上述理论和方法，还可求得该药的消除速率常数k等有关药动学参数（参见有关药动学专著）。但上述假设与实际有差异，尿液生成不可能是均匀的，并且未考虑影响肾小管对药物重吸收的因素，特别是尿液pH改变对其中的药物解离度的影响所致被动扩散重吸收的变化。事实上，尿液pH随饮食成分、水电解质和酸碱平衡状态的改变而变化，可有较唾液pH更大的波动。因此，在TDM的实际工作中以尿为标本甚少。但对用作治疗泌尿道感染的药物，及可产生肾小管损害的药物，检测尿药浓度则有其特殊意义。
⒋其他体液直接测定脑脊液中的药物浓度，可排除血-脑屏障对药物分布的影响，并且脑脊液中蛋白质少，对作用于中枢神经系统的药物，更接近于靶位浓度。但因取样特别是多次取样难以实现，而有关脑脊液中药物的药动学资料少而不完全，故在TDM工作中不易推广。因同样原因，直接测定其它靶位组织或体液药物浓度，在TDM中也极少应用。
二、取样时间
TDM工作中取样时间对其测定结果的临床价值有较大影响，是开展TDM工作必须考虑的基本问题。应根据TDM的目的及病人具体情况，应用本章第二节中介绍的有关药动学理论，按以下原则确定取样时间。
（一）供计算个体药动学模型及参考
由于两点只能确定一条唯一的直线，此时血药浓度测定中的任何误差，取样时间是否得当，都将对药动学参数产生明显的影响。而血管外用药及多室模型残数法求药动学参数时，消除相方程的计算，都是假设时间t足够大，可不考虑吸收相和（或）分布相的影响而进行的。因此，取样时间的选定应遵循以下两个原则：①在有关血药浓度随时间变化的指数方程中，每一指数项取样不得少于3点，即每一相直线方程的确定至少得有3个或更多的点，此外，在药-时曲线中有关相转折点附近至少有两个点，以便较准确地判明转折点；②消除相取样时间尽量长，时间跨度至少超过两个半寿期。
实际工作中，可根据上述原则，参考有关药物的群体药动学模型及参数资料，具体确定取样时间。理想的是能在一次用药后即连续完成全部取样。若条件不许可，可考虑多剂给药后分次取样累积法，即在多剂用药时，参照群体资料，估计达稳态后，再分别在每剂用药后不同时间取样。假设在取样期间内各药动学参数不发生变化，将每次给药前血药浓度即（Css）min视做零，则可将这些点累积起来，视做一次用药间隔时间内的不同时点处理。此时每次取样时间的选定仍按上述原则进行。但本法较不可靠，特别是消除半寿期接近甚至大于给药间隔者，误差更大。
（二）监测、调整用药方案
应在达稳态浓度后再取样。恒速静脉滴注时，稳态血药浓缩维持在一几乎恒定的水平，因此，只要达稳态后，任何时间取样测定均可。而多剂间隔用药时，稳态血药浓度将波动在一定范围，测定峰值浓度还是谷浓度，应根据临床需要决定。
⒈了解是否达有效血药浓度水平用于控制症状发作、巩固疗效的长期用药，如苯妥英钠控制癫痫大发作等，不能在短时期内靠临床表现作出判断，需依靠TDM回答。这种情况下，若已知病人个体药动学参数，则可在一个给药间隔内的达峰时间（tp）及下次用药前，分别取血测定（Css）max和（Css）min，观察二者是否均在有效血药浓度范围内。二室模型药物（Css）max应为消除相起始段。如果病人个体药动学参数未知，仅参考群体资料制定的用药方案，则群众资料的平均达峰时间tp不一定代表具体病人的tp。但无论如何，任何药物、任一个体每次用药前总是（Css）min，所以，此时最好仅在给药前取样测定（Css）min，根据（Css）min与有效血药浓度范围，特别是下限的关系，调整剂量。
⒉确定是否会致慢性中毒对已达疗效但需了解是否可能产生潜在的慢性毒性作用时，应在tp取样。若不知个体的tp，可在群体tp均值及相邻前后时间分别取样测定，以较可靠地了解血药浓度是否接近或超过最小中毒浓度。
（三）急性药物中毒的诊断及处理
对于前后应立即取样测定，后者则可根据临床需要，在必要时取样，以监测抢救效果。
三、样品预处理
TDM工作中，除少数方法可直接应用收集的标本供测定外，大多需进行必要的预处理。预处理的目的是在不破坏欲测定药物的化学结构的前提下，用适当的方法尽量减少干扰组分，浓缩纯化待测物，以提高检测的灵敏度及特异性，并减少对仪器的损害。预处理包括去蛋白、提取和化学衍生化。
（一）去蛋白
TDM常用的血清（浆）、唾液或尿液等都或多或少地含有蛋白质，并对多种测定方法构成干扰，还可造成仪器污染、损害。去蛋白的方法有沉淀离心法、层析法、超滤法和超速离心法等。其中以沉淀离心法最为简便快捷，并且结合提取的要求，选用合适的酸、碱和有机溶剂，与提取同步进行，故最常选用。由于药物和血浆蛋白的结合，大多是通过离子键、氢键、VanderWaals引力等较弱的作用力形成。当使蛋白质变性沉淀时，这种结合也同时被破坏，释放出药物，因此用沉淀离心法去蛋白处理的体液标本，最后测得的药物浓度应是包括游离药物和与蛋白结合的药物两部分的总浓度。显然，若需要单独测定游离药物浓度时，不能采用此法，而应选用温和但较繁杂、耗时的层析法、超滤法或超速离心法。这样既可去除蛋白，又不至使蛋白结合的药物释出。
（二）提取
为了尽可能选择性地浓缩待测组分，以提高检测的灵敏度，并改善检测方法的特异性，减少干扰，除免疫化学法外，TDM使用的多数检测方法均需进行提取。提取方法有液-液提取和液-固提取两种。
⒈液-液提取由于大多数药物都是有机化合物，并有不少为弱酸、弱碱。它们在pH不同的溶液中，将发生程度不等的解离。因此，应选用对待测物溶解度高、与所用标本不相混溶也不发生乳化的有机溶剂，并根据待测物的酸碱性和pKa，酸化或碱化样本，使待测物尽可能多地以脂溶性高的分子态存在，从而主要分配到有机溶剂中。这样处理，可使在此条件下极性高的干扰成分被排除。离心分离有机相和水相（样本），即可达到提取的目的。若必要，可按上述原理将待测成分再转提到pH适当的水相中，进一步排除高脂溶性的干扰物质。这类方法由于样本和提取介质均为液相，故称液-液提取。
⒉液-固提取又称固相柱提取，是近年发展的一种提取方法。可根据待测物的理化性质选用一合适的常压短色谱柱，TDM中常用疏水性填料柱。待标本（多经去蛋白处理）通过该柱后，以适当强度的溶剂洗脱，选择性收集含待测组分的洗脱液部分，即可达到较理想的提取目的。也可用强度不同的溶剂分次洗脱，仅收集洗脱待测组分。此类提取柱已有数种商品化生产，可供选用。本法虽比液-液提取繁琐，但回收率及提取特异性均高是其优点。
（三）化学衍生化反应
用光谱法和色谱法检测药物时，可根据待测物的化学结构和检测方法的要求，通过化学衍生化反应，特异性地引入显色（可见光分光法）、发光（紫外、荧光、磷光）基团，提高检测的灵敏度和特异性。气相层析时，常需使待测物硅烷化、烷化、卤化和酰化等，以增加待测物的热稳定性和挥发性，改善分离效果和适用于特殊的检测器。用高效液相色谱柱前衍生化分离测定手性异构体药物，则需在待测物中引入手性拆分基团。
第六节 药物浓度测定常用技术
从本质上说，药物都是化学物质，其检测方法均为临床化学的常用技术。但体液中的药物大多以μg/ml或ng/ml水平存在，并且其检测不仅受同时存在的多种结构相似的内源性物质干扰，还受和原型药仅有微小差别的代谢物干扰。而某些药物的TDM除原型药外，还需同时检测具药理活性的代谢物。另一方面，药物的有效浓度范围和中毒水平，是结合大量临床观察确定的，要求任何实验室建立的测定方法应具有高度可比性。下面将仅结合药物测定的特殊要求，对常用临床化学技术作一评估性介绍。
（一）光谱法
多数药物或代谢物本身在紫外光区即存在吸收峰，一些药物或代谢物受激发后，本身即可发射荧光；而另外一些药物还可通过特异的显色反应用分光法检测。但无论可见光分光光度法、紫外光度法还是荧光光度法，用于体液中药物检测时，都存在灵敏度低、特异性差的缺点，特别是易受代谢物干扰。虽然采用提取、双波长、示差、导数分光光度法等试图提高其灵敏度和特异性，仍未能从根本上克服上述缺点。但光谱法操作简便，所需仪器一般临床实验室都具备，检测成本低，便于推广。对治疗血药浓度水平较高，经适当方法改良光谱法能满足临床需要的药物，现阶段仍不失为一可采用的方法，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨茶碱、苯妥英钠、苯巴比妥钠等。
火焰发射光谱法和原子吸收光谱法特异性及灵敏度均高，操作也较简便，但仅能用于某些含体内仅微量存在的金属离子药物。在TDM中可供锂盐、铂盐检测用。
（二）色谱法
又称层析法。系通过层析作用，使样品中理化性质不同的组分得以分离，若再配以适当的检测器，则可同时完成定性、定量工作。特异性高，可同时检测同一样本中的不同组分，是色谱法的共同优点，这在TDM中尤有意义。薄层色谱法（TLC）虽然不断改进定量点样技术并使用扫描定量，但其灵敏度及重复性仍低于其他色谱法，除用于毒物的检测外，在TDM工作中较少应用。
自60年代末期相继发展成熟的气相色谱法（GC）和高效液相色谱法（HPLC），由于实现了高效层析分离和检测联机，可用微电脑控制层析条件、程序和数据处理，其特异性、灵敏度和重复性均好，并可一次同时完成同一样本中多种药物及其代谢物检测。若采用内标本法定量，还可排除部分操作误差，提高检测结果的可靠性。HPLC和GC相比，由于不需对样品高温气化，一般都可不进行衍生化处理；另一方面，HPLC的固定相种类较多，流动相通过改变其组成成分及比例更是千变万化。二者适当组合，可对绝大多数有机化合物药进行分离测定。事实上，正是GC和HPLC这类先进可靠的检测方法的应用，促进了TDM的形成和发展。特别是HPLC已成为TDM的重要检测技术，并常用作评估其他方法的参考方法。当然，GC和HPLC一般均要求对样品进行预处理，两法所用仪器都昂贵尚难普及。但从发展的观点看，HPLC仍将成为国内TDM的主要分析方法。近年来发展的GC-质谱、HPLC-质谱联机检测，更使这类分析手段的性能极大提高。
（三）免疫化学法
不少药物都是半抗原或抗原，所以可引起过敏反应。若能制备这些药物相应的特异性抗体，即可根据抗原-抗体反应的特异性，应用免疫化学法检测这些药物。TDM应用的免疫化学法一般都采用竞争性免疫分析，即通过定量加入的少量特异性抗体，与标本中相应的抗原或半抗原性药物及定量加入的标记药物间，产生竞争性结合，检测标记药物与抗体结合的抑制程度，和同样处理的标准管比较，便可对样本中的药物定量。免疫化学法灵敏度极高，大多可达ng甚至pg检测水平，可满足所有药物TDM的要求；该法所需标本量少，一般均不需预处理，操作简便，并可制成商品化试剂盒；还可利用一般生化、荧光自动分析仪进行自动化操作。这些都是免疫化学法的优点。
但在TDM中免疫法存在的主要问题是，特异性易受干扰。干扰因素除来自内源性物质外，特殊的是抗原性决定基团未发生变化的待测药物的代谢，或具相同相似抗原性的其他药物及代谢物。如强心药地高辛、洋地黄毒甙、地高辛代谢物二氢地高辛，均可与地高辛抗体结合。显然，在体内几乎不发生代谢转化而原型排泄的药物，则较少代谢物干扰，尤其适用于免疫法检测，如庆大霉素等氨基甙类抗生素。当然，只有具备完全或半抗原性的药物，并要能制备特异性抗体，才能用免疫化学法进行TDM。但总的来说，由于免疫化学法的前述优点，仍是TDM检测技术发展的主要方向。
免疫化学法根据标记物性质不同，可分做放射免疫法、荧光免疫法和酶免疫法三类。根据测定中是否要分离与抗体结合和未结合的标记物，又可分为多相（需分离）和均相（不分离）免疫分析法两种。放射免疫法虽存在放射性污染，又是多相体系，分离结合和未结合标记物操作繁杂，影响因素多，而分离效果又直接影响测定结果，但其灵敏度高，标记技术相对成熟，国内生产的TDM试剂盒多为此类。荧光免疫法按反应体系及定量方法不同，还可进一步分做若干种。与放射免疫法相比，荧光免疫法无放射性污染，并且大多操作简便，便于推广。国外生产的TDM用试剂盒，有相当一部分即属于此类，并且还有专供TDM荧光偏振免疫分析用的自动分析仪生产。酶免疫分析法是目前国外TDM免疫分析中最常采用的方法，特别是均相酶免疫分析法。本法除具有荧光免疫法的优点外，通过选用合适的标记酶，在目前已较广泛普及的多种自动化分析仪即可实现自动化操作，更利于推广。特别是近年来，在TDM的酶免疫分析中，应用酶偶联反应原理，以辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）标记药物，将葡萄糖氧化酶蛋白、偶联辅助酶－过氧化物酶及底物和显色剂4-氯-1-萘酚固化在薄膜上，制成类似pH试纸样的试条。测定时，只要滴上微量样品，根据成色深浅，即可作出药物浓度的粗略判别。这一方法使病人自我或临床医师病床旁方便快速进行TDM工作成为可能。目前国外已有供茶碱和苯妥英钠测定用的这种试条问市。无疑这一方法的推广，将有助于促进TDM的普及，具有良好的发展前景。
（四）其他检测方法
抑菌试验曾用于测定体液中的抗菌药物浓度。该方法简便易行，可利用临床细菌室即可开展。但其特异性、灵敏度、重复性均差，定量粗糙，并易受同时使用的其他抗菌药物的干扰，在TDM中已较少使用。一些本身即为内源性物质的药物，如钾、钠、钙、激素药等，在临床检验中已有成熟的检测方法，则可借用。
必须指出，多数需进行TDM的药物，都有不只一种方法可供选用。应根据测定药物的有效血药浓度水平所决定的灵敏度要求，是否需同时检测多种药物或活性代谢物，可供选用的仪器设备及检测经济成本等，综合考虑，确定一能满足临床要求的可行方法。
第七节 需测定药物浓度进行监测的主要药物
本章第三节已对需进行TDM的原因和药物作了概括介绍，下面我们将主要讨论目前认为迫切需要进行TDM之药物的药效学、药动学及检测方法的有关问题。
一、强心甙类
强心甙是一类由植物中提取的甙类强心物质。目前供临床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷（西地兰）、地高辛和洋地黄毒苷。其中毒毛花苷K和西地兰起效快、消除也较快，药效维持时间短，仅有注射剂型供急症短期用药，一般不需进行TDM。洋地黄毒苷起效慢，消除也慢，临床少用。而地高辛起效及消除均居中，在需长期使用强心甙时，多选用地高辛。故下面只介绍地高辛的有关内容。
（一）药效学及血药浓度参考范围
治疗剂量的强心甙可选择性轻度抑制心肌细胞膜上Na+，K+-ATP酶，使心肌内的Na+更多地依靠Na2+/←→Ca2+交换排出，细胞内Ca2+浓度升高，Ca2+触发的心肌细胞兴奋-收缩耦联增强，产生心肌收缩性增强、心输出量增加、窦性节律降低、房室传导减慢等药理作用。临床上可用于慢性充血性心力衰竭、心房纤颤及心房扑动等的治疗。其主要毒性反应为多种心律失常，并可因此致死，还有中枢神经系统及消化道症状等，均与血药浓度密切相关。
地高辛的治疗血清浓度参考范围为0.8-2.0ng/ml（1.0-2.6nmol/L），安全范围极狭窄，当血清浓度超过2.0ng/ml后，80％以上病人都出现心律紊乱等毒性反应。但治疗心房纤颤和心房扑动时，多数病人可耐受2.0ng/ml甚至更高的血清浓度，因此时即是利用地高辛轻度中毒时产生的房-室传导阻滞等作用，减慢心室率，发挥治疗作用。
（二）药动学
不同强心甙类药物体内过程互异，用药途径也不同，这是造成起效有快有慢、维持时间长短不一的原因。地高辛以片剂和酊剂供口服，多用前者。口服后地高辛在胃肠道以被动扩散方式吸收。片剂的生物利用度约60％-80％，酊剂较高，可达80％-100％。影响片剂生物利用度的主要原因是制剂的崩解、溶出药物速度。因此，在长期使用地高辛时，最好能坚持用同一厂家同批号产品。血液中的地高辛约20％-25％与血浆蛋白结合，其分布属二室模型，8-12h转入消除相。只有在消除相，心肌与血药浓度的比值才较恒定。因此TDM取样时间应选在消除相内（至少服药后12h）。地高辛的表观分布容积约5-10L/kg体重。
地高辛在体内消除主要是以原型药经肾小球滤过，或肾小管分泌排泄，仅约10％左右在肝通过水解、还原及结合反应代谢，另有7％左右处于肠肝循环。但在肾功能减退时，经代谢转化及处于肠-肝循环的比率可明显升高。治疗剂量下，地高辛在体内的消除属一级动力学。消除半寿期成人约36h（30-51h），儿童约30h（11-50h）。
（三）其他影响血药浓度的因素
除肝、肾、心脏及消化系统功能可影响地高辛体内过程外，同时使用奎尼丁、螺内酯（安体舒通）、呋塞米（速尿）、多种钙通道阻滞剂及口服广谱抗生素，都可使地高辛血药浓度增加，特别是奎尼丁，可通过抑制地高辛的肾小管分泌排泄，使其清除率下降。有报道治疗量奎尼丁可使地高辛血药浓度升高达2.5倍，这是极其危险的。此外，甲状腺功能减退症患者血清地高辛浓度升高，心肌敏感性上升，也易出现中毒；低钾、镁、高钙血症均可使心肌对强心甙敏感性提高，有效血药浓度范围内即可出现心脏毒性。
（四）检测技术
地高辛的TDM一般均用血清作标本。虽然已证实唾液和血清地高辛浓度间有高度相关性，但如本章第一节所述，影响唾液药物浓度因素太多，而地高辛治疗浓度水平低，安全范围又太狭窄，故目前仍主张使用血清。取血时间如前所述，一般应在达稳态后（10天以上），并在服药后16h左右采集。但如果病人达稳态前即出现中毒表现，则应立即取血测定。
由于地高辛的血清浓度过低，目前TDM常用的分析方法中，只有免疫化学法的灵敏度能满足其要求。当前商品化试剂盒有放射免疫和酶免疫两种，国内仅有前者生产。
放射免疫法测定地高辛所用的标记物有3H和125I两种。前者半寿期长，试剂保存期长，但测定需昂贵的液闪计数仪，且易受样本中内源性物质化学发光或色淬灭干扰。125I标记试剂盒虽半寿期短，但测定只需用γ计数仪，并且不受上述内源性物质产生的干扰影响。放射免疫法均是多相体系，都存在分离结合和未结合标记药物的步骤。若用右旋糖包裹的活性碳吸附未与抗体结合的标记地高辛，则离心后上清液中的放射性代表与抗体结合的标记药物。而以双抗体法沉淀分离时，离心后上清液中的放射性代表未与抗体结合的标记地高辛。
酶免疫试剂盒系以葡萄糖-6-磷酸脱氢酶为标记物的均相体系，无放射污染，并可省去分离步骤，操作简便，还可利用自动生化分析仪实现自动检测。
放射免疫法的灵敏度可达0.3ng/ml，酶免疫法为0.5ng/ml。两种方法间存在极好的相关性（r＞0.9）。变异系数各实验室报告不一，在治疗浓度范围内大多可控制在10％以下。但无论用何种免疫法面临的主要问题都是特异性易受干扰。现已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代谢物以及无活性的代谢物二氢地高辛、洋地黄毒苷、去乙酰毛花苷（西地兰）等其他强心甙药，螺内酯的某些极性代谢物，内源性皮质激素等，与地高辛抗体有程度不一的交叉免疫性，特别在特异性差的抗体更明显。
二、抗癫痫药
抗癫痫药是一类可通过不同作用机制，控制癫痫发作的药物。现在临床应用的主要有苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸钠等，大多需进行TDM。下面以本类药中最常使用，也是最迫切需要进行TDM的苯妥英为例，介绍有关TDM的知识。
（一）药效学及血药浓度参考范围
苯妥英可通过对大脑神经元胞膜的稳定作用，及增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸作用，阻止大脑异常放电的扩散，用作治疗癫痫大发作的首选药物。对局限性或精神运动性癫痫亦有效，还用于治疗室性心律失常，特别是强心甙中毒所致，也用于多种外周神经痛的治疗。治疗癫痫时，需长达数年用药，临床只能根据癫痫是否发作判断疗效。现已确定，苯妥英钠的治疗作用及不良反应中常见的小脑-迷路症状、精神异常、多种抽搐等毒性反应，以及牙龈增生等，都与血药浓度相关。
苯妥英治疗血清浓度参考范围为10-20μg/ml，最小中毒浓度约25μg/ml。
（二）药动学
苯妥英以其钠盐供临床使用。口服后，苯妥英以被动扩散方式经小肠吸收，吸收缓慢，平均约8h（6-12h）达峰浓度。其生物利用度受制剂质量影响大，但一般均可达90％左右。血液中的苯妥英约90％与白蛋白结合。苯妥英可迅速分布至全身，属一室分布模型，其表观分布容积为0.5-0.7L/kg体重。
苯妥英在体内的消除仅2％以原型从肾排泄，绝大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后再排出。苯妥英为肝药酶诱导剂，长期使用可因此加速自身的代谢转化。在治疗浓度范围内，苯妥英存在消除动力学方式的转换，当血药浓度在10μg/ml以下时，一般按一级动力学方式消除；但超过此浓度时，大多数个体转换为零级消除动力学，故其消除半寿期不恒定，随血药浓度而变。成人大多波动在15-30h，儿童为12-22h。文献报告我国癫痫患者Vm均值约为400mg/d，Km均值约5.6mg/L左右。
（三）其他影响血药浓度因素
苯妥英与血浆白蛋白结合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒症等时，血浆白蛋白减少，同时服用可与苯妥英竞争白蛋白结合位点的药物丙戊酸钠、保泰松、水杨酸类、磺胺类等以及较高浓度的尿素、胆红素等内源性物质，均可使苯妥蛋白结合率下降，游离药物浓度升高而总浓度无变化。若对测定苯妥英总浓度的结果进行分析解释时，必须考虑上述影响。此外，服用苯妥英期间若同时使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝药酶诱导剂，异烟肼、氯霉素等肝药酶抑制剂，可使苯妥血药浓度降低或升高。肝功能损害者，因对苯妥英生物转化受损，亦可致血药浓度升高,半寿期延长。
（四）检测技术
苯妥英TDM通常以血清为标本。由于唾液中苯妥英浓度依据唾液与血浆pH差值对苯妥英解离的影响进行校正后，与血清游离血药浓度接近，也可考虑采用。由于苯妥英在治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换，除用药速度（剂量/日）恰等于按第二节中(28)式计算的结果外，无稳态可言。但一般取血仍参照一级消除动力学原则，用药或改变剂量后10天以上服药前取样。
测定苯妥英可用光谱法、HPLC及免疫化学法，分别介绍于后。
⒈分光光度法有多种方法报告，其中较成熟的是衍生化后紫外检测法。其原理是将标本调节至pH6.8后，以二氯甲烷提取及沉淀蛋白，再转溶于NaOH溶液，加KmnO4再加热，使苯妥英氧化为吸光值大的二苯酮衍生物，再以环已烷提取，247nm紫外光比色定量。本法灵敏度、线性范围、重复性均可满足TDM要求，但虽然反复多次提取，仍无法完全排除代谢物干扰。
⒉HPLC法用HPLC检测苯妥英，除具有灵敏度、特异性、重复性均佳的优点外，由于抗癫痫药常合并用药，本法则可对多种抗癫痫药同时检测，是其特有的长处。文献报告方法很多，国内也有实验室建立了可同时检测苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5种抗癫痫药的HPLC-UV内标法。该法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸为内标物，ODS柱为固定相，流动相由乙腈：甲醇：水（9：37：54）组成，254nm紫外光检测。当流速在2ml/min时，可在8min内完成对上述5种抗癫痫药及内标物的色谱分离、检测。5种药物的线性范围均可覆盖治疗及中毒血清浓度水平，灵敏度都在2μg/ml以下，变异系数在5％左右，可满足TDM的要求。
⒊免疫化学法供检测苯妥英及其他常用抗癫痫药的放射免疫、酶免疫、荧光免疫检测试剂盒均有市售，以后两种特别是酶免疫为多。无论何种免疫法均与HPLC法有极好的相关性，结果可比性也高。此外，前面已介绍，应用酶辅基标记免疫分析技术，已制成供苯妥英检测用试条。试条虽然使用方便，但定量较粗糙，必要时仍应考虑较精确的方法。
由于苯妥英在治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换，在制定或调整用药方案时，应按非线性动力学的有关参数（Vm、Km）及公式处理（参见本章第二节）。此外，对苯妥英等非线性动力学消除的药物，还可用以下两种方法处理。
⑴给病人分别试用两种不同给药速度R1和R2（剂量/日）：各自在连续用药2周以后的某次用药前，或用药后相同间隔时间取血，测得的血药浓度C1和C2可视做各自给药速度所达到的稳态浓度，用下列公式求得较准确的Vm、Km，再用第二节中的式(28)计算出欲达所需稳态浓度应该使用的给药速度。
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⑵先试用一给药速度R1，2周后某次用药前取血，测得浓度C1，利用群体Km均值及上面介绍的公式求得Vm，再按式(28)计算出欲达所需稳态浓度的较合理用药速度R2。达稳态后再进行监测，如果仍不满意，则根据已获得的R1、R2及相应的C1、C2，按前面⑴中介绍的方法处理。
需要强调的是，无论用何种可靠的方法测定苯妥英浓度，也不论用什么方法调整剂量已达到理想的稳态浓度，由于影响苯妥英血药浓度因素多，又需长达数年连续用药，因此应该坚持定期监测血药浓度，及时发现变化，作出调整。
三、治疗情感性精神障碍药
| 丙咪嗪 | 去甲丙咪嗪 | 阿米替林 | 去甲替林 | 多虑平 | |
| 生物利用度（％） | 26-68 | 33-68 | 56-70 | 46-56 | 17-37 |
| 血浆蛋白结合率（％） | 89-94 | 90-93 | 82-96 | 93-96 | ＞90 |
| 表观分布容积（L/kg） | 9-21 | 26-42 | 6-10 | 14-22 | 12-28 |
| 原型药半寿期（h） | 10-16 | 13-23 | 10-20 | 18-44 | 11-23 |
| 治疗血清浓度（μg/L） | 150-300* | 150-300 | 150-250* | 50-200 | 30-150* |
| 中毒血清浓度（μg/L） | ＞500* | ＞500 | ＞500* | ＞500 | ＞500* |
四、茶碱
茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用，但在体内均解离出茶碱发挥作用，故不论何种制剂，TDM检测对象均为茶碱。下面以氨茶碱为代表讨论。
（一）药效学及血药浓度参考范围
茶碱可抑制细胞内磷酸二酯酶，使β肾上腺素受体激动产生的胞内信使物质cAMP分解代谢受阻而堆积，出现类似β肾上腺素受体激动样作用。临床上主要用于预防和治疗支气管哮喘，治疗早产儿呼吸暂停等。此时，其他β肾上腺素受体激动样作用便成为不良反应，严重者可出现躁动、抽搐等中枢神经兴奋症状，以及多种心律失常及严重呕吐等毒性反应。茶碱的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切。
茶碱的治疗血清浓度参考范围为儿童及成人10-20μg/ml，新生儿5-10μg/ml；最小中毒浓度参考值为成人20μg/ml，新生儿15μg/ml。其安全范围甚狭窄。
（二）药动学
氨茶碱口服后，茶碱可迅速而完全经胃肠道吸收，约2.5h达峰浓度。成人生物利用度接近100％。茶碱血浆蛋白结合率约56％，可迅速在体内达分布平衡，但部分个体呈二室分布模型。成人表观分布容积约0.5L/kg，新生儿及早产儿增大。茶碱约90％由肝脏代谢，仅8％左右以原型从肾脏排泄。消除半寿期成人均值约6h（3-13h），儿童较短，约3.5-6h，新生儿却长达15~37h。但在15％左右病人，茶碱在治疗血药浓度范围上限可发生转化为零级消除动力学。
（三）其他影响血药浓度因素
吸烟、高蛋白低糖饮食、同时使用苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂，可促进茶碱消除。充血性心衰、肺心病、肝硬化，以及合并使用异烟肼、红霉素、西米替丁等肝药酶抑制剂，可使茶碱消除减慢，血药浓度升高。
（四）检测技术
茶碱TDM通常用血清为标本。唾液与血清茶碱浓度有极佳的相关性（r＝0.99），唾液浓度约为血清浓度的50％，接近于游离血药浓度，需要时也可选用。取样多在达稳态后（通常5天以上）给药前进行，测定稳态谷浓度。
茶碱目前常用免疫化学法、HPLC及紫外光度法检测。其中免疫法多为均相酶放大免疫法（EMIT），荧光偏振免疫法（FPIA），亦有放射免疫法试剂盒，均可实现自动化检测。与苯妥英一样，也有以同样原理制成的试条供茶碱TDM。
茶碱的HPLC检测各种实验室具体方法不尽相同，但大多采用反相HPLC，以β-羟乙基茶碱或8-氯茶碱为内标，紫外检测器λ＝275nm（茶碱最大吸收波长）检测。为排除标本中可能存在的与茶碱有相近光吸收峰的某些半合成青霉素、头孢菌素的干扰，样本应以适当方法提取。此外，为保证能分离可能存在的因食入或茶碱代谢生成的其他甲基黄嘌呤衍生物，如咖啡因、可可碱、二甲基黄嘌呤等，在建立方法时即应适当调整流动相，并进行必要的干扰实验证实。
紫外光度法较成熟的是双波长法。其原理为酸化标本并以有机溶剂提取，再反提至0.1mol/LNaOH溶液中，以氯化铵调节至pH10左右。分别在275nm及300nm测A275和A300，以A275-A300差值作为茶碱的吸光度。该法分别酸化标本提取及反提回碱液中，可排除不少药物及其他杂质的干扰。将比色液pH调至10，茶碱吸收峰不变，但可使有相近吸收峰的巴比妥类峰转移而得以排除，并以A300作为样本底吸光度值。经过上述改进，本法灵敏度、特异性都有较大提高，在2-80μg/ml范围内存在极好的线性关系，回收率95％-102％，重复性良好（CV在4％-7％），并与免疫法、HPLC有很好相关性。本法的主要不足之处是不能排除HPLC法中提及的其它甲基黄嘌呤衍生物干扰。但由于本法不需特殊仪器，且能基本满足临床TDM的要求，仍不失为可供选用的一种方法。
此外，在HPLC和紫外光度法中，若以氨茶碱配制标准液时，应注意是每2分子茶碱与1分子乙二胺成盐，故需将氨茶碱重量乘以0.79，正确换算成茶碱重量。
在茶碱TDM中，当发现血药浓度明显高于测算值时，应警惕转换为零级消除动力学，即呈非线性动力学消除的可能。
五、抗心律失常药
| 普鲁卡因胺 | 利多卡因 | 异丙吡胺 | 奎尼丁 | |
| 口服生物利用度（％） | 75-95 | / | 72-94 | 70-90 |
| 血浆蛋白结合率（％） | 11-21 | 43-59 | 20-65 | 60-82 |
| 总表观分布容积（L/kg） | 1.6-2.4 | 0.7-1.5 | 0.5-1.7 | 1.5-3.0 |
| 消除半寿期（h） | 2.7（强乙酰化型） | 1.8 | 7.8 | 6.2 |
| 5.2（弱乙酰化型） | ||||
| 治疗血清浓度（μg/ml） | 10-30 | 2-5 | 2-5 | 2-5 |
| 最小中毒浓度（μg/ml） | 30* | 9 | 7 | 6 |
| 常用检测方法 | HPLC | HPLC | HPLC | HPLC、免疫法 |
| 免疫法** | 免疫法 | 免疫法 | 荧光光度法 |
六、氨基甙类抗生素
氯基甙类抗生素包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。该类药物化学结构相似，体内过程相近，作用原理及抗菌谱相同，检测方法可通用。除用于抗结核治疗外，目前以庆大霉素最常用，下面将以庆大霉素为例，介绍该类药TDM的有关问题。
（一）药效学及血药浓度参考范围
庆大霉素等氨基甙类抗生素对敏感病原体蛋白质合成的各个阶段均产生干扰，有较强的杀菌作用，广泛用于多种需氧革兰氏阴性杆菌、某些革兰氏阳性球菌感染的治疗，亦是主要的抗结核药。但可产生第八对脑神经损害、肾损害、神经-肌肉接点阻断等毒性反应和过敏反应。其治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切，并且安全范围狭窄。
庆大霉素血清治疗浓度参考范围为0.5-10μg/ml，最小中毒浓度参考值为12μg/ml。
（二）药动学
氨基甙类抗生素为强极性碱性药，主要为肌肉或静脉注射用药。肌肉注射后吸收迅速完全，可在1h内达峰浓度。由于极性大，该类药与血浆蛋白结合率低（除链霉素外，大多＜10％），并主要分布在细胞外液中。庆大霉素的表观分布容积成人约0.25L/kg，儿童可增至0.5L/kg或更高。该类药物几乎全部以原型药从肾小球滤过排泄，故其消除属一级动力学，并受肾功能影响大。肾功能正常者庆大霉素消除半寿期约为1.5-2.7h。
（三）其他影响血药浓度因素
心衰、肾疾患影响该类药自肾小球滤过排泄，是影响血药浓度的主要因素，肾功能较正常下降10％即导致该类药半寿期延长。由于该类药主要分布于细胞外液，因此儿童特别是新生儿、烧伤后利尿期前，均可使表观分布容积明显增大，半寿期延长，而失水则产生相反影响。接受血液透析者，可加速该类药消除。
（四）检测方法
氨基甙类抗生素TDM一般均用血清。若用血浆，由于该类药可和肝素形成复合物，故不能用肝素抗凝。
该类药物检测方法包括微生物法、HPLC及免疫化学法。微生物法如本章第二节所述，已较少应用。HPLC测定氨基甙类抗生素，大多需复杂的衍生化反应引入荧光基团，以荧光检测始能达到所需灵敏度，也少用。由于本类药物内几无代谢，故不存在代谢物干扰，尤其适用于免疫法检测。目前已有多种放射免疫、荧光免疫、酶免疫试剂盒供庆大霉素等氨基甙类药TDM用。免疫法特别是荧光免疫和酶免疫法，操作简便，并可实现自动检测。但某些免疫试剂盒抗体特异性较差，在氨基甙类药物间存在交叉免疫性，虽然临床中两种氨基甙类药合并使用可能性不大，但在解释结果时仍应考虑排除这种可能。
七、环孢素A
（一）药效学及血药浓度参考范围
环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物，可通过对免疫应答过程多环节的作用，选择性抑制辅助性T淋巴细胞（TH）的增殖及功能，产生免疫调节作用，用于器官移植后的抗排斥反应，及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽较其他免疫抑制剂毒性作用少，但仍存在肝、肾损害、震颤、高血压等毒性反应。环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切，安全范围窄。本药又大多供长期预防性用药，而肾、肝毒性在肾、肝移植时，难以和排斥反应区别。鉴于上述原因，环孢素A需进行TDM。
免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考范围为0.1-0.4μg/ml，最小中毒浓度参考值0.6μg/ml。
（二）药动学
环孢素A的体内过程随移植器官种类而变，肌肉注射吸收不规则，口服吸收慢而不完全，约4h达峰浓度。生物利用度随移植物不同而有差异，大多为30％左右。该药在血液中几乎全部与蛋白结合，与血细胞（主要为红细胞）结合部分约为与血浆蛋白结合的2倍。环孢素A的分布呈多室模型，并易分布至细胞内。表观分布容积个体差异大，平均约4L/kg。其几乎全部经肝脏代谢为10余种代谢物，再由肾或胆道排泄。消除半寿期随病理状态而变，肝功能正常者约4h左右，亦有长达数十小时者。
（三）检测技术
由于上述血细胞结合特点，本药的TDM多主张用肝素抗凝，作全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前，以测定稳态谷浓度。
供该药测定的方法为HPLC和免疫法。两法灵敏度、线性范围、重复性均可满足要求。免疫法早年多用放射免疫法，新近已有荧光免疫试剂盒问市。但免疫法主要问题仍是代谢物可与抗体发生交叉结合反应造成干扰，故其结果高于HPLC法，甚至可高出数倍。用乙醚提取预处理可减少这类干扰。HPLC法特异性高，重复性好，但色谱条件要求高，耗时，较难普及推广。