第二篇 营养缺乏病

正常人体所需的营养素摄入过多或不足均会导致营养不良。营养缺乏病是由于摄入营养素不足而在临床上引起各种表现的疾病，故是营养不良的一种，但并不完全等同。近年来，由于营养素的功能性检查日趋完备，各种亚临床的营养缺乏已受到重视，因此，营养缺乏病也包括这一部分。
解放前，我国贫穷落后，人民生活困苦，营养缺乏病比较多见，特别在战争年代，灾民中的发病率甚高。三十年代，侯祥川教授在上海开设的营养门诊曾收治了许多营养缺乏病患者，报告了各种临床表现及诊治措施，受到国际上的瞩目。解放后，由于经济发展和人民生活水平的提高，营养缺乏病已很少发现，但散在的、个别的营养素缺乏依然存在。北方的冬春季和南方的夏季，蔬菜供应和储存困难，仍可发生季节性的维生素缺乏。偏僻的农村或少数民族地区因缺乏营养知识，不合理的烹调方法和风俗习惯，仍可使营养缺乏病在小范围内成为流行，如华南某些地区的硫胺素缺乏和新疆地区的癞皮病。
营养缺乏病在第三世界仍然是对人民健康的主要威胁，蛋白质热能营养不良和维生素A缺乏、地方性甲状腺肿是主要的常见病。即使在发达国家，营养调查表明缺铁性贫血和其他微量元素缺乏的发生也不少。静脉高营养和要素膳的疗法开展以来，如果对长期使用的病人未能及时监测和设计全营养补给方案，也可出现某些营养素的缺乏，严重的可出现临床症状，如微量元素、维生素、或必需脂肪酸的缺乏。因此，研究营养缺乏病不仅是公共营养的重要内容，而且也是临床营养必需包括的组成部分，特别是对于临床病人营养状况的评价和亚临床缺乏的诊治方面，将是综合治疗中重要的一环。

营养缺乏病的病因有原发性和继发性两类，原发性病因指单纯摄入不足，可以是综合性的各种营养素摄入不足，也可以是个别营养素摄入不足，而以前者为多见。继发性病因指由于其它疾病过程而引起的营养素不足，除摄入不足外，还包括消化、吸收、利用、需要等因素的影响。临床上所见到的各种营养素缺乏绝大多数成为疾病过程的综合表现的一部分。
按营养素在体内的代谢途径，营养缺乏病的病因可以分为以下几个：
9.1.1　营养素的摄入不足
最常见的是食物摄入不足，其原因可以是原发的，也可以是继发的。原发性摄入不足中，因灾害或战争等社会因素引起的食物不足常是综合性缺乏，但在表现上则以热能蛋白质营养不良为主。一般情况下，偏食可引起某种营养素缺乏，有时某人群的习惯性偏食甚至可导致某种营养缺乏病的流行。食物因加工烹调不合理而破坏营养素，虽其摄入量并不少，但亦可发生缺乏，如水溶性维生素的缺乏中，食用精白米面和丢弃米汤常是脚气病的主要原因，蔬菜先切后洗，烫漂捞挤将使大部分维生素C遭受破坏。
食物摄入不足的继发性原因是食欲不振、昏迷、精神失常或神经性厌食、口腔及颔面手术后、食道癌贲门癌等引起肠胃道阻塞的疾病。在这些疾病中常采用鼻饲或静脉营养补给措施，但如补给量不能满足患者需要时，仍会发生营养缺乏的症状。
9.1.2　营养素的吸收不良
热带口炎性腹泻及胰腺功能不足引起消化道广泛性的吸收不良，胃及十二指肠或回肠切除引起部分小肠吸收不良，表现有缺乏的营养素有脂肪、叶酸、脂溶性维生素和维生素B12、铁等。有些药物可阻止营养素的吸收，或影响其代谢而致主动运输机制受到抑制，如石蜡油溶解脂溶性维生素而造成吸收不良，新霉素和秋水仙素造成绒毛的结构缺陷和酶的损害，使脂肪、乳糖、维生素B12、矿物盐等吸收不良，消胆畸通过与胆盐结合而降胆固醇，这样就继发因胆盐缺乏而致的吸收不良。长期服用抗惊厥药或双磷酸酯均可影响钙的吸收，但其机制不同，前者是由于加速维生素D及其活性代谢物的分解代谢，而后者是由于1，25二羟胆骨化醇的形成减少。还有的是先天性缺陷造成的，如先天性维生素B12吸收不良，其缺陷在于维生素B12被吸收后缺乏运输的球蛋白，须依赖肌注维生素B12才能维持血象正常。
近年证明营养素之间的不平衡也是造成吸收不良的因素。对防治心血管疾病和肠道肿瘤有好处的膳食纤维如摄入过多将影响无机盐的吸收，而铁和锌相互间须保持一定比例，一方过高即引起另一方的吸收不良。
9.1.3　营养素的利用减少
常见的是肝脏疾病使营养素的利用率或储备能力下降，肝硬化时常合并维生素A、B6、B12、叶酸的储存减少而出现缺乏。尿毒症时肾脏不能使25-羟胆骨化醇转变为活性形式的1，25二羟胆骨化醇，导致肠道吸收钙的障碍。有的是由于其性质是营养素的拮抗剂，故在作为药物使用时可抑制营养素的功用，如抗肿瘤药脱氧吡哆醇是维生素B6的同系物，能抑制需要维生素B6的酶系。又如高剂量的异菸肼或肼苯哒嗪均可引起维生素B6的缺乏，均属于拮抗B6的作用所致。有少数也可能是遗传性疾病引起的利用有缺陷如肝中先天性缺少亚胺甲基转移酶或N-5甲基四氢叶酸转换酶活力减低都使叶酸的利用有缺陷。维生素B6的遗传性缺陷是由于酶蛋白的缺陷而影响和辅酶的结合，表现出婴儿惊厥、贫血、高胱氨酸尿等维生素B6反应性疾病。
9.1.4　营养素的损耗增加
长期发热、代谢机能亢进、各种癌症及其它消耗性疾病如糖尿病、结核病均明显地增加体内各种物质的消耗。创伤、大手术、大面积烧伤等促使组织分解代谢加剧的情况使大量氮从尿中及创面丢失，代谢率也显著增加。消化道瘘、肾脏病也是蛋白质损耗较大并容易发生营养缺乏的疾病。放疗或化疗造成的营养素损耗及蛋白质合成障碍如不及时补给以满足需要，常使病人的周身情况变得虚弱而不能坚持，影响治疗效果。寄生虫疾病在第三世界比较普遍，营养缺乏的原因与寄虫感染引起的营养素损耗增加有关。长期的慢性失血也是应该及时治疗而防止导致营养缺乏的疾病。总之，一切引起代谢加速及营养素丢失的疾患都应密切注意，及早治疗。
9.1.5　营养素的需要增加
在人体生长发育旺盛及妊娠、授乳等生理过程中，营养需要量有明显的增加。如细胞分裂时核酸合成增加，其中叶酸是必不可少的营养素，因而在妊娠的初期必须增加叶酸需要量以适应胎儿组织生长发育的需要。到妊娠后期胎儿成熟，体内要有一定的营养素储备，此时母体对蛋白质的需要量必然增加，如营养供给不足则使胎儿生长缓慢，骨骼或脑的成熟过程可能发生障碍。乳母为了保证乳汁的分泌量和其营养成分，各种营养素的需要量都有明显增加。此时如果有营养素吸收不良、利用减少和损耗增加的情况，则更容易发生营养缺乏。因此，对于这一类患者，更要注意营养缺乏病的防治。

营养缺乏病的发病过程是缓慢的，按其程度和时间可分为轻度、中度和重度；及急性、亚急性和慢性。其病理变化则经历了储存不足、生化病变、功能变化和形态改变四个阶段，到了形态改变阶段，往往会形成一些不可逆的病变，从而使病程再进一步恶化。在功能变化阶段以前，患者主诉或体检不易发现明显的异常，因此属于亚临床缺乏。近年来由于检验方法的进步，许多亚临床缺乏都可用实验室手段加以证实，从而对营养缺乏病进行早期诊断，早期治疗。所谓生化病变也从营养素及其代谢物在生理体液中含量发展到包括生化功能反应在内的变化。由于营养素的生化功能不断地被发现，因此亚临床缺乏在疾病治疗过程中的作用已超出营养缺乏病本身的范畴，而扩大到了其它疾病的辅助治疗方面。已有许多人在积极进行探索这方面的问题。
营养缺乏病的临床表现与人体对营养需要量的适应性有关。长期处于低营养供给水平，人体对营养素的需要可产生适应性，即可以降低需要量和延迟缺乏症状的出现。反之，如长期处于高营养供给水平，则一旦降低，虽未达到最低需要量之下，亦易于出现缺乏。这是反对使用过高剂量维生素的理由之一。在多数的综合性营养缺乏中，亦易于出现缺乏。这是反对使用过高剂量维生素的理由之一。在多数的综合性营养缺乏中，蛋白质热能缺乏是主要的表现，此时因代谢缓慢，维生素的需要也相对减少，缺乏症状并不明显。如果蛋白质热能的供给达到需要，缺乏消失，则由于代谢恢复正常，维生素的需要须相应增加，否则即可出现维生素缺乏症状。因而在判断营养缺乏病的临床表现时，须注意到综合性和适应性的特点。
各种营养缺乏病的表现将于以后各章分述之。本章是从总的方面概括。几种营养缺乏病的主要检查方法都是据此而建立的。
9.2.1　生长发育不良
不论婴幼儿或学龄前儿童或青少年，营养缺乏病的综合表现都影响到生长发育，孕妇则影响到胎儿的生长发育。这种影响是从体力和智力两个方面发生作用。营养和体能的关系，营养和脑的发育的关系是当今国际上研究的重要课题。
9.2.2　代谢调节异常
营养缺乏所致的生物活性物质功能和合成降低影响到整个代谢的调节。如体内的重要的酶类和激素都是由各种营养素组成，或其生理功用都需要某些营养素促进。正常人体构成恒定的内环境，各种物质代谢保持着平衡。营养缺乏病打破了这一恒定的内环境，异常的代谢反应成为许多临床表现的内在原因。
9.2.3　抗感染能力下降
人体在营养缺乏时对感染的抵抗能力明显降低，已证明许多营养素都和人体免疫机能有关，有的是细胞免疫，有的是体液免疫。在第三世界，营养不良和感染成为相互影响的因素，形成了恶性循环。
9.2.4　组织的再生和恢复延缓
营养缺乏时代谢率下降，蛋白质合成率减低，组织的再生和其功能的恢复明显延缓。手术后的创面愈合、综合治疗后的康复时间都反应出营养缺乏的程度与组织再生和恢复的能力。
9.2.5　合并症较易发生，死亡率增加
营养缺乏作为原发性疾病的临床表现之一，也是预测合并症和死亡率的一个指标。营养缺乏如果不及时纠正，必将导致许多合并症发生，使原发性疾病更加严重而难于治疗。患者对治疗措施的反应能力下降，使死亡更为迅速。

营养缺乏病的诊断依赖于膳食史、体检、生化检查和治疗试验。 9.3.1　膳食史 了解膳食摄取情况的最精确的方法是称衡法膳食调查，即对每餐食物烹调前后和剩余量都进行称重，然后折合每天实吃的各种食物重量，查食物成分表，算出每天热能和营养素的摄取量。这种方法大都用于集体调查，对个体病人似乎过于繁琐。有经验的营养师及临床医师询问了解患者的膳食习惯及每天的摄取量就能基本上判断各类营养是否缺乏。如能取得患者及家属的配合，记录三天的摄入食物量，则以此计算所得的数据，核对询问结果，更加可靠（详见第42章）。 表9－1　各类食物供给的主要营养素

食物种类	热量	蛋白质	钙	磷	铁	维生素A	维生素D	维生素E	维生素B族	叶酸	维生素B12
乳类	-	+	+	+	-	-	+	-	+	-	+
肉类	+	+	+	+	+	-	-	+	+	-	+
谷类	+	-	-	+	-	-	-	+	+	+	-
蔬菜	+	+	+	-	+	+	-	-	+	+	-
水果	-	-	-	-	+	+	-	-	-	-	-

对各类营养素摄入量能否满足生理需要的评价可对照中国营养学会1981年制订的膳食营养素供给量标准。 9.3.2　体检 体检包括人体测量、症状检查和生理功能检查几部分。 （1）人体测量包括长度，如身高（长）、坐高（顶-臀长）、腿长；周径，如上臂围、上臂肌围，头围、胸围、腹围；厚度，如特定部位的皮褶厚度；宽度，如肩宽、骨盆宽；体重等。 身高或身长：立位测量者为身高，卧位测量者为身长。身高计的误差1m不得超过0.2cm。身高主要用于判断儿童生长发育情况，看是否明显低于同龄人，对成年人的意义不大。 肌酐/身高指数：肌酐是全身肌肉的分解产物，正常时每天的排出量比较恒定。蛋白质贮存下降时，肌肉萎缩，导致肌酐生成量减少，因此肌酐/身高指数减少。评价时可用24h尿中肌酐排出量除以身高相应的中等体型的理想肌酐排出量，求出实际排出量为理想排出量的百分数。诊断标准是：＞90%正常；80～90%为轻度营养缺乏；60～80%为中度营养缺乏；＜60%为严重营养缺乏。 体重：测体重的磅称感量不得大于50g，婴儿磅称感量不得超过5g。最适宜的测定时间在早晨空腹排便后。测量时只着短和背心。成年人常与理想体重比较。在理想体重±10%以内者均为正常，＜10%者为较瘦，＜20%者为瘦弱。军事医学科学院军队卫生研究所通过大量数据统计，得出青年人的理想体重计算公式： 长江以南地区：理想体重=（身高cm-150）×0.6+48 长江以北地区：理想体重=（身高cm-150）×0.6+50 表9－2　每日膳食中营养素供给量 （中国生理科学会第三届全国营养术会议塈营养学会成立大会修订1981.5）

类别	能量①（千卡）	蛋白质（g）	钙（mg）	铁（mg）	维生素A⑤（μgRE）	硫胺素（mg）	核黄素（mg）	烟酸（mg）	抗坏血酸（mg）	维生素D⑥（μg）
婴儿（不分性别）：
初生～6个月	120②	2.0～4.0④	400	10	200	0.4	0.4	4	30	10
6～12个月	100③		600	10	200	0.4	0.4	4	30	10
儿童（不分性别）
1岁以上	1100	40	600	10	300	0.7	0.7	7	30	10
2岁以上	1200	40	600	10	400	0.7	0.7	7	35	10
3岁以上	1400	45	800	10	500	0.8	0.8	8	40	10
5岁以上	1600	50	800	10	1000	1.0	1.0	10	45	10
7岁以上	2000	60	800	10	1000	1.2	1.2	12	45	10
10岁以上	2200	70	1000	12	1000	1.4	1.4	14	50	10
少年男子：
13岁（体重47kg）	2400	80	1200	15	1000	1.6	1.6	16	60	10
16岁（体重53kg）	2800	90	1000	15	1000	1.8	1.8	18	60	10
少年女子：
13岁（体重45kg）	2300	80	1200	18	1000	1.5	1.5	15	60	10
16岁（体重48kg）	2400	80	1000	18	1000	1.6	1.6	16	60	10
成年男子，18～40岁（体重60kg）:
极轻体力劳动	2400	70	600	12	1000	1.2	1.2	12	60	10
轻体力劳动	2600	75	600	12	1000	1.3	1.3	13	60	10
中等体力劳动	3000	80	600	12	1000	1.5	1.5	15	60	10
重体力劳动	3400	90	600	12	1000	1.7	1.7	17	60	10
极重体力劳动	4000	105	600	12	1000	2.0	2.0	20	60	10
成年女子，18～40岁（体重53kg）:
极轻体力劳动	2200	65	600	15	1000	1.1	1.1	11	60	10
轻体力劳动	2400	70	600	15	1000	1.2	1.2	12	60	10
中等体力劳动	2800	75	600	15	1000	1.4	1.4	14	60	10
重体力劳动	3200	85	600	15	1000	1.6	1.6	16	60	10
孕妇（第4～6个月）	+300	+15	800	18	1000	1.8	1.8	18	80	10
孕妇（第7～9个月）	+300	+25	1500	18	1000	1.8	1.8	18	80	10
乳母	+800	+25	2000	18	1200	1.8	1.8	18	100	10

①本表的能量单位仍以营养学中惯用的“千卡”表示。1“千卡”是1000克水由15℃上升16℃所需要的热量。其全称是“千克卡”简称“千卡”符号为kCal。 国际通用的能量单位是“焦耳”（符号为J）1“焦耳”是用1“牛顿”的力把1公斤的重量移动1米所需要的能量。1000“焦耳”是1“千焦耳”（符号为kJ）；1000“千焦耳”是1“兆焦耳”（符号为MJ）。 在营养学中能量供给和消耗一般都超过1“兆焦耳”，现在文献中也多有用“兆焦耳”的，这里把上述两种能量单位的换算列下： 1千卡=4.184千焦耳 1千焦耳=0.239千卡 1000千卡=4184千焦耳=4.184兆焦耳 1000千焦耳=239千卡1兆焦耳=239千卡 通常即以1000千卡折合4.2兆焦耳，1兆焦耳折合240千卡 ②、③系每日每公斤体重的供给量。 ④人奶喂养按2克/公斤体重；牛奶喂养按3.5克/公斤体重；混合喂养按4克/公斤体重。 ⑤1微克视黄醇当量=1微克视黄醇或6微克β-胡萝卜素，1国际单位维生素A=0.3微克视黄醇 1微克胡萝卜素=0.167微克视黄醇当量。 ⑥按胆钙化醇（维生素D3）计，10微克胆钙化醇=400国际单位维生素D。 胸围与头围：主要用于判断婴幼儿的生长发育情况。测量所使用的软尺每m误差不超过0.2cm。胸围为经背部肩胛下缘和乳头上缘的周长。头围为经头部两眉弓上缘及枕骨粗隆最高处的周径。头围与大脑的发育关系密切，故与儿童的智力试验结果成正比。评价时取测量值与各年龄组的正常值比。 皮褶厚度：常用的是三头肌皮褶厚度，即在左上臂背侧中点上约2cm处，用手捍起皮褶，用皮褶厚度计测量距离姆指1cm处的皮褶根部厚度。厚度计每平方毫米的压力为10g。另用软尺测量左上臂自肩峰至尺骨鹰咀的长度的中点的周径上臂围，按公式计算上臂肌围。上臂肌围（cm）=上臂围（cm）-3.14×三头肌皮褶厚度（cm）。诊断时与标准值比较（我国成年男子为24.8cm），90%以内为正常，80～90%为轻度缺乏，60～80%为中度缺乏，〈60%为严重缺乏。 （2）临床检查营养缺乏病的临床症状有特异性的和非特异性的。根据病人的脸色、体重、精神状态可以对其营养状态有一个初步估计。然后详细检查头发、眼、唇、口腔和皮肤，进一步确定何种营养素的缺乏。 头发：蛋白质营养不良使头发改变颜色为灰暗，变细、干、脆，严重缺乏时极易从头发拔掉，发根容易断裂。 眼：维生素A缺乏引起干眼病开始时球结膜干燥，失去光泽，泪液减少，进一步角膜软化，引起溃疡、穿孔和破坏，最终留下结疤的灰白色角膜，完全失明。维生素A缺乏时常有毕氏斑，为角膜外侧的结膜上出现的白色或淡黄色小点，约1mm直径，聚合呈三角形。核黄素缺乏引起角膜周围的结膜下血管充血，眼的外侧角发湿发红，怕光、烟雾、尘埃的刺激。 皮肤：维生素A缺乏的皮肤症状是毛囊角化，其形状如“鹅皮”，从过度增生的毛囊内突出粗糙的角化丘疹，用手触之如搓板，在上臂和大腿的外侧最显著。维生素C缺乏也产生毛囊症状，但表现为毛囊周围的充血、肿胀，最后也增生，与维生素A缺乏应相鉴别，特别是常伴有出血点等表现。烟酸缺乏引起癞皮病，典型症状是在暴露部位和压迫处的皮肤发厚，变干，出现红斑。严重的蛋白质缺乏引起四肢的凹陷性水肿和以过度角化，过度色素沉着和脱皮为特点的皮炎，其与癞皮病的区别在于不限于暴露部。急性脚气病也有下肢水肿，严重时变为全身。 口腔：口腔是对营养缺乏最敏感的部位，但其表现是非特异性的。如嘴唇和口腔粘膜苍白与皮肤和指甲苍白相似，表示有贫血。口角炎是核黄素缺乏的症状，同时还有舌乳头肥大。乳头萎缩有时与烟酸缺乏或铁缺乏有关。后者的小细胞型贫血和营养性巨细胞型贫血均可引起光滑舌。舌缘齿痕在蛋白质缺乏性水肿时可能出现，但也有许多其它原因。营养缺乏对于舌的颜色变化有很大影响，似牛肉的鲜红色表明烟酸缺乏，而核黄素缺乏则为紫红色。齿龈病变常因患者口腔卫生不好而难以确认，维生素C缺乏易引起周缘齿龈炎和牙周病，严重者齿龈充血、肿胀、易流血，呈现坏血病的典型症状。轻症需用维生素C治疗以资鉴别。现在已知维生素A、烟酸和核黄素也可引起齿龈炎，故治疗也应考虑综合措施。 牙齿：龋齿的发病率与严重程度因膳食中可溶性碳水化和物增高而增多，因氟和磷的摄入充足而减低。婴幼儿的营养缺乏常使出牙时间延缓和出牙部位不良，后者是因早期蛋白质缺乏引起牙床骨发育不良所致。 颈部：碘缺乏引起的甲状腺肿容易以望诊和触诊确定。 神经病变：许多营养缺乏病都有神经症状，如硫胺素缺乏伴有周围神经性无力和感觉异常，维生素B6缺乏引起婴儿惊厥，维生素B12缺乏可引起脊髓的亚急性退化性变，癞皮病常有精神症状。 放射学检查：常规并不需要，但如发现佝偻病、骨质软化症、婴儿性坏血病或蛋白质热能营养不良时，X线检查是必需的。 心电图检查：脚气病、钾缺乏、硒缺乏（克山病）都累及心脏，心电图检查有助于诊断及治疗。 暗适应检查：虽然暗适应机能是维生素A的主要生理作用，维生素A缺乏时适应时间延长，但实际上应用暗适应计检查患者的暗适应机能对受被试者主观和心理上的影响较大，，方法比较繁琐，推广比较困难。 （3）生化检查营养缺乏病的临床症状往往合并出现，且同一症状可能是几种营养素的缺乏表现，故鉴别诊断必须依靠生化检查。生化检查方法基本分为为下列几种：①测定血液中营养成分的浓度；②测定营养成分经尿排出的速率；③测定血或尿中的营养素的代谢产物；④测定与营养素有关的酶活性的改变；⑤给予大剂量后测定尿中排出量，即饱和试验；⑥测定毛发和指甲中特定营养素的成分。 生化检查可以预测体蛋白的储备。体蛋白包括肌肉蛋白和内脏蛋白。前者的储备可藉测定24h尿肌酐值而衡量。连续测定三日尿肌酐的平均值，利用下式计算瘦体组织（LBM）： LBM（kg）=7.38+0.02909×肌酐（mg/日）±0.0008 内脏蛋白的储备可通过测定血清中在肝脏合成的而生物半寿期（t1/2）较短的运输蛋白而衡量，如白蛋白、运铁蛋白、前白蛋白及视黄醇结合蛋白，（t1/2）依次缩短，后者灵敏性较前者高。白蛋白的t1/2虽较长（16～18天），但由于测定简便，并与摄入的膳食蛋白量有关，所以常用以表示内脏蛋白的盈虚及区别蛋白质热能营养不良的类型。 近来在实验室检查中，除了生化测定外，还有免疫功能试验，因已证明营养缺乏时机体的免疫功能显著下降。当血清白蛋白低于3g·L-1或实际体重低于理想体重的85%以下，蛋白质热能量营养不良常伴有免疫功能降低，表现有总淋巴细胞计数减少、淋巴细胞对植物血球凝集素的反应、嗜中性白细胞的趋化性及迟发性超敏皮试反应均低下。临床上采用简易而有预后价值的总淋巴细胞计数及迟发性超敏皮试作为诊断营养缺乏的指标。 为了综合人体营养状态的各类参数，以预测疾病的合并症及死亡率，有人提出预后营养指数（Prognostic nutritional index,PNI）<30%,危险性少，30～60%，危险性中等，大于60%，危险性大。其计算公式如下： PNI（%）=158-16.6(Alb)-0.78(TSF)-0.2(TFN)-5.8(DHST) 式中Alb为白蛋白（g·L-1）、TSF为三头肌皮褶厚度（mm）、TFN为运铁蛋白（mg·L-1）及DHST无变应性为0、硬变圈直径<5mm为1、≥5mm为2。 另外，还有营养评定指数（Nutritional assessmentindex,NAI）也可预测死亡率，当NAI≥60，预后良好，≤40并发症与死亡率高，60～40为中等。其计算公式如下： NAI=2.64(AC)+0.6(PA)+3.76(RBP)+0.017PPD-53.8 式中AC为臂围（cm）、PA为前白蛋白（mg·L-1）、RBP为视黄醇结合蛋白（mg·L-1）及PPD为纯化蛋白衍生物皮内反应圈（长径×短径，cm2）。 表9-3 诊断营养缺乏病的生化指标

营养素	生化检查项目	正常范围	缺乏标准
蛋白质	血浆总蛋白	65～80g·L-1	<60g·L-1 <35g·L-1
血清总蛋白	40～52 g·L-1
血浆必需氨基酸/总氨基酸	0.3～0.5	〈0.3
尿素/肌酐	>12.0	<6.0
血红蛋白（男子）	>140g·L-1	<120g·L-1
血红蛋白（女子）	120g·L-1	<100g·L-1
血球比积（男子）	>44%	<37%
血球比积（女子）	38%	<31%
维生素A	血浆类维生素A	1.7～3.4μmol·L-1	<0.7μmol·L-1
血浆类胡萝卜素	3.4～6.8mmol·L-1	1.0μmol·L-1
维生素D	血清钙	2.25～3mol·L-1	<1.75mmol·L-1
血清磷	0.3～0.5mmol·L-1	<0.29 mmol·L-1
血清碱性磷酸酶（成人		>15单位
血清碱性磷酸酶（儿童）	5～13K-A单位 10～20K-A单位	>20单位
维生素E	血浆维生素E	12～48μmol·L-1	<9.6μmol·L-1
维生素K	血浆碱凝血酶元时间	10～15秒	>20秒
血清碱性磷酸酶（儿童）	10～20K-A单位	>20单位
维生素C	全血维生素C	22.7～56.79μmol·L-1	<10.4μmol·L-1
白血球维生素C	1460～2271μmol·L-1	<567.9μmol·L-1
维生素B1	血乳酸	1～1.67mmol·L-1	>1.67 mmol·L-1
血浆丙酮酸	91～227μmol·L-1	>227μmol·L-1
红细胞转酮醇酶TPP效应	<15%	>15%
尿硫胺素	100～500μg·g肌酐-1	<50μg·g肌酐-1
维生素B2	血浆FAD	0．052～0。078μmol·L-1	<1.50mg·g肌酐-1
全血谷胱甘肽还原酶活性系数	〈1．2	>1.4
尿核黄素		<50μg·g肌酐-1
烟酸	尿N-甲基尼克酰胺		<0.5mg·g肌酐-1
维生素B6	尿吡哆醇		<20μg·g肌酐-1
服10g色氨酸后尿中黄尿酸		>50mg/24h
维生B12	血浆维生素B12	100～900pg·ml-1	<100μμg·ml-1
泛酸	血清泛酸	100nmol·L-1	<50 mμg·ml-1
叶酸	血清叶酸	5～20ng·ml-1	<5mμg·ml-1
铁	血清铁	1080～3420μmol·L-1	<1080μmol·L-1
血清铁结合能力	4500～7200μmol·L-1	>7200μmol·L-1
镁	血清镁	0.61～1.20mμmol·L-1	>0.61mmol·L-1
铜	血清铜	18μmol·L-1	<12.6μmol·L-1
锌	血浆锌	18μmol·L-1	<12.2μmol·L-1
钠	血清钠	57～62mmol·L-1	<57mol·L-1
钾	血清钾	0.9～1.3mmol·L-1	<0.9mmol·L-1

（4）治疗试验 临床症状难以确定诊断，而生化检查一时无条件进行者，可采用治疗试验。让患者接受某种营养素的补充，观察其临床症状有无好转。如果治疗采取的是综合措施，那就很难确诊，而由于其原因不能肯定，治疗后仍可反复发作。治疗试验的害处是对维生素A和D来说，过量会产生毒生，每日给维生素A25，000国际单位以上，将产生食欲不振、易激动、骨质脱钙、头痛和脱发。每日给维生素D2000国际单位以上可引起高血钙，故每日摄入量不应超过400国际单位。又如患维生素B12缺乏者，如以叶酸进行治疗试验，贫血症状可能有所缓解，因而掩盖了B12缺乏的病因而忽视了及时治疗，以致发展至不可逆阶段。故现在生化检查已能比较普遍实行时，治疗试验可不作为主要的诊断手段了。

各种营养素缺乏病的治疗将于本篇有关章节述及，这里提出几点治疗上的一般原则：
（1）营养素缺乏病的治疗应针对病因，继发性缺乏应注意主要病因的治疗，原发性缺乏也要考虑解除影响摄入不足的因素，为补充食物或营养素创造条件。营养治疗要成为整体治疗方案的组成部分，与其它治疗措施相辅相成，相互促进和补充。
（2）营养缺乏病治疗所采用的补充剂量要适宜，不必要使用过高的治疗量或维持量，尤其对于有毒性副作用的营养素更应注意。对于不同年龄、不同情况的病人，要区别对待。最好是根据临床症状和生化检查结果来决定。
（3）营养缺乏病治疗时不能只考虑主要缺乏的营养素，而应全面从营养素之间的相互关系来考虑治疗方案，以期达到患者恢复到具有合理营养状况的健康水平。例如蛋白质营养不良的治疗同时，除补充蛋白质外，还应相应补充热能和维生素，否则蛋白质不能有效地利用。
（4）营养缺乏病的治疗应循序渐进，如不宜突然用高热能蛋白质膳食治疗重度蛋白质热能营养不良，因机体长期缺乏后肠胃道和其他器官的功能处在萎缩和减低状态，不能适应一时的超负荷。
（5）营养缺乏病的治疗一般应充分利用食物，配制适合于疾病特点的治疗膳食。当患者摄食困难或神志不清，才考虑匀浆膳或要素膳的应用。当要素膳仍不能满足需要时，才考虑静脉高营养。在患者病情好转以后，尽早恢复正常的膳食治疗。
（6）营养素缺乏病的治疗一般须坚持一段时间，因见效缓慢。效果应以患者营养状况的全面恢复，临床与亚临床症候消失，抵抗能力增强等客观指标为依据。

蛋白质-能量营养不良（protein-energy malnutrition,PEM）是因食物供应不足或因某些疾病等因素而引起的一种营养不良，在世界各地都有发生。因食物供应不足所引起的原发性蛋白质-能量营养不良多发生在饥馑、战争时期或贫困的国家和地区的人群中；因疾病等因素所引起的继发性蛋白质-能量不良则散发在世界各地的各类人群中。严重的蛋白质-能量营养不良可直接造成死亡；轻型慢性蛋白质-能量营养不良常被人所忽视，但对儿童的生长发育和患者的康复都很有影响，所以蛋白质-能量营养不良是临床营养学上的一个重要问题。

蛋白质-能量营养不良自古以来在世界各地都有发生，至今仍未杜绝，尤其食物供应不足的地区的人群中发病率更高。因食物中能量供应不足则发生能量营养不良；因蛋白质供应不足则发生蛋白质营养不良，但多数情况下是因蛋白质和能量同时不足而发生蛋白质-能量营养不良。蛋白质-能量营养不良往往伴有其它营养素缺乏症（如维生素和矿物质等）。轻、中度蛋白质-能量营养不良的临床表现不及维生素或矿物质缺乏的症状明显，在婴幼儿中，初生的体重较轻，生长迟缓，体格瘦小；严重者易于识别，多呈现极度消瘦或水肿，智力发育迟钝，死亡率高。根据1966～1969年在世界不同地区24个国家的统计（表10-1），重度发病率为0.5～7.6%,中度为4.4～43.1%。若儿童（初生至5岁）的重度发病率以3%计，则有1，100万人患有蛋白质-能量营养不良；中度的发病率若以20%计，则有7，600万人患有蛋白质-能量营养不良。此数值虽属估计，但可看出其发病率是相当高的。 表10-1 中、重度蛋白质-能量营养不良的发病率（1966-1969）

地区	调查国家数	发病率（%）
重度		中度
非洲	8	0.5～7.6	5.6～27.2
拉丁美洲	12	0.5～4.1	4.4～32.0
亚洲	4	1.4～2.9	16.0～43.1
计	24	0.5～7.6	4.4～43.1

蛋白质-能量营养不良，如以能量不足为主时，则临床表现为消瘦；以蛋白质缺乏为主时，则表现为水肿，且多见于1岁以下的婴幼儿（表10-2）。 成年人的轻、中度蛋白质-能量营养不良一般不易发觉，但在食物供应不足的地区常有发生。在重体力劳动者，如摄取食物不足，难以维持蛋白质-能量平衡，表现为身体虚弱无力，不爱活动，劳动效率下降；妇女则表现为孕期体重增加缓慢，初生儿体重较轻，乳汁分泌量减少。按危地马拉入院病人的统计，中度原发性蛋白质-能量营养不良占80%。一般情况下，在少数严重病例发生的地区，也常常伴有大量亚临床症状的患者存在。 表10-2 蛋白质-能量营养不良临床类型的地区差异

国家	发病率（%）			1岁以下（%）
	浮肿型	消瘦型	未分型
智利（圣地亚哥）	3	97		83
伊朗	33	66		45
牙买加	32	34	34	52
约旦	24	15	61
塞内加尔（达喀尔）	45	55

从流行病学观点看，蛋白质-能量营养不良是由于蛋白质-能量在细胞中的水平不足，以及身体内外环境因素交织在一起而引起的一种缺乏疾病。

蛋白质-能量营养不良根据发病原因可分为原发性和继发性二种。
10.3.1　原发性蛋白质-能量营养不良
原发性蛋白质-能量营养不良是因食物蛋白和能量的摄入量不能满足身体生理的需要而发生的。其主要原因有：①食物缺乏。多发生在荒年或战争年代；②食物摄取不足。多因禁食、偏食、素食；③需要量增加。如妊娠、授乳、儿童生长发育等。婴幼儿往往因乳汁不足或断乳后饮食不合理或并发其它传染病而诱发（图10-1）。
linchuangyingyangxue096.jpg 蛋白质-能量营养不良发生示意图
图10-1 蛋白质-能量营养不良发生示意图
10.3.2　继发性蛋白质-能量营养不良
继发性蛋白质-能量营养不良多与其它疾病并发。主要由于食欲下降，吸收不良，分解代谢亢进，消耗增加，合成代谢障碍以及大量流血、渗出等使摄入的蛋白质和能量不能满足身体的需要而发生的。在临床上常见合并蛋白质-能量营养不良的疾病有：癌症、贫血、肾病、失血、发烧、心脏功能代偿不全、慢性胃肠炎、结核病、肝硬化、腹水、中毒性甲状腺肿、糖尿病、寄生虫病、神经病及某些外科手术后等。

蛋白质-能量营养不良的临床表现及体内成分改变常因蛋白质和能量营养不良的程度和时间、患者特点、生活环境及产生原因而异。 在临床上一般可分为浮肿型（kwashiorkor）、消瘦型（maradmus）和混合型（marasmickwashiorkor）三型；根据缺乏程度分为轻、中、重三度；根据发病过程又分急性、亚急性和慢性三种。 消瘦型：由于能量严重不足所致，消瘦为其特征。儿童明显矮小，消瘦，严重者为“皮包骨”（skin and bones），皮下脂肪消失，皮肤干燥松驰，多皱纹，失去弹性和光泽；头发纤细松稀，干燥易脱落，失去固有光泽；双颊凹陷（因脂肪垫消失）呈猴腮状，体弱无力，颓靡不振，舐手指，脉缓，血压和体温低，对冷气候敏感，易哭闹，内脏器官萎缩，淋巴节易扪到。成人突出表现为消瘦无力，常并发干眼症（维生素A缺乏症），腹泻，厌食，呕吐，脱水等。脱水、酸中毒及电解质紊乱常为死亡原因。 尸检可见周身组织器官萎缩，未见水肿和脂肪肝的发生。 表10-5 浮肿型和消瘦型蛋白质-能量营养不良的临床特点

项目	浮肿型	消瘦型
一般情况：
发生	局部地区	世界范围
年龄	2～3岁	婴儿
精神状态	稍严重	严重
体力障碍	轻	严重
应激反应	不良	良
临床症状：
水肿	有	无
皮炎	常见	少
头发改变	极常见	常见
肝大	极常见	常见
智力改变	极常见	少见
肌肉、脂肪消失	轻	严重
发育迟缓	中度	严重
贫血	轻	严重
吸收不良	中度	轻度
维生素缺乏	常见	少见
治疗效果
开始	良（偶有突然死亡）	不良
终了	良	可
实验室检查：
体内液体	多	较多
细胞外液	较增	微增
体内钾量	中度缺少	轻度缺少
肝脂肪浸润	严重	无
X线（骨质改变）	轻	轻
肾功	受累	受累
糖耐量试验	障碍	正常
肾上腺反应	减弱	增强
血清：
蛋白（总蛋白、白蛋白、β-球蛋白、运铁蛋白等）	极低	微低
元素（Cu,Zn,Na）	低	正常
非必需氨基酸/必需氨基酸	高	正常
酪氨酸/苯丙氨酸	低	无改变
甘油三酯	正常	正常
胆固醇	低	正常
未酯化脂肪酸	高	正常
β-脂蛋白	低	高
胰岛素	低	低
生长激素	高	低或正常
葡萄糖	极低	低
尿素N	低	高
酶活力	低	低
尿：
尿素N/总N	低于<50%	大于50%
3-甲基组氨酸	高	极高
羟脯氨酸指数	低	低
肌酐	低	无改变
肝：
尿素循环酶	低	低
氨基酸合成酶	高	高
脑、肝、肌肉：
蛋白质/DNA	轻度下降	明显下降

浮肿型：急性严重蛋白质缺乏所致，周身水肿为其特征。儿童身高可正常，体内脂肪未见减少，肌肉松弛，两腮似满月（moon-face），眼睑肿胀，身体低垂部水肿，皮肤明亮，其他部位皮肤干燥萎缩，角化脱屑或有不对称性大片融合色素沉着，头发脆弱易断和脱落，常有圆秃，指甲脆弱有横沟，周身软弱无力，表情淡漠，有时痛苦易受激惹，严重病例呆板无表情，无食欲，肝肿大，常有腹泻或大量水样便，有腹水，常伴有维生素A和B复合体的缺乏症状。支气管炎合并肺水肿、败血症、胃肠炎及电解质紊乱等常为死因。成人严重蛋白质缺乏时，亦表现出明显的水肿症状。 尸检可见周身水肿，内脏及肌肉萎缩，严重脂肪肝，骨红髓萎缩等。 单纯性蛋白质或能量营养不良的极少见，多数病例为蛋白质和能量同时缺乏，表现为混合型的蛋白质-能量营养不良状。 消瘦型和浮肿型患者的临床特点如表10-5。

蛋白质-能量营养不良由于病程和临床类型的不同，有时诊断比较困难。急性严重病例临床症状明显，根据症状、体征和病史一般可以作出初步诊断，而慢性轻度病例，临床症状多不明显和典型，故常需综合方法进行诊断。 10.6.1　病史 食物摄取不足是蛋白质-能量营养不良发生的主要原因。因此，可以采用回顾法了解患者的发病情况与饮食关系，估算一日蛋白质和能量摄取量，对诊断有重价值。1981年中国生理科学会第三届全国营养学术会议修订的每日能量和蛋白质供给量（表10-6）和1973年WHO/FAO专家委员会提出的婴幼儿最小生理安全需要量（表10-7）可以作为评价时的参考。 表10-6 每日蛋白质和能量供给量

类别	能量（kJ)	蛋白质（g）		类别	能量（kJ)		蛋白质（g）
婴儿（不分别性别）：	成年男子18～40岁：
初生～6个月	504①	2.0～4.0②	（体重60kg）
6～12个月	420①		极轻体力劳动			10080		70
儿童（不分性别）：	轻体力劳动			10920	75
1岁～	4620	40	中轻体力劳动			12600		80
2岁～	5040	40	重体力劳动			14280		90
3岁～	5040	45	极重体力劳动			16800		105
5岁～	6720	50	成年女子18～40岁
7岁～	8400	60	(体重53kg)
10岁～	9240	70	极轻体力劳动			9240		65
少年男子：	轻体力劳动			10080	70
13岁（体重47kg）	10080	80	中等体力劳动			11760		75
16岁（体重53kg）	11760	90	重体力劳动			13440		85
少年女子：	孕妇（第4～6个月）			+1260	+15
13岁（体重45kg）	9660	80	孕妇（第7～9个月）			+1260	+25
16岁（体重48kg）	10080	8	乳母			+3360	+25

①每日每公斤体重的供给量 ②人有喂养按2g·kg体重-1，牛奶喂养按3.5g·kg体重-1，混合喂养按4g·kg体重-1 表10-7 婴幼儿蛋白质和能量需要量

年龄	蛋白质（g·kg-1）			能量
	鸡蛋或牛奶蛋白	植物食物及少量动物蛋白	淀粉及植物食物	kcal·kg体重-1	kJ·kg体重-1
6～11个月	1.53	2.19	2.55	112	470
1～3岁	1.19	1.70	1.98	101	424
4～6岁	1.01	1.44	1.68	91	382
7～9岁	0.88	1.26	1.47	78	326

(引自G.A.O.Alleyneet al,Protein-energy malnutrition,1977) 10.6.2　临床症状 蛋白质-能量营养不良患者在临床上都有一定的症状和体征（表10-5），通过病史和临床检查对典型病例可以作出初步诊断。 10.6.3　人体测量 人体测量是诊断的重要手段。生长发育是婴幼儿的生理特征，如果蛋白质和能量供给不足，会影响生长发育。所以，根据测量所得数值可以判断个体或群体的蛋白质和能量的营养状况，但人体测量的标准常因地域、民族和饮食习惯等而有所不同，目前尚无统一标准可以采用，所以应以地区和民族的正常标准予以判断。 （1）体重 体重在人体测量中是比较有意义的指标，在临床诊断上常被采用。 体重称衡：蛋白质-能量营养不良患者体重减轻，但体重因年龄和性别而不同。所以应根据各年龄和性别的标准进行评定。婴幼儿可以本地区不同月龄的平均体重进行比较，X+2SD以上，X+1SD～X+2SD为中上，X+1SD为中，X-2SD～X-1SD为中下，X-2SD以下为下。Gomez等曾提出以患者年龄的理想体重值与实际体重比较进行评定：第1度营养不良为理想值的75～90%；第2度营养不良为60～75%；第3度营养不良为60%以下。 体重-身高比值：正常儿童的体重-身高比值有一定的比例关系。急性蛋白质-能量营养不良体内脂肪和肌肉组织减少，比值下降。而长期慢性者，体重和身高都会受到影响，浮肿型体重下降不够明显，所以体重-身高比值的测量对这类患者不甚适合。此外，体重增长速率大于身长，所以体重（kg）/身高（cm）的比值随年龄而增大，按Boston的标准：初生为6.7×10-2，2岁为14.3×10-2，5岁为19.9×10-2，所以应按年龄与正常儿童者相比才有意义。为排除年龄等因素的影响，还可采用其它方法，如：体重×100/相同身高正常儿童标准体重，所得结果可与Boston等50百分位数比较而判断；体重/身高2×100，1～5岁正常儿童为0.15；有人认为体重/身高1.6可能比体重/身高2更为适合。体重改变除与蛋白质和能量有关外，还受其它因素的影响，应予注意。 （2）身高 儿童时期身高直线上升，营养不良时的上升速率缓慢，但以身高评价时应注意下述四种情况：①身高正常的为正常儿童；②身高虽属正常，但伴有急性营养缺乏；③身高矮小的属于慢性营养缺乏；④身高矮小，并非营养缺乏所致。婴幼儿可根据本地区正常者不同月龄的平均身高进行比较，X+2SD以上为上，X+1SD～Ｘ＋2SD为中上，X±1SD为中，X-2SD～X-1SD为中下，X-2SD以下为下。 （3）皮褶厚度 食物中能量不足时，皮下脂肪转为能量供给机体需要，皮褶厚度减小。常测部位为上臂三头肌及背部肩胛下的皮褶厚度，有时因水肿、患儿哭闹及测量时用力大小都可影响测定结果。一般消瘦型的皮褶厚度明显减小（表10-8）。此外，还可采用密度法（水移位法或水下称重法）测量患者体脂贮存情况。 表10-8 蛋白质-能量营养不良患者三头肌皮褶厚度占标准值的%

年龄（月）	浮肿型多发地区	消瘦型多发地区	严重浮肿型		严重消瘦型
			患病期	恢复期
0～6	91	104
7～12	85	77
13～24	84	74
25～36	99	71
37～48	100	65
12～36			63	60	33

(引自G.A.O.Alleyneet al,Protein-energy malnutrition,1977) （4）肢体周围长度 营养缺乏时，体内肌肉及皮下脂肪减少，四肢周围长度减少，故测量其长度可评价机体的营养状况，上臂中部是常测部位，但其周围长度与身高有关（表10-9），所以与正常儿童对比时，应予以注意。肢体周围长度与体重及体重/身高有高度线性关系。对浮肿型患者，测量上臂肌围长度比测臂长度更为合理，上臂中部肌围长度的测量方法为：Cm=Ca-πS。Cm为臂肌围长度，Ca为上臂围长，S为三头有皮褶厚度。亦有采用上臂围长/头围长的比值，正常值为0.331；健康者>0.310；轻度不良0.310～0.280；中度不良0.279～0.250；严重不良<0.250。 表10-9 上臂围长和身高的关系

身高（cm）	上臂围长（cm）
133．0	16．50
129．0	16．00
125．0	15．50
121．0	15．00
118．5	14．75
116．5	14．50
113．5	14．25
110．0	14．00
106．5	13．75
103．0	13．50
97．5	13．25
90．0	13．00
80．0	12．75
70．0	12．50

(引自G.A.O.Alleyneet al,Protein-energy malnutrition,1977) 10.6.4　形态学评价 （1）头发 头发是一种容易获得且无损害性的评价样品，利用毛干和毛根的改变，可对集体儿童的营养状况进行评价。 毛干：营养不良时，毛干变细，与血浆白蛋白浓度的下降相关。 毛根：毛根的变化在浮肿和消瘦型中有所不同，浮肿型者生长期毛球数目明显减少，严重萎缩，平均直径为正常的1/3，静止期毛球明显增加；消瘦型者无生长期毛球。此外，毛根直径的减小与体重/年龄和尿素/肌酐比值成正相关，毛根萎缩与血清氨基酸比值和体重/年龄比值亦有密切关系。营养状况的评价标准参考表10-10。 表10-10 营养状况与毛根变化

测量	值	营养状况
毛球平均直径（mm·10-2）	>11	正常
6～11	中度不良
<6	严重不良
萎缩（生长期的%）	0～25	正常
25～50	中度不良
>50	严重不良
生长期（%）	>50	正常
30～50	中度不良
<30	严重不良
静止期（%）	<20	正常
20～45	中度不良
>45	严重不良

(引自G.A.O.Alleyneet al,Protein-energy malnutrition,1977) （2）口颊粘膜 营养不良时，口颊粘膜细胞脆弱，对抗外伤能力下降，刮下粘膜细胞镜检时，残碎细胞百分数增加，营养正常者为5～10%，蛋白质-能量营养不者可高达70%。 10.6.5　生物化学检查 蛋白质-能量营养不良时，体内物质代谢发生变化，可以利用这个特点进行早期或亚临床患者的诊断。 （1）血浆蛋白 营养缺乏时，血浆总蛋白含量变化，但不如白蛋白灵敏，血清白蛋白的营养状况诊断意义如表10-11。 表10-11 血清白蛋白浓度与营养状况的关系

浓度（g/dl）	营养状况
>3.5	正常
3.0～3.4	正常下
2.5～2.9	低劣
<2.5	发生病理改变

(引自G.A.O.Alleyneet al,Protein-energy malnutrition,1977) 此外，运铁蛋白的降低，0.45mg·ml-1可作为严重营养不良的指征。浮肿型患者血清β-脂蛋白减少。但铜蛋白和前白蛋白等在诊断上的意义尚待探讨。 （2）血清氨基酸 血清游离氨基酸在浮肿型患者改变明显，缬、亮、异亮、苏、蛋氨酸等必须氨基酸含量下降，甘、精等非必须氨基酸无改变或升高，所以甘+精+谷+牛磺酸/缬+亮+异亮+蛋氨酸比值升高，而消瘦型改变不明显。能量控制实验结果表明，当儿童摄取蛋白质低于1g·kg体重-1时，即可出现氨基酸比值的上升，所以氨基酸比值的改变有助于判断蛋白质的营养状况（表10-12）和鉴别浮肿型和消瘦型蛋白质-能量营养不良。氨基酸比值与体重/年龄及羟脯酸指数相关。氨基酸比值改变在营养缺乏早期比血浆蛋白和白蛋白的改变灵敏，但易受食物影响，当给以充足食物后，临床症状和其它指标虽未恢复正常，但氨基酸比值很快转为正常而出现假正常结果，应予注意。 表10-12 空腹血清非必需氨基酸/必需氨基酸比值

比值	说明
<2.0	正常饮食
2.1～3.5	低蛋白/高碳水合物饮食血清白蛋白低，亚临床水肿
>3.5	严重食物缺乏，发生水肿

(引自G.A.O.Alleyneet al,Protein-energy malnutrition,1977) (3)尿素/肌酐比值 摄取低蛋白饮食时，尿中尿素排出量减少，以任意一次尿样可以求出U/C=mg尿素N/ml-1/mg肌酐N/ml-1或U/C=mg尿素N/ml-1/mg肌酐N/ml-1比值。由于肌酐排出的变化较小，所以蛋白质缺乏时，比值下降。但个体变异大，且易受尿量等因素的影响，故只估测食物中蛋白质的摄取情况。 （4）尿中羟脯氨基酸排出量 羟脯氨酸的排出量与生长速率有关，营养不良儿童尿中排出量减少，当治疗开始时排出量增加，所以可用任意一次尿样求出 羟脯氨基酸指数=μmol羟脯氨酸·ml-1/μmol肌酐·ml-1kg·体重-1 此指数在3岁以内比较恒定，年龄大和体重轻者不甚适合。正常学龄前儿童为2.0～5.0，生长缓慢者为<2.0。亦可用mg羟脯氨酸·ml-1/mg肌酐·ml-1比值进行评价，但此比值因年龄性别而不同，初生后逐渐升高，1个月后又逐渐下降，所以使用时应与不同年龄、性别的正常儿童者进行比较而评定。 羟脯氨酸指数与体重/年龄比值成正比，与浮肿型多发区的血清氨基酸比值成反比关系，与身高及蛋白质摄取量有密切关系，故常被采用。 （5）尿肌酐-身高指数肌酸为肌肉的重要组成成分，肌酐为肌酸的代谢产物，所以测定尿中肌酐排出量可以简便地预测体内肌肉的营养状况。蛋白质-能量营养不良患者，肌肉消瘦，肌酸减少，24h尿中肌酐排出量亦发生相应的改变，但尿中肌酐排出量常受年龄、身高等的影响，所以可用肌酐-身高指数=24h尿中肌酐/相同身高正常儿童24h尿中肌酐进行评价。此指数在身高64.8～138.6cm之间比较稳定，浮肿型为0.24～0.75，混合0.33～0.85。 （6）3-甲基组氨酸排出量 3-甲基组氨酸是组氨酸构成肌纤维蛋白的多肽前体后，甲基化而形成的物质。测定3-甲基组氨酸可反映肌纤维蛋白转换率及肌肉情况。体重下降的儿童，肌肉减少，转换率下降，尿中3-甲基组氨酸排出量减少。成人饥饿20天，尿中排出量可减少40%，比肌酐的改变明显。 10.6.6　综合诊断 蛋白质-能量营养不良是一个复杂的临床综合征，目前尚无简便可靠的方法对各类型，尤其是亚临床类型进行诊断。因此，多根据主要临床症状和人体测量参数进行综合评价；或只根据人体测量的参数进行综合评价（表10-13），0～1为正常，9以上为严重营养不良。 表10-13 儿童身体发育指数的评分

指标	百分比范围	评分
体重	100%及以上	0
	90～100%	1
	80～90%	2
	70～80%	3
	60～70%	4
	60%以下	5
身高	100%及以上	0
	90～100%	1
	85～90%	2
	80～85%	3
	80%以下	4
头围	100%及以上	0
	90～100%	1
	85～90%	2
	80～85%	3
	80%以下	4
上臂（中部）围	100%及以上	0
	90～100%	1
	80～90%	2
	70～80%	3
	60～70%	4
	60%以下	5

（引自G.A.O.Alleyne et al,Protein-energymalnutrition,1977） 总之，目前尚无完备统一的诊断方法。因此，在临床上对典型的病例有时根据症状和体征即可进行诊断；对亚临床患者和复杂的病例，除症和体征外，应配合病史和生物化学检查等综合方法进行诊断。

蛋白质-能量营养不良的就诊患者，一般病情均较重。为减少死亡，加速恢复，应根据病情可分为急救期和恢复期二个阶段进行治疗。 10.7.1　急救期的治疗 感染、电解质紊乱及心衰是死亡的主要原因，应首先予以处理。 （1）抗感染 患者一般低抗力下降，易发生肺炎和败血症。所以，在临床上遇到呼吸道感染、体温降低与低血糖时，应及时进行X线胸部检查及血液培养。如发现有肺炎和败血症时，应采用广谱抗生素进行治疗。 （2）调整水盐平衡 调整水盐平衡是治疗蛋白质-能量营养不良的重要手段，其中包括：①补充液体以维持尿的正常排出量；②调整和维持体内电解质的平衡及正常渗透压。但需注意：第一，总体钾缺乏时，虽无低钾血症，但偶有细胞内的低钾；第二，轻度或中度酸中毒时，当电解质得到平衡或给以饮食时，则可消失；第三，治疗前，机体对低血钙有代偿作用，这是由于酸中毒可使Ca2+的结合减少所致。但血浆蛋白经治疗而增高时，如钙补充不足，则可发生低钙血症和手足搐搦症。 钾的补给：尿量排出正常时，可给6～8mmol·kg-1·d-1。如有必要，可给10mmol·kg-1·d-1，以纠正腹泻或呕吐所造成的丢失（一般为40 mmol·L-1）。 钠的补给：应补充由腹泻和呕吐所造成的丢失（腹泻约35 mmol·L-1，呕吐约12 mmol·L-1），如钠摄取不足，会影响肾功能和血管内电解质的浓度。但补充量不宜偏高，一般以3～5mmol·kg-1·d-1为宜。因患者体内有多量的钠潴留，如一旦补充过量。可使渗透压增高，容易引起心衰。 镁的补给：如有腹泻和呕吐时，应予以补给。12～24h肌肉注射50%MgSO4·7H2O1ml,即可满足需要。在治疗开始时，如患者有手足搐搦、眼动危象（oculo gyric crisis）、震颤、神经异常等，镁的补给尤为重要。如有手足搐搦症，并应静脉注射葡萄糖酸钙（0.5～1g·h-1）,如有酸中毒，亦需及时治疗。 静脉注射钾时，不宜超过6 mmol·kg-1·d-1，渗透压保持在280mOsm·L-1左右。严重血管内脱水合并休克时，可给血浆或高蛋白液体。休克常因严重脱水和细菌性败血症所致，应及时抢救。有的患者需输血时，当血红蛋白达到100g·L-1或以下时即可停止。在严重贫血或呼吸、循环衰竭时，可输入红细胞，但血红蛋白仍应维持在100g·L-1或以下的标准。 （3）抗心衰 心衰多见于浮肿型患者，主要由于心脏功能障碍和水肿消退时发生液体大量进入血循环，而肾不能及时排出，血容量增大，加重心脏负荷所致。心衰发生前，患者常有肝脏肿大，颈静脉怒张，出现心第三音及背部捻发音等体征。一旦周围循环衰竭，即出现虚脱，治疗时可用利尿剂、氧气及其它支持疗法。因患儿对毛地黄类药物敏感，最好不用。 （4）营养治疗 营养治疗原则是：①蛋白质和能量的摄入应高于正常需要量；②补充液体，脱水和发烧时尤为重要；③矿物质的补充应为低钠、足量的钾和镁及适量的铁；④维生素应补充多种维生素，尤应注意维生素A和C的补给；⑤饮食摄入量应从小量开始，随着生理机能的适应和恢复，逐渐增加，并应小量多餐；⑥根据患者年龄及病情可采用流质、半流质或软食等，饮食最好经口供给，否则采用肠外营养。 能量和蛋白质：①儿童，开始时蛋白质的供给量为1g·kg-1·d-1,能量为336～420kJ·kg-1·d-1。以后蛋白质供给量逐渐增加，直至3～4g，能量提高到504～672kJ。为减少食物的体积，能量的20～40%可采用含有多不饱和脂肪酸的植物油提供（表10-14）。含有短链脂肪酸的脂肪易吸收和代谢，也宜采用。浮肿型患者宜多摄取蛋白质；消瘦型患者多摄取能量，有利于恢复。少数消瘦型患者需840kJ·kg-1·d-1,每5天增加植物油84～105kJ·kg-1·d-1，才能促进体重的恢复，有的患者可能出现轻度的脂肪泻，但仍可继续治疗与观察；②成人，与儿童治疗相同，开始时蛋白质摄取量为0.6g·kg-1·d-1,能量为210kJ，以后蛋白质可逐渐增至3～4g，能量达到336～420kJ。 治疗时所用的蛋白质以牛奶、酪蛋白、卵类和鱼类为宜，较大儿童和成人根据病情可也适当加入大豆蛋白。必要时可用要素膳或肠外氨基酸输液。 液体：液体可通过饮食补给，其量可按每567kJ含在100ml内计算供给，必要时可输入血浆或其它液体。 维生素：开始时应补给维生素A、D、B1、B2、C、E、B12、菸酸等多种维生素，以补充体内的不足，如有缺乏症时，应给予大剂量治疗。 无机盐：钾补给4～5mmol·kg-1·d-1；钠应供给少量，以防心衰，3～5mmol·kg-1·d-1；镁可用常规量2～3mmol·kg-1·d-1；铁用常规量16～32mg·d-1；钙用常规量。 表10-14 儿童营养治疗食物供给量

开始治疗日数	蛋白质（g）	能量（kJ)	乳粉（g）	糖（g）	植物油（ml）	水(ml)
1	0.8～1	336～420	3	17	2	100
3	1.5～2.5	460～504	6	20	2	130
5	2.5～3.5	588～630	9	20	4	150
7	3.5～4.5	630～672	12	20	4	160
12(消瘦型)		735			6?
17		819			8
22		903			11
	3.5～4.5	?	12	20	?	100

（引自R.S.Goodhart et al,ModernNutrition in Healthand Disease,1980） 注：①表中数量为每日每kg体重的供给量 ②补充足量的维生素、无机盐和电解质 ③消瘦型能量摄取应超过630～672kJ，每5天可多加植物油2～３ml,体重增长达到足时为止。 ④为流质食物。 10.7.2　恢复期的治疗 供给营养素完全的混合食物，以满足身体恢复期的需要。蛋白质和能量要维持到急救后期时的较高水平。恢复期时，要使患者逐渐开始体力活动，儿童可采用游玩办法；成人可用体育运动，逐渐锻炼心肺功能。体内蛋白质和能量的恢复大约需12周左右的时间，主要决定体于体内缺乏的程度及治疗方法。能量的恢复可用体重/身高来测量，应达互营养正常儿童的第50百分数的0.90或更高为宜。消瘦型者的体重/身高较肌酐/身高出现的晚，浮肿型者则相反。消瘦型和浮肿型患者在治疗时，去脂体重的改变见图10-5，10-6。由图可见，消瘦型患者的去脂体重比体重/身高先达到正常水平；而浮肿型患者则比体重/身高达到正常水平晚。 linchuangyingyangxue097.jpg年龄16个月消瘦型蛋白质-能量营养不良患者治疗时去脂体重恢复情况 图10-5 年龄16个月消瘦型蛋白质-能量营养不良患者治疗时去脂体重恢复情况 （引自R.S.Goodhart et al,ModernNutrition in Healthand Disease,1980） linchuangyingyangxue098.jpg 年龄20个月浮肿型蛋白质-能量营养不良患者治疗时去脂体重恢复情况 图10-6 年龄20个月浮肿型蛋白质-能量营养不良患者治疗时去脂体重恢复情况 （引自R.S.Goodhart et al,ModernNutrition in Healthand Disease,1980） 10.7.3　并发症的治疗 低血糖：常见于消瘦型患者。血糖低于300mg·L-1，且伴有临床症状时，在采完血样供血糖测定后，应静脉注射50%葡萄10ml予以治疗，缺糖症状一般可以迅速得到纠正。如神志仍然不清，可重复注射一次，危险症状消除后，头24小时内可每小时供给加葡萄糠的饮食一次，并于并没有12小时每4h测定血糖一次，观察恢复情况。一般低血糖患者采用少量多餐的方法（每2h一次）可以得到纠正。 低体温：严重消瘦型患者伴有低体温时，死亡率较高。低体温主要由于能量不足，体温调节机能障碍，环境温度低以及合并败血症（肛温常低于35℃）所致。治疗方法要保持环境温度（30～33℃），特别夜间温度不能降低，以暖水袋或其它方法包裹身体，可防止体温丢失。每2h摄取含葡萄饮食一次，严重病例每15min测定肛温一次。 贫血：是常见的临床症状。轻度贫血（Hb>60g·L-1）可口服铁剂（硫酸亚铁150mgFe·d-1，分服）和维生素C；中度贫血（Hb40～60g·L-1）口服铁剂，如血清白蛋白在20g·L-1以上时，亦可根据体重注射铁剂；严重贫血（Hb<40g·L-1）可以输血，消瘦型患者的剂量为10～20ml·kg-1；浮肿型患者除因贫血出现虚脱或心衰外，不宜输血。 此外，呼吸道、泌尿系统、消化道感染、中耳炎、乳糖耐量不良等，应同时予以治疗。 10.7.4　治疗期中身体恢复的表现 患者经过治疗，一般均可恢复。其主要表现是：全身状况好转，食欲恢复，体重增加，水肿消退，肝大恢复等。一般经过6～8周治疗；体重/身高可接近理想标准，浮肿型患者血浆白蛋白可达30%g·L-1以上。 如果患者出院，应进行定期随访，指导饮食治疗，称量体重；继续观察恢复情况。

蛋白质-能量营养不良的预后因病因、病程及严重程度和治疗的早晚而不同。绝大多数病例的病程为可逆的，经过治疗可获痊愈，无后遗症。但智力发育是否受到影响，尚难肯定。也有少数严重病例治疗无效而死亡（15～20%），儿童高于成人，男性高于女性。浮肿型患者常于入院后病情进一步恶化而死亡。消瘦型死亡的较少，时间也较晚。临床上常遇到的危险综合征如表10-15，一旦出现，应全力抢救。 继发性蛋白质-能量营养不良的预后受其原发症的影响，一旦病因消除，预后良好。 表10-15 蛋白质-能量营养不良预后的危险综合征

年龄小于6个月

体重/身高比值下降大于40%

严重持久性腹泻

支气管肺炎或麻疹

严重眼部疾患

广泛渗出性或剥脱性皮肤疾患

广泛及深部褥疮

脱水及电解质紊乱，特别是Na、K、Mg降低

黄疸、血清胆红素及/或谷草、谷丙转氨酶明显增高

低血糖及/或低体温

血浆总蛋白低于30g·K-1

严重贫血并发临床缺氧症状

严重发跳过速、心衰及/或呼吸道症状

皮下紫癜

神志不清、昏迷

主要是供应合理的营养，注意卫生及早期治疗等综合预防措施。
10.9.1　供应合理的营养
供应合理的营养，保证身体的需要是预防各类人员蛋白质-能量营养不良的关键。主要有：①发展农业和食品生产，供应优质食物和蛋白质；②研究制定各地区各民族和各种生理及劳动条件下的能量和蛋白质需要量，作为提供合理营养的科学依据；③宣传营养知识，提高全民族摄取合理的营养和采用科学烹调方法的自觉性；④孕妇、乳母、婴儿及特殊体力劳动者应按生理需要要求，摄取足够的食物和营养。鼓励母亲以母乳喂养婴儿，发展婴儿断奶食品；⑤研究住院各类病人营养需要量及食品或营养补充剂，医生在治疗时，应注意充足能量和蛋白质的供应，必要时采用肠外营养或经肠营养以补充病人所需要的营养素。
10.9.2　注意卫生
加强卫生，减少发病诱因，是预防措施中不可忽略的环节。①改进环境和个人卫生，防止急、慢性传染病的发生；②加强食品卫生管理，防止胃肠道的传染病；③防止寄生虫病的发生。
10.9.3　早期治疗
早期发现、早期治疗是消灭蛋白质-能量营养不良的重要措施。①通过营养调查，发现问题，及时采取预防措施；②医院门诊、卫生防疫单位，注意发现亚临床患者，并给予治疗；③急慢性传染病、胃肠道疾病以及其它外科和手术后的病人，应及早注意营养支持，防止缺乏症的发生或发展。

1．Viteri FE,Tourn B:Protein-CalorieMalnutrition.In:Modern in Health and Disease(Goodhart RS,Shils ME,eds).sixthed,p697,Lea and Febiger,Philadelphia,1980.
2.DeMeaeyerEM：Early Signs of Protein CalorieMalnutrition.In:Early Signs of Nutritional Deficiencies(Somogyi JC,TashevT,eds.p.1,S.Karger AG,Basel,1976.
3.McLarenDS:Nutrition and Its Disorders.3th ed.p.105,Churchill Livingstone,New York,1981.

世界卫生组织（WHO）公认维生素A缺乏为世界上四大营养缺乏病之一。在亚洲、非洲与拉丁美洲等不发达国家中，因维生素A缺乏引起的干眼病而致盲的病人高达1000余万。据1982年统计，每年在亚洲有50万儿童因缺乏维生素A而死亡。早在公元前1500年，中国就有肝、蜜、龟壳等治疗夜盲的传说，公元前1500年在埃及的论着中就提到用牛肝或黑公鸡肝治疗夜盲。西方医学的鼻祖，希腊的Hippocrates也提出了用生肝治疗夜盲。我国在抗日战争期间，在难民营中发现了不少儿童患维生素A缺乏的角膜软化症，并作了鱼肝油的治疗的观察。抗美援朝时，志愿军在朝鲜发生大批夜盲，发病率占内科病例的15%，影响行军作战。因此维生素A缺乏是维生素缺乏甚至营养缺乏病中最广泛与最重要的缺乏病之一。

11.1.1　原发性
根据多年的研究与观察，维生素A缺乏在婴儿与4～5岁幼儿中发病率远较成人为高。这是因为孕妇体内所含胡萝卜素与维生素A，因胎盘屏障的关系很难通过胎盘进入胎儿，因此胎儿肝中维生素A的储存量就很低。一般婴儿每克肝中维生素A含量为27～37IU，成人为80IU，婴儿较成人低一倍多。若在哺乳时无维生素A补充，婴儿很容易发生原发性维生素A缺乏。这也是不发达国家中婴幼儿发生维生素A缺乏很多的主要原因。
维生素A多存在动物性食品如乳制品、蛋类及动物内脏尤其肝脏中含量较高。但在我国及一些发展中国家，这类食品供应较少，多依靠从植物来源的胡萝卜素供应。根据侯祥川等的分析，蔬菜中以豌豆、苜蓿、胡萝卜、荠菜、菠菜、蕃茄、辣椒中较高，水果中以香蕉、柿子、橘、桃等含量丰富，当胡萝素进入肠内后，需由胆汁帮助将其转变成水溶性的复合物，再由肠粘膜吸收。过去认为胡萝卜素转变为维生素A的场所是肝脏。最近的实验证明在肠粘膜中已将大部分胡萝卜素转变为维生素A。但胡萝卜素的可利用率还是很低的。根据李泽英等的研究其可利用率为20～40%，陈惇等在正常成人的维生素A需要量研究中，在膳食中胡萝卜素含量较低的情况下，可利用率也仅20～40%，这也是造成维生素A缺乏的原因之一。
在我国北方，在冬季，绿叶蔬菜严重缺乏，整个冬季仅靠大白菜、萝卜为副食，富含维生素A的动物性食品也摄取较少。根据陈仁惇等的调查，血中维生素A在48IU以下者占75%。在南方，根据牛育惠等的调查，在广东5、6月间，由于天气炎热，蔬菜生长较少，血浆中维生素A的含量在5.5～39.2IU%，也显著低于正常水平。以上是由于食物中维生素A与胡萝卜素摄取量不足而造成的原发性缺乏。
11.1.2　影响消化吸收的因素
一些常见的消化道疾病如急性肠炎、痢疾、口炎性腹泻（Sprue）、结肠炎，粥样泻都会使胃肠功能紊乱，影响维生素A的吸收。胰腺炎造成胰腺管堵塞，胆石症形成胆道堵塞，使胰酶，胆汁的分泌减少或停止。也能影响胡萝卜素与维生素A的吸收而形成缺乏。一些寄生虫病如鞭毛虫病、蛔虫、钩虫病等，干扰了小肠的吸收，也是引起维生素A缺乏的原因之一。
维生素A与胡萝卜素是脂溶性维生素，所以它们的吸收与膳食中的脂肪有密切关系。若膳食中脂肪含量较低，则可显著影响吸收。Brown等发现若膳食脂肪酸的碳链较短，胡萝卜素的吸收较高，碳链较长，吸收较差。其吸收百分比与碳链的长短成反比。这种维生素都是以微胶粒（micella）的形式被吸收的。维生素A被吸收入体内后，是以一分子的视黄醇与蛋白质[即一分子的特殊运输蛋白质，视黄醇结合蛋白（RBP）与一分子的前白蛋白]形成复合分子后转运的，所以也与蛋白质的营养情况密切有关。蛋白质能量营养不良的儿童或成人，其维生素A的吸收受到影响，并使血清中维生素A含量降低。
11.11.3　影响储藏、利用与排泄的因素
人体内的维生素A90～95%储藏于肝脏，所以肝脏疾病如肝寄生虫病、肝炎、肝硬化可使肝的体积缩小，机能减退，从而减少维生素A在肝内的储存而形成缺乏。
一些消耗性传染病，如儿童所患的麻疹、猩红热、肺炎及肺结核等都会使体内储存的维生素A减少。这一方面是因患者高烧，促使分解代谢增加，使肝中的维生素A分解及消耗。另一方面是高烧造成食欲不振及消化道的消化吸收发生障碍而使维生素A的摄取量不足所致。我国习俗患病时长期忌食也是造成维生素A缺乏的原因之一。
根据Hoppner在加拿大尸检时对肝内维生素A含量的测定。意外死亡的尸体中维生素A含量要高于因疾病死亡的人的含量。例如死于阑尾炎的肝内维生素A含量为意外死亡的50%，肝炎为30%，慢性肾炎仅11%。前者是由于消耗性疾病分解代谢增高所致。后两者除分解代谢增高外，另一重要原因是维生素A代谢产物在尿中的排出量增加。

维生素A在人体的代谢功能中有非常重要的作用，并在生理生化过程中参与很多变化。因此它的缺乏会影响很多生理功能与产生不少病理变化。近年的研究指出维生素A的重要功能是参与膜的结构与功能。在维生素A缺乏的大鼠中，肝的溶酶体易被破坏。正常的维生素A浓度使这些溶酶体保持稳定，但大剂量的维生素A不但能破坏溶酶体膜，也能显着改变红细胞膜的结构与稳定。此外，在上皮组织的代谢过程中也需要维生素A，而缺乏时则上皮组织的构造不正常，发生种种病变。以上是维生素A缺乏的病理生理学。
11.2.1　皮肤
侯祥川指出维生素A缺乏的初期是上皮组织干燥（xerosis），这一干燥病变能导致很多继发性病变如感染或病理生理钙化。在皮肤中干燥能使柱状上皮细胞转换成角状、分层的上皮细胞。这一病理变化称组织转化，由于细胞角化，所以又称角质化。初期的皮肤症状为干燥、变粗和脱屑，继而发生丘疹。这些多见于上臂与大腿的伸侧，以后逐渐向臂、腹、背及颈部蔓延。此丘疹是毛囊肥厚而突出的角化物所形成。同时因角化物堵塞皮脂腺的排泄管，使皮脂腺的分泌受抑制，因而形成皮肤干燥症并伴有皱纹。因其外表与蟾蜍的皮肤相似，所以又称蟾皮病（phrynoderma）。
较重时皮肤皱纹明显，有如鱼鳞，必须与鱼鳞癣患者鉴别。在湿热地区，这种皮肤干燥及角化症不易出现。但维生素A缺乏严重时，虽因湿热出汗仍有角化与皱纹的症状。皮肤毛囊角化症在维生素A缺乏的儿童中不易发现，但在成人中较多。单有皮肤症状而无夜盲与眼部症状不能定为维生素A缺乏，须经治疗诊断，即服用大量维生素A以后，皮肤症状消失，才能肯定此皮肤症状为维生素A缺乏所致。
11.2.2　眼部
（1）干眼症此症在眼的结膜部分发生较早与较常见。典型症状是脂肪性干燥，使结膜因变厚而发生皱纹，在眼角尤为显著。结膜失去正常的磁样光泽，变得油脂样混浊。
（2）毕胶斑（Bito'ts spot） 根据苏祖斐等的调查，认为此斑在我国维生素A缺乏病中较为常见，因此诊断价值较大。此斑位于角膜缘外侧，在结膜中间，呈银白色泡沫状白斑。初期椭圆形，后变为三角形，此斑不能为泪液所润湿。
（3）角膜软化症维生素A缺乏严重时会使角膜干燥、变粗、混浊，对触觉不敏感。再发展则角膜表面会发生浸润性溃疡或小型糜烂。严重时则溃疡扩大，前房积脓，角膜穿孔并使虹膜脱出，晶体消失而失明。苏祖斐等曾报道10例严重缺乏维生素A的幼儿发生急性角膜软化症。眼睑肿大而下垂，结膜极度充血，有剧痛、角膜溃疡，发展迅速，数日后即失明。
（4）夜盲症在维生素A缺乏时，眼部最早发现的症状是夜盲，虽然此症状是功能性的，摄取一定量的维生素A后即能恢复。但对在夜晚野外或微弱光线下工作的人员带来很大不便，甚至丧失在夜晚的工作能力。例如驾驶员、射手、雷达操纵员等。抗美援朝志愿军中夜盲的发病率很高，某师统计，夜盲发病者为5770例，占一半以上。关于夜盲，在我国古代就有记载。如隋《巢氏病源》中已有“······至瞑则不见物，世谓之雀盲。”唐孙思邈《千金要方》中也有雀盲，用青羊肝治疗的记载。关于夜盲与维生素A的关系，经过Wald的系统研究已比较清楚。Wald本人也因详尽阐明了维生素A在视觉系统中的作用而获得1967年的诺贝尔医学奖金。维生素A是眼视网膜杆状细胞中视紫红质形成的主要来源，而视紫红质是维持暗视力所必需的。视紫红质在强光漂白下还原成视黄醛（即维生素A醛）与暗视蛋白质。在暗淡的光线下，又需要新的维生素A变成视黄醛与暗视蛋白结合而成视紫红质，才能看清物体（关于详细的机理见第一篇第五章）。
11.2.3　呼吸系统
维生素A缺乏时，能使气管及支气管的上皮细胞中间层的细胞增殖，变成鳞状、角化，并使上皮细胞的纤毛折断脱落，失去上皮组织的正常保护功能，极易使呼吸系统感染。
11.2.4　骨骺和神经系统
维生素A缺乏时，骨的生长受到抑制，能使脑脊液的压力增加，并压迫神经系统如坐骨神经与脊椎神经使其萎缩。此外，在病理切片组织检查时，还发现维生素A缺乏能使神经细胞中的尼斯耳氏体变性。
11.2.5　生长和发育
维生素A缺乏能影响发育，使儿童发育延缓，其中骨组织先停止生长，同时齿龈发生增生与角化，影响成釉质细胞的发育，使牙齿停止生长。
11.2.6　泌尿与生殖系统
维生素A缺乏能使泌尿器官内的上皮发生角化并脱屑，使其形成一中心病灶。钙化物则以此为中心不断沉积而形成尿结石。女性的输卵管、子宫及阴道的粘膜会发生角化，男性的睾丸会发生退化，影响生殖机能。

维生素A缺乏后，虽然会影响工作能力（如夜盲），发生症状，甚至变盲或死亡。但只要诊断治疗得早，预后还是良好的。所以诊断在预防与治疗维生素A缺乏病中非常重要。
11.3.1　生化诊断
（1）血浆中维生素A含量测定体内维生素A主要储存在肝中，肝内维生素A约占体内总量的90～95%。因此肝是一个储藏、调节，维持血内维生素A达到正常水平的重要器官。若服用大量的维生素A，由于其很快的运入肝中储藏，因此血浆中维生素A含量也不会大量升高。在肝内维生素A储藏量丰富，虽几个月不摄取维生素A，肝脏也能不断地源源输出补充维生素A，使血液中维生素A不致减少。但在长期维生素A缺乏，肝内维生素A含量减少时，血浆内维生素A含量也会减少。根据陈仁惇等对正常成人维生素A需要量的研究说明在其他诊断指标已表明有维生素A缺乏时，血浆中含量在50IU%左右（相当于15μg%）。在营养调查中，若无维生素A缺乏，则血浆中含量为100～120IU%。根据Sauberlich等1973年整理的评价成年人营养状况的数据，认为维生素A醇<10μg%，表明维生素A高度缺乏；10～19μg%表明含量较低；>20μg%，虽然还不足，但不致发生缺乏症状。
（2）维生素A耐量曲线的测定 既然维生素A有95%储藏于肝内，是否有无办法可间接测定肝内维生素A的含量。自从1934年Chesney与Mccord用维生素A的耐量曲线诊断小儿乳糜泻以后，陈仁惇等曾对家兔在维生素A缺乏与恢复的不同时期，作血浆中维生素A耐量曲线与肝中含量相对照的试验。结果证明，维生素A愈缺乏，高峰出现的愈晚，高峰的维生素A水平愈低。缺乏严重时，甚至无高峰出现。补充维生素A以后，则高峰出现较早与较高。在陈仁惇所作正常成年人维生素A需要量研究中，每日补充不同剂量的维生素 A其高峰也随剂量的高低而有不同水平。这些研究说明维生素A耐量曲线确能反映肝内维生素A的储藏情况。
也可用聚集强度进行比较，其公式为：
聚集强度=[耐量曲线中维生素A的最高值-空腹血中维生素A含量]/耐量曲线中最高值的时间
这公式表明耐量曲线中的最高值与最高值出现的时间对维生素A的营养状况有一定的关系。
此外，王喜生等曾应用视黄醇体库反应法（retinol body pool response,RBPR）间接测定维生素A的储藏情况。即先测定空腹血中维生素A含量，然后补充维生素A（剂量远较耐量曲线所用的量为低，仅为正常需要量的两倍，）在3.5小时后，再测定血中含量，用下列公式计算：
RBPR（%）=[补充维生素A后血中含量-补充前含量]/补充后血中含量×100
此百分比随肝内维生素A储藏量的增加而减少。因此服的剂量比做耐量曲线时低好几 倍。因此，不会产生维生素A过量中毒，但仅限于动物实验阶段，未应用于人体。
（3）血浆中胡萝卜素的测定血浆中除含有维生素A生理功能的β-胡萝卜素以外，尚有无生理功能或生理功能不完全的黄色色素。所以，此项测定对维生素A的营养状况没有太大的诊断意义。
11.3.2　生理或功能评价诊断方法
（1）暗适应暗适应是测定在暗淡光线下的视力功能。在维生素A亚临床状态如夜盲发生前或轻度夜盲，则暗适应的功能会降低。经典的暗适应测定方法是用Goldman-Weekers暗适应计，在双眼经强光漂白后，观察不同强度的闪光。闪光的持续时间为1秒，间隔1秒。然后用时间（分）为横坐标，光强度微一微朗伯micromicro lamberts的对数为纵坐标，绘成暗适应曲线如图11-1。
linchuangyingyangxue099.jpg 标准暗适应曲线
图11－1　标准暗适应曲线
标准暗适应曲线必须有代表锥状细胞、锥状柱状转换点、柱状细胞与最终能见阈四部分的曲线。此种仪器昂贵，操作复杂，检查一名病人需40分钟左右，所以不适应大规模营养调查与现场使用。但此仪器比较精确，用其它仪器不能测定，因此可用来作为测定暗适应的标准。
由于此仪器国内尚无制造。因此，国内多测定暗适应恢复时间。方法是双目经强光漂白后，于暗中观察极微弱的光源，观察到光源的时间即为暗适应恢复时间。如用Feldman暗适应计。陈学存等根据Pett的方法加以改进，利用距离光源越远，光线越微弱的原理，观察一排7～9个孔的测定光源来测定恢复时间。陈仁惇等再在此基础上改用自动记录装置，在大规模营养调查中也获得良好的效果。
Thorton等利用在强光转变成弱光后，眼底对光的灵敏度由红色转换到蓝色即Purkinjie转换的原理，设计了一种暗适应的快速测定方法。即在双眼经X光读片灯的强光漂白以后，在弱光照明黑色的工作台上挑选混在一起的不同波长的三种圆片。5个白色的、6个蓝色的（λ=475μm）、7个红色的（λ=605μm），用秒表计算拣出时间。所得结果与Goldman的暗适应曲线比较，相关系数为r=0.72，显著相关。王育才等设计制造了YA-2型暗适应计，强光漂白时间自动控制，发现弱光由受检者自动记录时间，在营养调查中使用，效果也较好。
（2）生理盲点的测定文献中有关中心视野检查，生理盲点与维生素A的关系报告极少。郑建中等在维生素A需要量研究中观察到生理盲点是反映维生素A缺乏的一个较灵敏的指标。在维生素A需要量供给不足，血浆中维生素A含量一直在50IU%一组，盲点扩大一倍。每日摄取2000IU维生素A，盲点虽有缩小，但未至正常。每日摄取3000IU以上则能恢复正常，且摄取愈多，恢复愈快。生理盲点扩大的一组，若给予大剂量维生素A以后，24小时即缩小至正常范围。因此，生理盲点是判断人体维生素A营养状况的一个较灵敏的指标。同时有几例视力不良者服大量维生素A以后，视力也能恢复正常。
（3）其他当光线照射于视网膜上时，有电位差变化，将这些变化记录于图上，称为视网膜电流图。Dowling与Wold发现当大鼠缺乏维生素A时，视网膜电流的阈值改变而且b波变小。Dhanda用视网膜电流图观察了缺乏维生素A的病人。他们发生的视网膜电流变化要比暗适应的变化为晚。
根据抗美援朝部队5770名夜盲患者的调查报告，曾发现夜盲患者的瞳孔对光反应较正常人迟缓，收缩也不如正常者小。陈仁惇等在家兔造成维生素A缺乏及补充以后，也观察到瞳孔对光反应有类似现象。Reichel等也曾观察到瞳孔在维生素A缺乏的病人，于暗中测量时较大。
综上所述，维生素A缺乏病的诊断是综合性的。即首先采用生理或功能性评价方法，观察其夜视力（即暗适应能力）有无减退或生理盲点有无扩大，这在缺乏中最早发生。其次是进行维生素A耐量曲线，观察其肝中维生素A的储藏情况。待血中维生素A的水平下降，则表明体内储藏已经相当缺乏，至于发生临床症状如眼的毕多氏斑与角膜软化已到缺乏晚期，必须立即进行治疗。

最有效的预防方法是保证膳食中有丰富的维生素A或胡萝卜素的来源。因为维生素A有大量储藏于肝脏的特点，因此只要不是超过中毒剂量，有时多摄取一点储藏于体内，以备食物中维生素A不足时的调节使用，也是预防维生素A缺乏的一种方法。维生素A最好的来源是动物性食品如黄油、蛋类、肝与其他动物内脏。但这在经济不发达的地区不易办到。因此应注意摄取富含胡萝卜素的蔬菜如西红柿、胡萝卜、辣椒、红薯、空心菜、苋菜等。有些水果如香蕉、柿子、橘、桃等含量也很丰富。棕榈油中胡萝卜素含量很丰富，每100g油中含65，000～113，000IU，可用来烹调食物。此外，还应考虑用维生素A强化食品，尤其是婴幼儿食品，如在脱脂奶中乳化的维生素A来强化，也可在面粉制品或糖果中补充维生素A。
其次重要的是应注意公共卫生与环境卫生，如防止寄生虫感染、痢疾、肝炎、胃肠道炎症、肺炎、呼吸道炎症、长期慢性腹泻等，以避免疾病干扰维生素A的吸收、储存、利用与加速维生素A的消耗。在必要时，还应利用中草药与野菜，如每天服用铁扫帚野菜30g，白菊花、谷精草、枸杞子各10g煎服，也可防止维生素A缺乏。定期做膳食调查与了解一个时期的膳食摄取情况，如发现有一较长时期的膳食中缺乏维生素A与胡萝卜素，即应补充。平时眼睛无疾患，如发生经常霎眼或时常用手擦眼，即应考虑干眼症。夜间视物模糊或看不见，应考虑夜盲。皮肤干燥，发生角化则应考虑皮肤干燥症。在此情况下，应作进一步的生化与功能性诊断。

维生素A缺乏病的治疗比较单纯，而原发性维生素A缺乏症的预后是良好的，关键要及时发现与及时治疗。若病变已发展不到可逆的程度，如干眼病已发展到角膜穿孔，则再治疗也无用。幼儿患维生素A缺乏症，每日口服维生素A3000μg，症状可很快消失。若急性严重缺乏维生素A，以致角膜接近穿孔者，则应用浓缩维生素A每日肌注15，000～25，000μg，同时眼部滴入维生素A油剂以保护角膜与巩膜，用抗生素以控制感染，这样在一周内眼部症状可显着减轻，角膜也可恢复透明。新的水溶性维生素A乳剂，不论是口服或肌注，作用更为迅速。若维生素A缺乏是由于胃肠道吸收的干扰，则用水溶性维生素A更为有利。寄生虫感染、痢疾、慢性腹泻、胆囊炎、呼吸道感染等疾病而继发的维生素A缺乏症，则除补充维生素A以外，还需进行治疗。当维生素A缺乏与恶性蛋白质-能量营养不良有关时，则必需补充蛋白质的同时必需补充维生素A，才能凑效。因单补充蛋白质会使维生素A需要量增加，并促使肝中少量储存维生素A的动用，因而形成更严重的维生素A缺乏。
在朝鲜战场上，志愿军曾出现大量的夜盲患者，那时除捉青蛙，吃蛙肝治疗夜盲外，尚有用松竹水与类副交感神经药物毛果云香碱。经动物实验表明，虽然能使动物血中的维生素A显著升高，但肝中的维生素A含量却显著降低。因此，它的治疗作用是动员肝中的维生素A到血中以供应暗适应的需要，这样做会使体内储存的维生素A更加缺乏，所以不是根本解决问题的办法。

维生素A摄取过多是有毒性的，婴幼儿若一次服用大剂量的维生素A会发生急性维生素A过多症。其中主要中毒症状为短期的脑积水与呕吐。过去也曾报告过极区探险者因大量食用含丰富维生素A的北极熊肝而发生急性维生素A中毒。
在有皮肤病症状的成人中，服用维生素A20～30倍于推荐供应量（RDA），或不根据医嘱而长期大量摄取维生素A发生慢性维生素A过多症。慢性维生素A过多症的症状较为普通的为疲倦、不适、嗜睡，有时伴有腹部不适，骨或关节疼痛，严重时有搏动性头疼，甚至失眠、烦燥不安、夜间盗汗、体毛脱落与指甲变脆。有时还发生便秘，月经不规则与情绪不稳定。体检则有皮肤干燥、粗糙与成鳞状，体表面水肿与嘴角裂纹。有时甚至有眼球突出。陈仁惇等在作维生素A耐量曲线时，曾对受试者一次每kg体重服用10，000IU，结果有部分服用者发生头痛、嗜睡与恶心等症状，与上述所描述的症状非常相似。幼儿长期服用大剂量维生素A以后发生的维生素A过多症状，主要为肝脾肿大，红白细胞减少、骨髓生长过速及长骨变脆而容易骨折。

对肿瘤的大部分研究是集中在早期发现恶性细胞并毁坏它们，或防止环境中的致癌因素与容易感染的组织接触，但很少有人企图在细胞与致癌因素接触后，以及细胞转变为恶性的阶段如何设法逆转。MaughⅡ报告了美国国立卫生研究院（NIH），以国立癌症研究所（NCI）为主成立了一个研究小组，专门研究维生素A与肿瘤发生的关系，他们认为有效的逆转因子之一是维生素A及其衍生物。
一般肿瘤的发生与成长分三期，即开始，肿瘤前期与形成。肿瘤前期是从开始期向形成期转变，一般在人需要20年，肿瘤前期的细胞如何变化，人们了解不多，但有一点是清楚的，即肿瘤前期的细胞期的细胞会进行修补，并自行恢复正常。维生素A的主要作用是使基因已改变的少数细胞发生逆转。
维生素A的功能之一是使上皮细胞分化成特定的组织。因为肿瘤细胞的发生与上皮细胞分化能力的丧失有关。所以维生素A在防止肿瘤的发生中起了重要作用。上述小组中的很多科学家发现在长期缺乏维生素A的动物中，致癌因子特别能使这些动物发生肿瘤。
NCI的Sporn与Kaufman发现维生素A缺乏的田鼠所分离的气管，在培养液中比正常健康田鼠气管，其DNA与各种致癌因子的结合更紧密。缺乏维生素A动物的肿瘤发生率比不缺乏的发生率要高。麻省理工学院（MIT）的Newberne与Rogers发现缺乏维生素A大鼠，因与致癌因子黄曲霉素B1接触后，大肠癌的发生率比对照显著升高。虽然这些结果还是初步的，但非常重要。
此外，补充维生素A或它的衍生物能预防肿瘤。例如Kaufman发现在田鼠气管的培养液中，加入醋酸视黄酯能抑制致癌因子与DNA的结合，Chopro发现视黄醇及衍生物加入到小鼠前列腺培养液中，能抑制致癌因子的作用，并使致癌作用逆转。
有些研究甚至证明维生素A及它的衍生物对已形成的肿瘤有治疗作用。Swarm发现大鼠移殖软骨肉瘤以后，补充维生素A衍生物（1，3-顺式-视黄醇）能抑制肉瘤生长。Bollag发现视黄醇能使小鼠因致癌因子诱发的乳头瘤的体积缩小。Bollag还发现视黄酸类似物还能使人体的鳞状细胞与基底细胞癌消退。
关于维生素A抑制肿瘤生长的机理了解的很少。有人认为它可能抑制体内活化致癌因子的酶。但Metzler认为维生素A化合物能刺激对抗肿瘤的免疫系统。他发现棕榈酸视黄酯比另一对肿瘤有免疫反应的卡介苗（BGG）能产生强100倍的抗肿瘤作用。因此，有些科学家认为维生素A对肿瘤的防治作用，也许是防治肿瘤问题中最重要的发现之一。但服用大剂量维生素A会产生毒性反应。因此他们建议目前重要的课题是如何合成与筛选没有毒性作用的新维生素A衍生物，来预防与治疗肿瘤。在这一问题未解决之前，不宜过分宣传用维生素A来治疗肿瘤，以免大剂量的服用而引起维生素A过多或中毒。

最近的营养研究从单一营养素对人体的影响转移到两种到三种营养素之间的相互作用及其对人体的影响趋势。其中维生素A与锌的相互关系，特别引起营养学家的注意。
11.8.1　实验动物的研究观察
锌的缺乏会使哺乳动物如猪、羊、大鼠血中视黄醇降低。而锌缺乏的大鼠若补充维生素A或给以维生素A含量充裕的饲料，并不会使血中视黄醇升高。却使肝中的含量增加。若补充锌以后，则会使肝中的维生素A动员发生障碍。Smith等还证明在锌缺乏的大鼠，其血浆与肝中的视黄醇结合蛋白（RBP）含量降低，这也有力地证明了上述的假说。Ette等腹腔注射硫酸锌10mg（含锌2.4mg），6小时后血浆中视黄醇急剧升高而肝中含量相应降低。
机体表明锌与维生素A相互作用最明显的另一部位是眼部组织。眼底有些特殊细胞是维生素A的受体。在夜视的机理中眼底的视黄醇转变为视黄醛需要一特殊的醇脱氢酶通常称为视黄醛还原酶或视黄醇脱氢酶。这些醇脱氢酶有的是与锌结合的金属酶。Hubner等用大鼠与幼犬喂以缺锌饲料，发现其眼组织的锌含量较正常动物低，测定视黄醇脱氢酶的活力，则视黄醇转变为视黄醛的能力显著降低。此外，Scmderesom等还发现缺锌大鼠睾丸的维生素A氧化还原能力降低。总之，动物实验的结果表明锌缺乏不仅会影响肝中维生素A的动员，还会影响周围组织如眼底及睾丸内的醇脱氢酶，使维生素A的氧化还原能力降低。
11.8.2　人体中锌-维生素A的相互作用
（1）肝脏疾病早在1939年Patek与Haig就报告了若干例暗适应机能异常的肝硬化病人，但用维生素A治疗并不好转。当时并不认识这是缺乏锌的缘故。仅仅认识到除维生素A外，还缺乏另一营养素。现在比较明确认为缺乏锌。这些病人的血清与肝中的锌水平较低，在尿中有大量的锌排出。关于尿锌排出量增加的真正机理尚不十分清楚，但可能与在血液循环中可与锌结合的蛋白质有关。肝硬化病人锌与血清蛋白结合较少，并且其结合的紧密程度比正常要低。此外，患急性病毒性肝炎与肝硬化的病人的血液氨基酸也较多。这些氨基酸可与锌结合成小分子的配位体复合物，并且在肾小球中很易通过，这也是促使病人尿锌丢失的原因之一。
Henkin和Smith等发现19例急性病毒性肝炎病人维生素A、视黄醇结合蛋白（RBP）与前白蛋白的含量降低，并有血清锌水平降低与尿锌排出量升高。在血清锌与RBP之间有一显著的正相关。这是因为在肝脏疾病中，由于锌缺乏而使维生素A从肝脏中动员受到障碍，所以使血中维生素A降低，与前述的动物实验结果相合。
Morrison与Russen报告了5例酒精性肝硬化病人暗适应异常，补充锌以后，则其最终能见阈恢复正常。如每日口服硫酸锌220mg，1～2周后暗适应恢复正常。另3例则事先不补充维生素A，单口服锌却恢复正常。锌的补充会使血清中的RBP升高。作者认为补充锌能使暗适应恢复正常，主要是锌增加了含锌金属酶的活力的关系。这一酶能促使视黄醛的再生。McClain等也报告了有6例酒精性肝硬化病人，同时患有夜盲。他们的血清锌水平也低。补充维生素A不能使暗适应最终能见阈恢复正常。Russell等发现肝脏病人维生素A缺乏，若不发生锌缺乏，单用维生素A补充可恢复其暗适应异常。但锌缺乏时，单补充维生素A，虽然会使血中维生素A与RBP升高，但暗适应仍异常。这也证明锌在眼底视黄醇转变为视黄醇的酶系统中起非常重要的作用。
（2）胰脏疾病的囊纤维性变在胰脏的囊纤维性变中，维生素A缺乏是其并发症之一。虽补充维生素A，血中维生素A仍不升高，而在肝中又有大量维生素A积留。Dodge等发现这些病人的血浆锌的浓度低于300μg·L-1，头发中的锌含量也低。Jacob等发现了若囊性纤维性变病人血浆锌含量低于700μg·L-1，其血浆维生素A与RBP水平都低。说明这些病人中锌有边缘性缺乏。而这一缺乏可能是血浆中维生素A与RBP含量低的原因，并且可在血浆的锌、维生素A与RBP之间找到多元相关的规律。
（3）蛋白质能量营养不良关于维生素A与蛋白质-能量营养不良的关系已如前述，同时锌在蛋白质合成中也是必要的。RBP是肝蛋白之一，它对锌的缺乏最敏感。很多调查都证明蛋白质-能量营养不良时，血浆中的锌含量总较低。最近印度国立营养研究所观察了45例维生素A缺乏病人，但蛋白质-能量营养尚佳（血浆白蛋白为31。9g/L，维生素A125μg·L-1）与20例有严重水肿型蛋白质-能量营养不良（血浆白蛋白为22g/L。维生素A150μg·L-1）的儿童，前者血浆锌含量为72。3μg/L，后者为570μg·L-1）。每日口服硫酸锌（含锌40mg）5天，蛋白质-能量营养不良的儿童血浆锌、维生素A与RBP皆有显著升高。这一实验有力地证明了在蛋白质-能量营养不良时，也有维生素A与锌相互作用的影响。
总之，从动物实验与人的肝、胰及蛋白质-能量营养不良等疾病的观察中，都说明维生素A与锌的相互作用对营养的影响。其中最重要的发现是夜视力的降低，不仅仅是维生素A缺乏所致，有时维生素A营养正常，但锌缺乏也会发生。

有些药物能影响维生素A的吸收与利用，因而会加重维生素A缺乏。泻剂与通便剂中的矿物油（液状石蜡），由于这种油在小肠粘膜上形成了薄层，便阻碍了脂溶性维生素的吸收。这一问题自1927年开始经过了一系列动物实验与人体研究已得到确证。Curtis等让志愿受试者服用矿物油或矿物油乳剂，剂量为20ml，每日3次。结果吃矿物油的，膳食中的胡萝卜素不被吸收，全部从粪便排出。若胡萝卜素预先与矿物油形成乳剂，则只有一部分被吸收。不适当的使用泻剂会使病人多次腹泻，以致严重影响维生素A与胡萝卜素的吸收，并加重缺乏。此外，矿物油还会在小肠中阻碍脂肪微胶粒的形成，也是影响维生素A吸收的原因之一。
抗生素如四环素、卡那霉素、多粘菌素尤其是广谱抗生素会部分影响小肠的吸收，因而影响了维生素A的吸收。Fallon等在1966年报告了新霉素引起吸收不良的副作用。有若口服新霉素3～7g/日，3～7天便会产生可逆转的吸收不良综合征。使粪便中的钾、钠、钙、脂肪、维生素A与B12的排出量增加。服用新霉素所产生的消化吸收不良至少有3种原因：抑制了胰脏所分泌的脂酶、胆盐的沉淀与小肠粘膜的破坏。后者是主要的。Keusch等发现口服新霉素6h后，小肠的粘膜已发生变化。
降血脂药物，如消胆胺（cholestyramine）是一种含季胺的阴离子交换树脂。能降低高胆固醇血。如每日服用30g树脂，由于胆酸从粪便中排出及脂肪性腹泻，能导致脂溶性维生素的吸收不良。Longenecker发现服用此药的病人，若补充溶解于橄榄油中的维生素A，其血浆中的维生素A水平要低于不服用此药对照组。
口服避孕药：Gall与Briggs都发现妇女口服孕药会使血浆中维生素A的含量增加，尤其是吃复合口服避孕药的妇女，血浆中的维生素A会显著增加。Wild等也证实了此现象。他们还发现当停服避孕药，怀孕发生以后， 血浆中维生素A仍维持高水平。他们很担心由于维生素A的持续升高，是否会发生中毒与胎儿畸形的可能。

1．陈仁惇、王成发、郑建中等：我国步兵维生素A需要量的研究，军队卫生研究资料汇编（军队营养专辑之二）31页军队卫生研究所1980
2．陈仁惇、王成发、刘继鹏：血浆中A素耐量曲线与肝脏中A素贮存的关系，军队卫生研究资料汇编（军队营养专辑之二）75页军队卫生研究所。1980
3．陈仁惇、王成发等：维生素A摄取量与血浆中A素耐量曲线的关系，军队卫生研究资料汇编（军队营养专辑之二）84页。军队卫生研究所。19804。王喜生、刘继鹏等：营养学报6（3）：209，1984
5．郑建中、王成发、陈仁惇：维生素A营养状况与视野的关系，军队卫生研究资料汇编（军队营养专辑之二）96页军队卫生研究所。1980

维生素B1缺乏病是由于机体维生素B1（又称硫胺素）不足或缺乏所引起的全身疾患，临床上习惯称本病为脚气病。该病以多发性神经炎、肌肉萎缩、组织水肿、心脏扩大、循环失调及胃肠症状为主要特征。本病多发生在以白米为主食的地区。治疗及时可完全恢复。
在七世纪时，我国著名的医学家孙思邈着的《千金方》，对本病的症状、临床类型、防治方法等作过详述。认识到本病多发生于食米地区，用车前子、防风、杏仁、大豆、槟榔等进行治疗有效。这些中药中均含有较多的硫胺素。侯祥川撰写的《我国古书论脚气病》，对我国古代各家对硫胺素缺乏所引起的脚气病的名称、流行、分类原因、症状、预防、禁忌和治疗等进行过综述。我国古代医学家有的指出：“久食白米即可发生脚气病”；还有的指出：“常食麸皮可免脚气病的发生。”从这些精辟的论述中，可见我国对硫胺素缺乏病的防治，曾做出过很大的贡献。
在欧洲1592年第一个记录脚气病病例的是荷兰的内科医生Jacob Bontius。在19世纪蒸气机应用于磨米使脚气病有所蔓延。当Takaki（当时是日本海军医学部的总指挥）用有鱼、蔬菜、肉、大麦的大米膳食供给日军海员，根除了该病，使脚气病在1882年开始被征服。1897年Eijkan用小鸡做实验证实精米喂养小 鸡可引起有相似脚气病的多发生性神经炎的症状，当饲以粗米则不发展该病。在1901年，Grijns推断在米糖中有一种或多种物质能防止脚气病。1911年Funk从研磨米中获得了纯的抗神经炎的因子100mg。在这同时Smith等认为“B族维生素”是对热不稳定的抗神经炎的因子，称为维生素B1及对热稳定的能治疗或防止鸟类的多发性神经炎。其后硫胺素的名称也被提出，并作为官方标记的名字。“硫胺素”之名是从化学性质上讲，它有含硫的噻唑环和联结于有氨基吡啶环。1936年Willliams确定其化学构造式，并用人工方法合成。

12.2.1　化学 硫胺素及它的活性衍生物硫胺素焦磷酸盐（Thiaminpyrophphate-TPP）的结构硫胺素拮抗物绘于图12-1。 硫胺素对紫外光（大约低于290nm）的降解作用是敏感的。在有水存在下被热可破坏；在碱性状况下易破坏，铜离子加快它的破坏，而其它金属离子则不能。在无水的情况下，硫胺素热至100℃24小时或更长的时间无损失。 硫胺素盐酸盐易溶于水，呈酸性。它是被广泛应用的一种硫胺素。此外，还有硫胺素硝酸盐，不易潮解，常用于强化食品。 linchuangyingyangxue100.jpg硫胺素、硫胺素焦磷酸盐及硫胺素拮抗物 图12－1　硫胺素、硫胺素焦磷酸盐及硫胺素拮抗物 各种改良的硫胺素衍生物也是可利用的。其中最多的有打开噻唑环及一些是脂溶性的。这些衍生物经口给与之后比硫胺素在血中的浓度增加迅速和显著。如硫胺素丙基二硫化和硫胺四氢化糖基二硫化物在治疗乙醇中毒合并硫胺素缺乏，比硫胺素或TPP更为有效。蒜硫胺在抵抗饲以羊齿植物的实验动物中所引起的硫胺素缺乏较硫胺素的作用强。 硫胺素拮抗物常用于动物实验性硫胺素缺乏病的研究。 12.2.2　生物化学 硫胺素的吸收主要在小肠上段，它在肠壁的吸收是一个主动的过程。健康人吸收的总量在4～8mg之间，增加剂量吸收减少。当进食时给与，吸收率减慢，但吸收的数量不减少。从肌肉注射吸收迅速和完全。 在组织中硫胺素广泛分布于各种组织。体库测量其量为30mg。每天以1mg转换，在正常人硫胺素缺乏2～3周，其缺乏症状尚不能被观察到。 硫胺素在肝脏中进行代谢。从尿中排出，不能被肾小管再吸收，从尿中排出的硫胺素多为游离型。小量的锌能延缓其排出。在通常情况下，汗中排出量极微；但在热环境中，中含有90～150μg·L-1，所以在热环境中工作应注意硫胺素的补充。 在身体中硫胺素80%是硫胺素焦磷盐的形式（TPP），10%是硫胺素三磷酸盐的形式（TPP）以及其余的是硫胺素单磷酸盐（TMP）或是游离的硫胺素。此外，在神经生理中它还有独特的作用，但其作用还不能明确地解释。 在每天摄取硫胺素0.5～0.6mg以上，按摄取的比例，尿中排出的是有所升高。有的膳食，每天排出可能高达0.1mg。代谢产物亦能在尿中发现。 人乳中分泌的硫胺素的多少取决于授乳者硫胺素的摄取量。 TPP在肝、肾和白细胞中由于酶的作用，将硫胺素与ATP结合而形成，TPP又被称为辅羧化酶（cocarboxylase）。TPP作为辅酶的作用已被完全阐明。在哺乳动物中，TPP是对包括丙酮酸，α-酮戊二酸在内的α-酮酸，以及亮氨酸、异亮氨酸、异亮氨酸与缬氨酸的酮基类似物的氧化脱羧作用所需的辅酶。对磷酸戊糖代谢途径中的转羟乙醛（transketolase）的功能也是需要的。 TPP或TTP在神经生理中的作用，目前虽有不少文献报告，但尚属说，实际上还解释不清楚。 12.2.3　病因学 脚气病发病率最多是膳食主要成分为研磨米或其它精制的谷类食物。在印度人们膳食中能量的80～90%是由米供给的。要使膳食有适当的硫胺素和其它维生素的供给，膳食中应有玉米、豆类及鱼等食物。脚气病曾在远东有过流行，近年已有很大下降。在战后菲律宾调查，结果表明发病率接近13%；死亡率是132/100000。死亡率最高的是婴儿患者。 在欧洲脚气病是罕见的，但与乙醇中毒合并发生的不少。亚临床缺乏为数较多。Brin综合报告各国硫胺素营养的近况，见表12-1。 表12－1　在各国硫胺素的缺乏（1976年资料）

国家	低于适宜水平的人的百分率
军人	居民
乌拉圭（Uruguay）	54	27
约旦（Jordan）	-	5
哥伦比亚（Colombia）	51	20
智利（Chile）	3	1
秘鲁（Peru）	34	-
孟加拉国（Bangladesh）	-	9
泰国（Thailand）	13	49

从表可见，处于亚临床缺乏者是比较多的，约占20%，也是值得注意的。 我国南方本病发病率较高。这些地区也是以大米为主食，且气候炎热潮湿。产米区比产麦和产杂糖的地区发病多，其主要原因是米中硫胺素小麦和杂糖中少。加上南方气候因素，糖食易于变质，故可使米中硫胺素更少。故我国南方地区脚气病较多。 引起硫胺素缺乏病的病因如下： （1）硫胺素摄取不足长期食用精白米、面。烹调方法不当，特别是煮稀饭为了粘稠和松软加入少量的碱，破坏了维生素B1，又如做饭时去米汤。另外还有偏食。这些都可使硫胺素的摄取不足。此外，还有引起疾病引起进食减少，都可造成硫胺素摄取不足。 （2）硫胺素的需要量增加生理状态有妇女妊娠、哺乳、儿童生长发育、成人剧烈劳动等。病理状态有代谢率增加的疾病，如甲状腺机能亢进，还有一些慢性消耗性疾病。 （3）吸收或利用障碍长期腹泻或经常服用泻剂以及胃肠道梗阻均可造成吸收不良。肝、肾疾影响合成TPP，也可造成缺乏。

12.3.1　脚气病的病理与病理生理学基础 由于膳食中硫胺素缺乏等病因引起的脚气病，有下述的病理特征。 （1）神经系统尤其是末梢神经受损严重，髓鞘退化及色素沉着。重者神经轴被破坏。以坐骨神经及其分支受累较为常见，并且出现较早。其他，前臂神经等亦可累及。 （2）心血管系统心脏扩张肥厚，尤以右侧明显。心肌水肿，其心肌纤维粗硬。血管充血，但组织结构正常。 （3）组织水肿及浆膜腔积液组织水肿多见于下肢。体腔浆液渗出，可见于心包腔、胸腔及腹腔。 （4）肌肉萎缩出现于受累神经支配的肌肉。镜下可见肌纤维横纹消失、混浊肿胀及脂肪变性。 前已提及硫胺素在肠道经粘膜吸收，通过酶的作用，磷酸化生成TPP，即辅羧化酶。它是丙酮酸氧化脱羧酶系的辅助因子；又是磷酸已糖氧化支路中转羧乙醛酶的辅酶。因此组织中，特别是脑和心肌组织中葡萄糖和丙酮酸代谢必需有硫胺素参加。它的缺乏会引起脑和心肌组织变性。其机理是硫胺素缺乏使丙酮酸难于进入三羧酸循环而氧化，多量的丙酮酸滞留于血液中，使周围小动脉扩张、阻力降低、静脉回流量增加，因而使心脏排出量及心脏工作量均增加。乳酸盐和丙酮酸盐使心肌对氧的利用率降低，使其心脏功能逐渐衰竭。硫胺素至少对分解乙酰胆碱的胆碱酯有抑制作用。乙酰胆碱能增加肠蠕动。硫胺素缺乏时，胆碱酯酶活性增强，分解乙酰胆碱增多，故肠蠕动缓慢、肠壁松弛。乙酰胆碱又是神经传导的介质，硫胺素缺乏，胆碱酯酶活性增强，分解介质多，也会影响神经的传导。 菸酸在色氨酸合成的过程中，也必需有硫胺素的存在。因此，菸酸和硫胺素缺乏往往是同时存在的。 成年人根据不同系统症状占优势的情况，脚气病可分为神经型、心脏型、脑型和湿型。婴儿脚气病有其特征，又有婴儿脚气病之说。 12.3.2　与硫胺素缺乏有关的疾病的研究 硫胺素酶及抗硫胺素化合物的研究，使对硫胺素缺乏病有进一步的认识。 硫胺素酶：虽然鱼是硫胺素较好的来源，但在吃鱼多的泰国，硫胺素的缺乏病是广泛存在的。其原因是吃鱼的方法所致。他们吃鱼方法不煮，加上发酵，结果由于硫胺素酶作用替换了硫胺素上的噻唑环的一半，致导硫胺素失去活性。 硫胺素拮抗物曾在硫胺素缺乏实验中广泛应用。这些拮抗物如图12-1所示，有吡啶（代噻唑）硫胺素(pyrithiamin) 和羟基硫胺素（oxythiamin）。前者在噻唑环的位置上有一个吡啶环；后者则在吡啶环上的氨基被羧基所代替。经动物实验表明，硫胺素缺乏及两种硫胺素拮抗物对机体的影响列于表12-2。 从表12-2可知，吡啶硫胺素能穿透血脑屏障，进入脑组织中，使丙酮酸的氧化和脱酶活性降低而使中枢神经系统受到损伤。羧基硫胺素导致缺乏动物厌食、心脏损伤，心肌组织脱羧酶活性减弱。吡啶硫胺素的作用是抑制硫胺素形成TPP，特别是脑组织中。然而，羧基硫胺素焦磷酸盐与TPP竞争，而成为酶的抑制剂，它在脑组织中作用小，这是由于它不能越过血脑屏障之故。 用上述两种拮抗剂做动物实验，结果表明：急性硫胺素缺乏，其变化有神经轴突出及髓鞘的改变，伴有三羧酸循环和五碳糖磷酸盐通路的变化；然而慢性硫胺素胺素缺乏主要是髓鞘质退行性改变，以及仅伴有五碳糖道路的变化。 Barchi推断“在硫胺素缺乏时神经病学的缺陷，除已知的硫胺素对中间代谢作为所需的酶的变化外，正如许多研究者提示的，在易受激动的膜的功能上，硫胺素的特殊作用是存在的”。Cooper研究了一种敏感的方法来检测用35S标记的硫胺素的释放，其研究显示出硫胺素在轴膜和雪旺膜上均有存在。他提出TPP可能与转移膜电位的产生有关系。 表12－2　硫胺素缺乏及硫胺素拮抗物（吡啶硫胺素和羟基硫胺素）对实验动物的影响

影响			硫胺素缺乏	羧基硫胺素	吡啶硫胺素
厌食			++	+++	0
神经系统损伤			+	0	+++
穿透进入脑中				0	+
心脏扩大及心动过速			+	+	0
肾上腺皮质增大			+	+	0
血浆可的松增加			+	+	0
液体潴留			+	+	0
在组织中酶活性减低	丙酮酸脱氢酶	脑	+	0	+++
		心	+++	+++	++
		肝	+++	++	++
	2-氧代二酸脱氢酶	脑	0	0	++
		心	+++	++	+
		肝	++	0	0
血浆中丙酮酸增加			+	++	+
硫胺素磷酸转移酶的抑制				+	+++
对焦磷酸的磷酸化作用				++	+
焦磷酸盐与TPP竞争				++	+
组织硫胺素的减少			++	+	++
尿中硫胺素增加（+）/减少（-）			-	+	+++

乙醇中毒合并硫胺素缺乏：一品脱啤酒仅供一个中等劳动人的硫胺素需要量的2%，但烈性酒不含硫胺素。慢性乙醇中毒常损伤胃分泌和发生厌食。经口或胃肠外的乙醇给与将减少硫胺素的吸收，以及慢性乙醇中毒还损害小肠对硫胺素的运转机能。乙醇亦能有损硫胺素的代谢，使肝脏中焦磷酸化酶受抑制和减少TPP的形成。归纳起来可知乙醇中毒合并脚气病的病因：一是减少硫胺素的摄取；二是减少硫胺素从肠道的吸收；三是乙醇中毒产生肝硬变，由于肝硬变减少硫胺素储存；四是抑制是硫胺素到焦磷酸硫胺素的形成。 丙酮酸脱氢酶缺乏症（pyruvate decasboxylasedeficiency）：1968年Lonsdale描述一个儿童有小脑运动失调的间歇性发作及血和尿中乳酸、丙酮酸、丙氨酸的升高。还有人研究了相似的病例，用皮肤成纤维细胞培养研究丙酮酸氧化，可能是神经介质乙酰胆碱的合成酮酸的氧化脱羧作用缺乏。研究者提出小脑组织丙酮酸氧化，可能是神经介质乙酰胆碱的合成上有问题。 亚急性坏死性的脑脊髓病（Sub-acute necrotisingencephalomyelopathy,SNE）：该病与Wernicke脑病相似，其区别是SNE通常损伤黑质制裁及其底螺旋神经节，而不是乳头体。然而Wernicke脑病则相反。SNE通常开始于2岁之前，有衰弱，运动失调、视觉障碍、惊厥和周围神经病。血中硫胺素的浓度及在脑组织中TPP的浓度正常的。普通的硫胺素治疗是无效的。在脑组织中从二磷酸硫胺素合成为三磷酸硫胺素的ATP磷酸化转移酶受到抑制。大量的硫胺素治疗产生暂时性的治疗作用。 支链酮尿或称槭糖尿病（branched chain ketonurineor maplesyrup urine disease）:在1954年Menkes及同事们描述了一个家庭，前后出生六个婴儿中有四个在第一周死亡。其症状有呕吐、肌肉张力亢进以及尿中有奇特的槭糖气味。支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）和它们的酮酸在尿中出现，同时血中浓度也增高。其尿中的特殊气味是这些氨基酸的酮酸和它的羧基衍生物所形成的。支链氨基酸的酮酸的正常代谢是氧化脱酸，它是需要TPP参加反应，这与丙酮酸及α-酮戊二酸脱羧相似。但治疗是困难的。 尸检发现是髓鞘形成（mylination）有缺陷。在临床上婴儿出生时是正常的，但第一周末有进食不良、呕吐及昏睡。进一步有惊厥和肌肉张力增强。治疗困难点在于它需要喂养仅含有少量的三种支链氨基酸的膳食；这不象苯丙氨酸，它们不能从蛋白质水解液中容易地移除。所以制备一种适合的膳食比治疗苯丙酮症更困难。在一些病人中给予很大量的硫胺素（每天100mg）,使酶活性增加到适当水平以利于支链氨基酸的适当的摄入。可以推测这是属于维生素先天代谢的缺陷。还有一些病人给与硫胺素也是没有帮助的。

12.4.1　成人脚气病的症状
前驱症状：下肢软弱无力，常有沉重感。肌肉酸痛，尤以腓肠肌明显。常有厌食、体重下降、消化不良和便秘。此外，可有头痛、失眠、不安、易怒、健忘等精神神经系统症状。
神经系统：常有上行性对称性周围神经炎。表现为运动和感觉障碍。早期腿酸无力、下肢沉生。踝及足麻木和有灼痛感。肌肉有明显的压痛。其后，下肢症状加重，同时足趾的背屈动作受阻。跟腱和膝反射异常，即初期增强，后减弱、终于消失。向上发展至腿伸、屈肌受累，出现不足和趾下垂。重者手臂肌肉也可同样受累。感觉障碍远端严重，初期过敏，继之痛疼以及触感消失。病程长者，有肌肉萎缩，共济失调，可出现异常步态。
脑神经被侵犯者较为少见，有时多侵犯迷走神经，也有侵犯膈神经的。
循环系统：多有心悸、气动过速和水肿。有循环障碍者，可出现端坐呼吸和发绀。常出现心界扩大，以右心明显，有收缩期杂音，舒张压多降低。故脉压增大。心电图所见有：窦性心动过速。P-R间期缩，Q-T间期延长，T波双相或倒置，低电压。
水肿及浆膜腔积液：水肿为湿型脚气病最显著的症状。水肿多起于下肢，可遍及全身。浆膜腔积液，可发生在心包腔、胸腔和腹腔。由于硫胺素缺乏而死亡者，约有60%的人有心包积液。
临床上以神经型为主的称为干型脚气病。以水肿和心脏症状为主的称为湿性脚气病。以急性心脏病变为主者称心脏或称脚气性心脏病。心中枢神经病为主，并且病程较急，常伴有神经脑病综合征，称为wernicke's脑病（wernicke's encephalopathy）。若以心力衰竭为主要症状，可伴有膈神经和喉反神经瘫痪症状，进展较快，也称暴发型。有上述两种类型以上者，称为混合型。
按病程急慢程度，有人将成人脚气病分为以下几种型。如：
急性脚气病
急性心脏型脚气病
wernicke脑病
慢性脚气病
干性脚气病
湿性脚气病
慢性脚气性心脏病
12.4.2　婴儿脚气病的症状
多发生于出生数月的婴儿。病情急，发病突然。误诊时可死亡。患儿初期食欲不振、呕吐、兴奋、腹痛、便秘、水肿、心跳快、呼吸急促和困难。总之，以心血管症状占优势。故人们认为婴儿脚气病相似于成人的急性心脏型脚气病。以及有喉的水肿而失音。这些症状形成特殊的喉鸣（脚气病哭声）。晚期有发绀，心脏扩大，心力衰竭。肺充血及肝瘀血均可发生。脑充血、脑压高、强直性痉挛、昏迷而死亡。
症状开始到死亡约1～2天。治疗及时可迅速好转。婴儿脚气病死亡率较高。
死后尸检，有右心室扩大。常有心包腔、胸腔和腹腔积液。也可有水肿或肝、脾充血以及脑和肺的水肿。
婴儿脚气病的先天型在远东和北美曾有报告，婴儿出生几乎就有致命的青紫症状、失音、心动过速和心脏扩大。

依靠病史，临床症状和体征，心电图，X光检查、实验室检查和实验性硫胺素治疗而可做出可靠诊断。 12.5.1　病史 病人居住的地区是否长期以稻米为主食，稻米碾磨的程度、食量及有无偏食。有无饮酒的历史和酒量。有无妨碍吸收和利用的疾病，如慢性消耗疾病、胃肠道疾病、肝胆系统疾病等。病人否存在硫胺素需要量增加的因素，如生长发育阶段、妊娠、哺乳、发烧及甲状腺机能亢进等。 12.5.2　临床特点 有无周围神经炎的表现、腓肠肌压痛、肌肉萎缩、感觉异常、足垂、跟腱及 膝反射异常。有无进行性上升性水肿。心界扩大、心率增加、脉压加大。能除外其它心脏病的心力衰竭。有无其它营养缺乏的征象。 12.5.3　实验室检验 尿中硫胺素排出量：检查尿中的硫胺素排出量是常用的营养状况的评价和诊断的手段。通常用荧光法或微生物法进行硫胺素的测定。具体方法有收全日尿，收4小时饱和尿及克肌酐尿等。 全日尿硫胺排出量是评价机体营养状况和诊断硫胺素缺乏的较好指标。但收集24小时尿烦琐。全日尿硫胺素排出量在40～100μg为正常。 4h负荷实验，经口给与硫胺素5mg，收集4h尿，分析其中硫胺素排出量，<100μg为缺乏。经口给与多用于正常人的硫胺素营养状况的评价。病人的4h负荷实验最好以非经口给与，因病人常有吸收不良之故。其具体方法是皮下注射1mg，收集4h尿，<100μg为缺乏。 尿中克肌酸酐硫胺素排出量是较好的方法。既比较准确，又可省去收集全日尿的麻烦。采用测空腹尿硫胺素含量对肌酸酐量的关系，证明尿中的每克酸酐排出的硫胺素含量与硫胺素摄取量之间有相关现象。故用尿中每克肌酸酐排出的硫胺素量以评价机体硫胺素的营养状况。评价标准见表12-3。 血液生化检查：血液中硫胺素含量的测定，正常范围在3.1～9.2μg·100ml-1全血，<3μg·100ml-1全血者为缺乏。因正常范围较大，不足以表示早期缺乏的情况。且血中含量较稳定，仅临床症状显著时才降低。故该指标很少应用。 表12-3 尿中克肌酸酐硫胺素排出量评价标准μg·g-1肌酸酐

不同年龄及人群	不合格		合格
	缺乏	低水平
儿童1～3岁	＜120	120～175	≥176
4～6	＜85	85～120	≥121
7～9	＜70	70～180	≥181
10～12	＜60	60～180	≥181
13～15	＜50	50～180	≥181
成年人	＜27	27～65	≥66
孕妇4～6月	＜23	23～54	≥55
7～9月	＜21	21～49	≥50

血液中丙酮酸的测定：丙酮酸为糖代谢的中间产物，硫胺素缺乏时，丙酮酸不能氧化而储留于血液中。正常是为0.77～1.73mg·100ml-1,缺乏时>1.73 mg·100ml-1。用这个值来评定临床的缺乏意义也不大，因缺乏症状显著时，血液丙酮酸的能量才增加。故有改用给与葡萄糖与运动后测定血液中的丙酮酸含量。正常人在1小时后，其量达高峰，3h后回到正常值。而硫胺素缺乏时，丙酮酸曲线较高，下落缓慢。 红细胞转酮酶活性时（erythrotyte-transketolaseactivity,E-TKA）:E-TKA的测定是评价机体硫胺素营养状况的有效指标。它是一种表示机体硫胺素营养状况是否适当的功能试验，可在硫胺素临床缺乏症状出现前进行诊断，故称亚临床诊断或称边缘（maxginal）状态的检查。这种方法始于Brin等，在国外已被广泛应用，成为常规的方法。我国也开展对该方法的改进研究和应用。结果表明该方法比采用尿中硫胺素排出量的方法以评价机体营养状况更为灵敏、准确。 E-TKA的方法的原理及主要步骤简介如下：哺乳动物的红细胞中，存在着丰富的TK，它需要焦磷酸胺素（TPP）作为辅酶。体内的TPP是由摄入的硫胺素经磷酸化后形成的。机体缺乏硫胺素时，TPP减少、TK变成脱辅基的TK。人为的在体外加入足够量的TPP到红细胞溶血液的试管中，使脱辅基TK进入到有活性的TK，比较加与不加TPP、E-TKA的变化情况，可以评价机体硫胺素的营养状况。不同实验室所用的方法虽有不同，但基本步骤相似。其方法是将溶血液样品放入含有或不含TPP的缓冲液中，再加入过量的核糖-5-磷酸钠盐，经30℃保温30或60分钟。测定被利用的核糖或生成的景天庚糖或已糖的量。凡因加入TPP而引起酶活性增加，称为TPP效应，以%表示。没有加TPP，所得到的酶活性为酶的绝对活性，取决于红细胞中可利用的辅酶量。硫胺素缺乏时可利用的TPP量少，酶绝对活性低，TPP效应%增加。其评价标准见表12-4。 12.5.4　实验性治疗 给以足够的硫胺素或B族维生素后，有迅速而明显的疗效，也有助于诊断。 12.5.5　鉴别诊断 有神经炎者需要与铅、砷中毒和白喉等病的症状鉴别。患者有这些疾病的接触史和感染史。还有其它临床症状可帮助鉴别。有浮肿者需要与肾炎、蛋白质-能量营养不良心血来水肿鉴别。临床检验尿常规及血浆蛋白的测定也有助于鉴别。心力衰竭者需要与其它类型的心脏鉴别。试验性的硫胺素治疗也助于与其它心脏病相区别。 表12-4 TPP效应%评价硫胺素营养状况的标准

ICNND分类*
分级	TPP效应%
合格	0～15
低水平（轻度缺乏）	16～20
缺乏	>20
Brin等的分类
正常	0～15
边缘缺乏	15.1～25
缺乏	>25

*ICNND美国防营养联合委员会

首先，治疗造成硫胺素缺乏的原发疾病诱因，如消化道疾病、糖尿病、甲状腺机能亢进等。
12.6.1　脚气病的治疗
饮食：宜用含硫胺素丰富的高蛋白低盐饮食。蛋白质每日100～150g，但碳水化物的量不宜多。
应用硫胺素：病情轻的或干型脚气病，口服硫胺素，一日3次，每次5mg 。
重者肌注或静注硫胺素一日2次，每次10mg。到病性缓解后，可改为口服，用量同上。
暴发型：首次静注硫胺素20mg，其后每4小时肌注10mg、直到可改为口服，每日10mg。假如婴儿吃人奶，对哺乳者应给硫胺素治疗，每日2次，每日10mg，注射或口服均可。
辅助药物治疗：酵母4～20g或用复合维生素B。
一般治疗：卧床休息以及对症治疗。
12.6.2　与硫胺素有关疾病的治疗
慢性乙醇中毒神经炎：每日口服硫胺素10mg，2～3日内就能收到良好疗效。
妊娠性神经炎：每日口服硫胺素5～10mg。呕吐时可注射。
心血管疾病：小动脉扩张而引起的血流量增加。用硫胺素后几小时内血流速度就可减低，同时由于循环改善，氧利用率也增加。口服硫胺素每日3次，每次5mg。
多种维生素缺乏：很多膳食不当的人可以遭到复合维生素B族中几种以上成分的缺乏。例如用菸酸治疗癞皮病人：当癞皮病治疗愈后，则又出现显著的脚气病症状。因此在治疗维生素缺乏症时，给与几种维生素B的复合制剂是必要的。
胃肠疾患：引起吸收量不足的肠道疾病如慢性腹泻，可给硫胺素以防止硫胺素缺乏症的发生。此办法也同样适用于小肠切除或有肠瘘的病人。
12.6.3　硫胺素衍生物的应用
应用最广泛的是硫胺素的丙基二硫化物（thiamin propyl disulfide,TPD）与硫胺素四氢化糠醛二硫化物（thiamin terahydrofurpuraldisulfide,TTFD），这些药物在水中溶解度很低，而且被硫胺素酶分解极微。甚至口服也比硫胺素盐酸盐在血、组织与脑脊髓液中产生的硫胺素水平高。酒精中毒患者口服TPD比口服硫胺素盐酸盐，在纠正生化与临床缺乏症状的效果更为明显。对亚急性坏死性脑脊髓病（CNE）治疗的初步报告指出，TPD与TTFD比硫胺素盐酸盐更能升高脑脊液中的硫胺素水平。因SNE的缓解与脑脊液中的硫胺素的高水平有密切关系。故临床上用TPD或TTFD来治疗这类病人。

注意食物的调配，不应长期吃精白米、面的食物。最好掺杂吃些粗粮和杂粮。
改善烹调方法，尽量保存食物中原有的维生素B1得以利用。烹调时不加碱，勿弃米汤和菜汤。
治疗其它疾病时，也应注意硫胺素的供给。
提高需要量的人们应增加硫胺素的供应。如生长发育旺盛的儿童、妊娠、哺乳、高温作业等。
对不同人群定期进行营养调查。

硫胺素的主要或唯一的治疗价值在治疗和预防硫胺的缺乏病。开始治疗时，剂量可大一点，一旦纠正后，大量使用硫胺素是没有必要的。由于硫胺素毒性极微，目前一般用药剂量有偏大的趋势。
除治疗和预防硫胺素缺乏病外，硫胺素可作为各种疾病的辅助治疗。
此外，有有报告硫胺素也可参与造血器官有关水代谢的调节。它还广泛用于临床各种神经疾患的治疗（神经官能症、脊神经根炎、精神病等）。
目前静脉营养，大量补充能量时，也补充一些称之为“能量合剂”的制剂，其中包含硫胺素。
总之，早期发现硫胺缺乏，及早治疗的效果好。急性暴发型脚气病死亡率高达50%。干性脚气病已发生肌肉萎缩者恢复较难。其它型治病及时，预后良好。应注意硫胺素的亚临床缺乏。目前，各国处于硫胺素亚临床缺乏者，不乏其人。这对硫胺素缺乏的预防有重要意义。

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3.TuckermanMM et al:Thiamin,in:Human Nutrition(Tuckerman MM et al.)pp.101～106.Lea&Febiger,Philadelphia,1983.
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5.王喜生等：军队卫生杂志3（2）：25，1925。
6．刘继鹏：生理科学进展12（3）：200，1981.

19　32　年Warburg从酵母提供取物中发现一种黄色呼吸酶，认为与组织呼吸有关。随年Kuhn等从数种食物中分离出结晶核黄素，并证明对大鼠有促进生长作用。但自从19　38　年Sebrell及Bulter二氏用核黄素缺乏膳食，对18　名妇女引起核黄素缺乏病实验成功后，使该病的防治及代谢研究进展甚快，世界各地相继报道，40　年代初侯祥川首先报告了我国的核黄素缺乏病。解放后，对该病的防治做了很多工作，并一再证实口腔、生殖系综合征确为核黄素缺乏病的表现。在我国，核黄素缺乏病是一种常见的营养缺乏病，早在一千多年前窦汉卿“疮疡经验全书”记载有“且囊毒”。明朝陈功氏“外乎正宗”称此病为“肾囊风”，现在中医仍延用此名，称阴囊皮炎为”绣球风“。

核黄素缺乏病的病因多由于膳食中核黄素供给不足，或由于某种继发性原因，如需要量增高、吸收、利用障碍引起。核黄素富含于动物性食品（如乳类、肉类、肝、蛋等）和新鲜蔬菜中，如果由于经济条件差、食物供应困难或偏食习惯等，上述食物受限制时，容易发病。核黄素在体内耗竭时间为60～180天，如每日膳食摄取量仅为0.55mg，约经3～4个月，即可出现症状。
在环境应激和生理负荷增大时，需要量增加而补充不足，也容易发病。如气候适应、重体力劳动或精神紧张，妇女怀孕或哺乳期，青少年生长发育期等。
慢性全身虚弱性疾病，如结核、风湿、亚急性心内膜炎、充血性心力衰竭、恶性肿瘤等，由于普遍缺食欲，影响核黄素吸收、储存，同时破坏增加。凡代谢增高的疾病，如甲状腺机能亢进，长期低烧等，导致核黄素需要量增加，因核黄素为组织修复所必需。恶心与呕吐影响食物的摄取。痢疾、腹泻、慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎影响营养素吸收。肝硬化病人影响核黄素的利用。
我国规定成人核黄素每日供给量为1.2～2.0mg。但据1982～1983年全国和全军营养调查资料，我国人民摄取量一般为0.6～0.8mg，部队平均为1mg。因此，核黄素缺乏病在我国是一种较常见的营养缺乏病，1939～1940年调查难民发病率为47.9～49%，门诊和住院肺病病人的发病率为77.5～90.9%。50年代以来，对流行性阴囊炎的调查和治疗试验，报道较多，建筑工地工人发病率为32～50%。中学生为7.5～17.5%，大学生为18.3%和31.2%。解放战争后期，部队在江南一带曾发生阴囊皮炎大流行，发病率为39.0～53.1%，最高达95%。1970年铁道兵苛隧道施工部队发病率为58%。据1982～1983年调查，陆军核黄素缺乏病发病率一般为25%，有的部队可高达80%。

食物消化而分解的游离核黄素，经小肠磷酸化以后才能被吸收。在体内，以游离核黄素、黄素单核苷酸（FMN）及黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）三种形式存在于组织中。以后者为主，而且结合于线粒体和细胞核。至于它们在组织中的分布情况，最近，Yang和Mc Cormick用55μg核黄素-2-14C注射于重170g大鼠腹膜内，24h后观察其放射线强度分布为：肝27.86%、肾4.32%、小肠4.57%、大肠1.82%、血液0.02%，其他40.30%。Cerletti等又用氯化钾-磷酸缓冲液提承，在动物组织内，三种黄素含量如下表： 大鼠组织黄素组成

组织	湿重
	FAD	FMN	游离核黄素
肝	59.0	8.4	0.8
肾	46.2	13.5	1.6
心	35.5	2.0	0.1
肺	9.9	0.2	1.1
脑	6.0	0.9	0.2

老年动物体内黄素含量降低，肝、心、脑下降7～10%，主要为FAD。肾下降60%，FAD、FMN及游离核黄素均下降。 FMN及FAD均为辅酶，与各种不同酶蛋白结合，生成各种黄素酶类，又称黄素蛋白。在生物氧化中起递氢体的作用。正常动物组织，肝富含FAD、NADH脱氢酶、黄嘌呤氧休酶和羧基乙酸氧化酶，肾则富含FMN、D-，L-氨基酸氧化酶、甘氨酸氧化酶。脑组织酶含量低，但其氧耗量却较大。在所有组织中NADH脱氢酶活性最高，而且只有当核黄素严重缺乏时才降低。 黄酶参与三大营养素代谢中许多复杂的过程，例如瓦氏黄酶等酶类参与一系列糖代谢有关的酶反应。黄嘌呤氧化酶催化脂肪族和芳香族的醛、还原型辅酶I以及许多嘌呤类化合物的氧化。L-氨基酸氧化酶能催化L-氨基酸与α羧酸的氧化。D-氨基酸氧化酶能将D-α-氨基酸转变为α-酮酸。 缺乏核黄素动物，可观察到肝线粒体超微结构的改变，同时很多酶活性很快而大量下降。由于许多酶活性降低，线粒体中氧化速率下降，因而氧化磷酸化比值显著降低，例如，缺乏核黄素大鼠，肝线粒体中酶系氧化β-羧丁酸、琥珀酸及α-酮戊二酸等底物时，氧耗较正常者低10～25%，琥珀酸酶活性，只有正常者的25%，FAD浓度为正常者的25～30%，FMN仅为正常者的5%。可见核黄素缺乏直接影响能量代谢的主要场所线粒体内酶系的功能。同时由于营养素在体内氧化不完全。热能利用率也降低。 核黄素与蛋白质代谢关系密切。尿中核黄素排出量，明显受氮平衡的影响。当组织生长旺盛，如外伤康复期、哺乳期和服丙酸睾酮，尿中核黄素排出减少；而当负氮平衡，如饥饿、未控制糖尿病、烧伤及外科手术之后，则尿中核素排出增多。缺乏核黄素动物，蛋白质不能充分利用，血浆蛋白及肌肉蛋白含量均低，食欲缺乏，体重降低，治疗期蛋白质再生缓慢。所以，蛋白质可促进核黄素利用，而核黄素对蛋白质代谢也有良好影响。故生长发育、妊娠、哺乳和外伤修复期，核黄素和蛋白质应同时增加。四环素影响氮和核黄素代谢，导致负氮平衡和核黄素排出增加，可能是由于四环素抑制线粒体内氧化磷酸化过程。 核黄素和调节代谢的激素有关。大鼠服用甲状腺素能使糖原消失，但若同时服用核黄素与硫胺素则可以不消失。摘除胰脏的狗，服用胰岛素时，必须同时服用核黄素和硫胺素才能有效。视网膜中的游离核黄素，受光照射后能转变为一种对视神经有刺激作用的化合物。缺乏核黄素可使视分析器对光和色（蓝，红，绿）敏感度下降，且视力易疲劳。在一些服维生素A无效的暗适应下降的病例中，服核黄素可能有效。 核黄素缺乏影响晶体酯式核黄素的合成。有人观察到老年白内障是否与早期白摧障的形成有关，尚有争论。早期的研究（Day,1931～1934）认为大鼠缺乏B族维生素可发生白内障，补充核黄素，可防止白内障发生。也有用核黄素缺乏膳，在小猫和猪引起白内障的报道。但后来的研究产生了不一致的结果。核黄素确实对晶体的健康有关，但可能不是单一因素，而是与膳食中其它成分有联系。在非洲和印度，有的小孩就发现有晶体结构的改变，这些小孩甚至可追溯至婴儿时期曾患过恶性营养不良或营养不良性干瘦。Prchal(1978)观察22名白内障患者，有5名为半乳糖激酶缺乏，2名为半乳-1-磷酸转尿苷酰酶缺乏，还有9名为红细胞谷胱甘肽还原酶活性降低。Srivastava和Beutler(1970，1972)发现缺乏核黄素的大鼠，提高了对半乳糖白内障的敏感性。缺乏核黄素的大鼠，饲以68%半乳糖膳，16～18天后，有80%发生白内障，而不缺乏核黄素的大鼠，只10%发生白内障。Bhat和Gopalan（1974）在印度发现白内障病人中有核黄素缺乏和半乳糖耐量异常。虽然半乳糖代谢与核黄素缺乏没有直接关系，但核黄素缺乏有利于半乳糖还原作用，而现在认为其还原产物半乳糖醇堆积在晶体，是形成白内障的重要因素。 补充核黄素和叶酸，直接影响某些血细胞生成参数（血红蛋白、红细胞压积、白细胞计数）。贫血患者补充铁剂的同时补充核黄素，血红蛋白上升较快，且有显著差别。 吡哆胺磷酸氧化酶（PPO）是一种黄素蛋白，核黄素缺乏时，组织中上述酶活性显著降低，同时体内吡哆醇转变为磷酸吡哆醛（PLP）过程受损。最近证实PLP减少可导致赖氨酰氧化酶活性下降，从而影响胶原蛋白交联形成，以致细胞间胶原支持减弱，可能是核黄素和吡哆醇缺乏时皮肤损害的原因。

有40多种黄酶需要核黄素做辅基，因此，它对人体生理功能影响较大，涉及范围也较广，故缺乏病的症状也是多种多样，常见的是口腔和了有囊的病变，即所谓“口腔-生殖系综合征”。
（1）阴囊症状态参数
阴囊瘙痒为初发的自觉症状，夜间尤为剧烈，重者影响睡眠。皮肤损害可以大致分为三种类型。
红斑型：表现为阴囊两侧对称分布的片状红斑，大小不等，直径至少在2～3cm以上，有的红斑范围上，在阴茎根部融合。单侧红斑者较少见。早期为鲜红色，病程长者为暗红色。其上盖以灰色或白色鳞屑，重者边缘有棕色而粘连的厚痂，略高出皮面，故其与周围皮肤之界限非常鲜明。一般无浸润及皮肤变厚或纹理加深的变化。同样病变可见于包皮末端，即在龟头处包皮上有棕黑色而富粘着性厚痂围绕之。全部病例阴囊中缝为正常皮色。
丘疹型：略高出阴囊皮肤的红色扁平丘疹，米粒至黄豆大，不对称地分布于阴囊两侧，数目由数个至20个不等，其上覆盖干燥而粘连的厚痂或白色鳞屑。少数表现为苔癣样皮损。
湿疹型：其症状与一般湿疹无法区别。在脱屑、结痂，并有浸润、变厚等变化。重的有渗液、糜烂、裂隙或化脓。以手摸之，其硬度以像皮，边缘为弥漫性或局限性。损害范围，有的仅占阴囊1/3，有的累及阴茎或会阴。阴茎被波及程度不一，轻的仅及阴茎与阴囊接触面，重的扩展至阴茎整体或其底面的全部。
（2）口腔症状
口角有糜烂，裂隙和湿白斑，多为又侧对称。因有裂隙，张口则感疼痛，重者有出血。结痂和小胞疱也常发生。
唇早期为红肿，纵裂纹加深，后则干燥、皱裂及色素沉着，主要见于下唇。有的唇内口腔粘膜有潜在性溃疡。
舌自觉疼痛，尤以进食酸、辣、热的食物为甚。重的全舌呈紫红色，或红紫相间呈地图样改变。蕈状乳头充血肥大，先在舌尖部，后波及其他部位。丝状乳头弃血者少见。重的伴有喉炎、咽炎及上颚炎。产生声哑及咽下困难。
（3）脂溢性皮炎
多见于皮脂分泌旺盛处，如鼻唇沟、下颌、两眉间、眼外眦及耳后，可见到脂性堆积物，位于暗红色之基底上。
（4）眼睛症状
有球结膜充血，角膜周围血管形成并侵入角膜。角膜与结膜相连处，有时发生水泡。严重缺乏时，角膜下部有溃疡，眼睑边缘糜烂以及角膜混浊等。自觉怕光、流泪、烧灼感。视觉模糊并容易疲劳。
以上为核黄素缺乏可能见到的症状，但必需指出，很多症状是非特异性的，而且同一病人身上并不发生全部症状。
对核黄素缺乏的病理变化了解的不多。从狗可以看到肝脂肪变性，骨髓萎缩和脂肪沉积，肺有小结性出血区，脑、脊柱和周围神经细胞有中等度退行性变。大鼠皮肤可见到毛囊皮脂腺角化和萎缩，毛发脱落，母鼠缺乏核黄素可流产或胎儿畸形。猴的甲状腺和肾上腺失去分泌能力，性腺功能受抑制，周围神经有脱髓鞘现象。
很多核黄素缺乏的损害，可用毛细血管病变来解释。由于细胞代谢紊乱，组织缺氧，毛细血管内皮层受累，产生毛细血管共济失调，血管扩张和失去弹性，开始为功能性，长期下去则可发展为病理性改变。大鼠角膜混虫，角膜缘血管丛增殖并伸入角膜，开始为浅层，晚期扩展到深层。可能是由于核黄素缺乏引起的缺氧所致，有人认为光可破坏角膜核黄素，而血管形成是一种代偿性改变。
人体阴囊皮炎的病理改变，轻者或中等重者，阴囊上皮角质层呈轻度或中度角化。真皮乳头层有毛细血管扩张。重者则角质层有更明显的角化改变，透明层消失，粒层有的地方消失，基层细胞内角素减少或完全消失，真皮的乳头层内毛细血管扩张显然可见。不论轻、重患者，皮脂腺减少或全消失。

临床症状多为非特异性，常可遇到与其它原因引起的症状相似，必须加以鉴别。核黄素缺乏性阴囊皮炎易和慢性阴囊湿疹相混淆是相混。后者常单独发生，病程较长，往往开始即为一片湿疹，与膳食历史无关。而阴囊皮炎，多为集体发生，常于短期内大批发病。其发病常与膳食中核黄素供给量、烹调方法和劳动强度等有关。检查时可见到阴囊中缝(scrofal raphe)皮肤正常，同时可能在口腔、眼睛和皮肤等处有核黄素缺乏症状，可资鉴别。必要时可做核黄素试验治疗或真菌培养。角膜血管形成需与沙眼性血管翳鉴别。沙眼性血管翳开始于角膜上缘，自上而下呈悬帘状，新生血管前端，多停留在同一水平线上；核黄素缺乏的角膜血管形成则血管自角膜缘四周同时伸入角膜，与沙眼性血管翳完全不同。此外还应仔细寻找有无继发性原因，如某些疾病使吸收、利用障碍或需要量增高，为明确诊断，有时需做治疗试验。患者给予核黄素后，怕光、流泪和眼烧灼感症状，大约在24～72小时内消失。结膜充血和角膜血管形成数日内消失，皮肤损害和舌尖反应较慢、但一般1～2周内有明显好转。 有条件可做实验室检查。血浆游离核内素、FAD、FMN和白细胞游离核黄素均较恒定，无诊断价值。红细胞核黄素含量的变化和膳食摄取量有密切相关，但测定较复杂，故少采用。一般多测定尿中排出量，作为诊断依据。 收集尿样的方法很多，常用的有以下几种：24h尿样能较准确的查明每天经肾排出的核黄素量，是比较好的评价方法，但该法难以做到，收集的尿样也不易完整。为方便起见，可收集空腹1h尿，同样可以反映机体营养状况。据侯祥川报道，我国正常人平均每日核黄素排出量为147.5～186.1g。空腹一小时尿核黄素排出标准，可按24小时尿折算。另一法是收集任意尿样，用每克肌酐表示尿中核黄素排出量，此法可以纠正受试者体重差异的影响，而且简便易行，现场工作多采用。负荷试验是反映体内维生素饱和程度的方法，测定一次给予大剂量核黄素后的排出量。由于给药的方法、剂量和收尿的时间不同，负荷试验有多种，最常用的是口服核黄素5mg后，收集4小时尿样，则定其排出量。 近年来，Glatyle和Bamji等研究一项新的评价方法，即用红细胞谷胱甘肽还原酶(erythrocyte glutathion reductase)(EGR)的活性系数(activitycoefficient)(AC)，简称EGR的AC值，来评价核黄素营养状况。EGR是一个以FAD为辅基的黄素蛋白，核黄素缺乏时酶活性降低，如在体外把FAD加入含谷胱甘肽还原酶的红细胞溶血液中，则酶活性可增强。增强后与原有活性之比值称为EGR的AC值。机体缺乏核黄素时AC值增高，补充核黄素后即下降。凡AC值大于1.20者，即认为核黄素营养不良。顾景范曾对该法进行了动物及人体试验，肯定了该法灵敏、准确、简便、能反应核黄素代谢状况等优点，并对测定方法进行了改进，使之适用于基层单位。 核黄素状态的评价标准

	缺乏	不足	正常	充裕	测定者
μg·24h尿-1	＜100	100～199	200～399	＞400	王成发
μg·24h尿-1	＜40	40～119	120～400	＞400	Sauberlich
μg·g肌酐-1	＜27	27～79	80～170	＞270	Sauberlich
μg·4g负荷尿-1	＜400	400～799	800～1300	＞1300	陈学存
（口服VB25mg）	＜500				王成发
100mlRBC-1	＜10	10～14.9	≥15	＞1300	Sauberlich
EGR的AC值	＞1.4	1.2～1.4	＜1.2	—	Sauberlich

早在1735年西班牙的Casal即描述过癞皮病，1771年意大利医生Frapoli命名其为pelle(皮肤)agra（粗糙）。现在知其系一种营养缺乏病，主要是由于缺乏尼克酸（又名烟酸或维生素PP）所引起。尼大克酸于1867年即为有机化学家所知晓，1911年首次从天然物质中分离出来，为烟碱氧化的产物。1913年Funk企图证明抗脚气病的维生素时，也从酵母和米糠中分离出尼克酸，但由于它治疗脚气病无效，所以就不引起人们的重视。过了20年以后，从辅酶II中分离出尼克酰胺，才又引起生物化学家的注意。1935年欧洲三组生化学者同时证实尼克酰胺为NAD的组成部分。1937年首次发现尼克酸和尼克酰胺可治疗狗的黑舌病和人的癞皮病。
癞皮病在19世纪流行于西班牙、意大利、法国、捷克、罗马尼亚、保加利亚及乌克兰，大流行于非洲，尤其在埃及，随后遍及非洲其它地区。在1897年南非洲有牛疫流行，死亡了大量牲畜。在此灾难以前，牛奶尤其酸奶制品是当地土著班图族膳食的主要成分。由于缺乏牛奶，所以断奶的儿童只能用玉米糊喂养；肉类供应的缺乏，致使班图族膳食中玉米的比例加大。故在牛疫流行之后，有大量的儿童与成人发生癞皮病。美国在内战时期癞皮病流行，这是由于战争引起社会贫穷，致使南方各洲的黑人和贫苦的白人对玉米进食量增加的结果。在第二次世界大战前，癞皮病仍然是美国南方各洲的一种重要疾病。后来由于工农业的发展，就业人数增多，贫穷和依赖玉米的程度有所下降，近年来又在玉米中添加尼克酰胺作为预防措施，所以癞皮病的发病逐渐减少。我国有解放前也有癞皮病的报告，新疆某些少数地区居民由于偏食玉米的影响，也曾有癞皮病的流行。近年来采取了积极的预防措施，使发病率大大下降，预计不久即可消灭。
癞皮病在许多过去流行的国家现已消失，在其它地方虽仍存在，也比过去轻了。在欧洲和北美洲，目前少见本病。在印度以玉米和高粱为主食的地区，本病还是很多，有些地区在某些季节约占精神病患者入院人数的十分之一，非洲是唯一仍然把癞皮病作为重要问题的一个洲。在南非洲的一些地区，春夏季仍有癞皮病流行，患者可占门诊病人的半数以上。南非洲癞皮病的增多，可能由于目前玉米是用机器来加工，致使其中所含的色氨酸和尼克酸减少。

（1）三种不同学说 研究癞皮病病因的历史，说明人类科学知识的积累能如何把不同的学说结合在一起，而最终证实各有其正确的一面。①玉米学说：1735年Casal就认为癞皮病的发病与吃玉米有关。在19世纪发现细菌以后，人们有一种普遍想法，任何找不到病原菌的疾病，都认为可能是由于细菌在体内或体外产生“毒素”所引起；②蛋白质缺乏说：在一个世纪以前，人们很愉就明白，在贫穷的癞皮病患者膳食中，蛋白质是缺乏的。这个学说在1921年得到Wiliam的证实，他在埃及发现癞皮病的发生与摄食优质蛋白不足有密切的关系；③维生素缺乏说：以上两学说，在发现用酵母与肝的提取物中所含有耐热、非蛋白质因子可治疗人的癞皮病以后，有所改变。通过研究肯定了尼克酸是预防癞皮病的因子；④三个学说的调和：由于尼克酸对癞皮病的显著疗效，似乎上述三个学说以后者得到了证实，但是后来的研究结果表明，玉米进食量过多和玉米中所含的色氨酸不足，都是发生癞皮病的原因。 （2）尼克酸与癞皮病 目前公认癞皮病是由于缺乏尼克酸所引起，但实际上玉米所含的尼克酸比燕麦、黑麦及精白面粉所含的高。有人报告在印度癞皮病流行的一些地区，居民玉米膳食中所含的尼克酸比非病区大米膳食中所含的多。解释这种现象发生的原因，是由于玉米中尼克酸是结合型的，不能为人体所利用。根据国内的报告，玉米中结合型尼克酸约占尼克酸总量的64～73%；Kodicek认为，玉米中所含的尼克酸几科全为结合型，游离尼克酸仅为尼克酸总量的2%；Pearson等报告，玉米中游离尼克酸含量为尼克酸总量的40～50%，结合型占50～60%，这与国内的结果相近。近年来Carter与Carpenter报告，成熟谷类的结合型尼克酸在人体和大鼠实验中，都证实其约有三分之一能为机体所利用，这就否定了过去认为结合型尼克酸全不能被人体所利用的说法。 （3）色氨酸与癞皮病 色氨酸是一种必需氨基酸，人体不能制造它，必须从膳食中摄取。在17种氨基酸中，它是结构复杂的一种。色氨酸有许多代谢途径，是许多物质的前体，此克酸即其中的一个。Orten等认为，从色氨酸代谢过程所产生的尼克酸，可供人体尼克酸需要量的一半。玉米蛋白缺乏色氨酸，其含量只及某些其它谷物的一半，例如每100g玉米蛋白含色氨酸65mg，而大米和小麦蛋白则分别含有119与122mg（表14-1）。因此以玉米为主食者之所以发生癞皮病，除了玉米中所含的尼克酸绝大部分为结合型以外，色氨酸缺乏也是发病的一个重要因素。 表14-1 各种食物中尼克酸和某些氨基酸含量（mg%）

品名	尼克酸	色氨酸	赖氨酸	亮氨酸	异亮氨酸
稻米（籼）	2.5	119	277	662	245
稻米（梗）	2.3	112	255	610	257
小麦粉	2.5	122	262	763	384
黄玉米	1.9	65	306	1274	275
高　梁	1.4	105	232	1715	399
黄　豆	2.1	462	2293	3631	1607
绿　豆	1.8	205	1488	1818	775
豌　豆	2.7	142	1352	1827	796
牛　奶	0.2	42	237	305	145
鸡　蛋	0.1	204	715	1175	629
羊　肉	4.9	203	1460	1451	735

(4)亮氨酸与癞皮病 在印度有一些以高梁为主食的地区，很多居民发生癞皮病。Gpalan认为，这是由于高梁中富含亮氨酸，干扰了体内色氨酸代谢的结果。有人曾经采用“不平衡”这个概念来描述这一现象，当膳食中某些氨基酸含量过多时，可以引起限制氨基酸的需要量增加，也就是说使已感缺乏的氨基酸更加不足。当有膳食中亮氨酸含量过多时，可以引起限制氨基本骄气需要量增加，也就是说使已感缺乏的氨基酸更加不足。当膳食中亮氨酸含量过多时，可使摄食者尿中喹啉酸排出量大增。Ghafoorunissa与Narasinga Rao的实验证实，亮氨酸可使机体色氨酸氧化酶和吡啶羧酸羧化酶活性增强和喹啉酸磷酸核糖基转移酶活性下降（图14-1），这似乎可以说明亮氨酸与癞皮病的关系。但是量近Cunha Filho等报告，初生小鸡喂以高粱饲料可使其肝和红细胞中尼克酰胺腺嘌噙呤二核苷酸磷酸（NADP）含量降低，当在饲料中加入尼克酸以后，仅能使尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）含量升高，而对NADP含量无影响，甚至在饲料中加入亮氨酸也无影响。高粱饮料对年长小鸡则看不到这种作用。作者认为高粱饲料干扰了小鸡体内NAD转转变为NADP，而NADP含量的降低是发生癞皮病的关键，亮氨酸含量的过多并不是一个致病因子。 linchuangyingyangxue101.jpg 图14-1　色氨酸代谢途径 注：*表示有B6参加的各种反应。

（1）色氨酸与尼克酸 尼克酸的衍生物尼克酰胺是辅酶I（又称NAD或DPN）和辅酶II（又称NADP或TPN）的经且成成分。通过这些辅酶，尼克酶参加入体生物氨化还原系统。尼克酰胺参加一系列与生命攸关的生化反应与生理功能。因此，尼克酸同其它B族维生素一样，是一切细胞必需的物质。尼克酸的生理功能有：①合成高能磷酸化合物；②糖酵解；③丙酮酸代谢；④戊糖的生物合成；⑤甘油与脂肪酸的代谢；⑥从蛋白质获取能量。人体尼克酸的来源不仅直接来自膳食中的尼克酸，而通过色氨酸在体内的代谢也可以变成尼克酸（图14-1）。根据人体实验结果，60mg色氨酸在体内可变成1mg尼克酸。因此，在计算膳食中尼克酸含量时，采用尼克酸当量来表示，即尼克酸毫克数加上1/60氨酸毫克数。由于玉米中结合型尼克酸占总尼克酸的64～73%，不能为人体所利用，所以在计算膳食中玉米尼克酸当量时，应除去结合型部分，只能采取原数值的四分之一。
（2）吡哆醇（又称维生素B6，以下简称B6）与色氨酸 在色氨酸代谢过程中，需要多种酶和吡哆醛磷酸盐，也需要硫胺素和核黄素。色氨酸通过吡咯酶的作用变成犬尿素，这步加氧反应需要硫胺素参加。最近报告认为色氨酸先变成甲酰犬尿素，然后再变成犬尿素。犬尿素通过犬尿素羟化酶的作用形成3-羟基犬尿素，这步氧合作需要核黄素参加。犬尿素形成犬尿酸以及3-羟基犬尿素形成黄尿酸，则通过犬尿素转氨酶的作用，这步反应则需要B6参加。犬尿素和3-羟基犬尿素又可以通过犬尿素酶的作用分别形成氨茴酸和3-羟基氨茴酸，这步反应也需要B6参加。3-羟基氨茴酸通过氧化酶的作用形成2-氨基-3-丙烯酰富马酸，随后不需要酶的作用自行变成喹啉酸。有人认为前一步的氧合作用也需要B6参加。当B6缺乏时，用钯氨酸负荷试验可使尿中喹啉酸排出量大增。因此，有人认为从喹啉酸形成尼克酸的过程也需B6参加。后来证实喹啉酸通过喹啉酸磷酸核糖基转移酶的作用，形成喹啉酸核糖核苷酸，后者再通过喹啉酸脱羧酶和B6的作用形成尼克酸核糖核苷酸。2-氨基-3-丙烯酰富马酸也可通过吡啶羧酸化酶的作用形成吡啶羧酸。由此可见色氨酸代谢与B6的关系极为密切。Sarett等报告，癞皮病患者在口服5gL-色氨酸后，尿中排出大量喹啉酸，而正常人排出很少，表明癞皮病患者多伴有B6缺乏。Bapurao等也证实，癞皮病患者在口服2gL-色氨酸以后，24小时尿中排出大量黄尿酸、犬尿酸和喹啉酸，同时血浆中磷酸吡哆醛含量降低，这表明患者同时患有维生素B6缺乏。

口、舌、食道、胃、肠及阴道的膜都呈现与皮肤相类似的改变，可见萎缩、发炎以及小溃疡。最典型的改变见于肠，可有无数的小溃疡，上面覆盖着纤维蛋白，肠粘膜下有小脓肿，粘液腺呈现囊状扩张。肝可呈现门静脉周围的脂肪变性，中枢神经系统也可有斑状非特异性变性。有一些组织，例如肌肉和受损的皮肤，其中NAD和NADP含量下降。正常胃的泌酸细胞含有大量的吡啶核苷酸，在癞皮病患者中含量降低，故出现胃酸缺乏。脑中5-羟色胺的减少，故出现精神的改变，最明显的为忧郁的表现。5-羟色胺是由色氨想不到答成而来，癞皮病患者主要是缺乏尼克酸和色氨酸。有报告说明癞皮病患者血小板中5-羟色胺含量减少，尿中5-羟色吲哚乙酸排出量出降低。

患者常有前驱症状，如疲劳乏力、一般工作能力减退、记忆力差和失眠等。如不及时治疗，早可出现下列典型症状：皮肤炎（dermatitis）腹泻（diarrhea）和抑郁或疾呆（depression or dementia）。由于此三系统症状英文名词的开头字母均为“D”字，故又称为三“D”症状。这对医学生很有用，因其便于记忆，但在事实上，轻症患者不一定都有腹泻和痴呆。
（1）皮肤 典型的皮肤炎常是对称出现于肢体暴露的部位，以手背、腕、前臂、面部、颈部、足背、踝部最为常见，其次为肢体受磨擦的部位，如肘部、膝盖等处。患部皮肤发红与发痒，尤如日晒斑，与周围皮肤界限清楚。急性患者可伴有疱疹和皮肤破裂，出现渗出性创面，容易导致继发性感染。病情好转以后，大块脱皮而遗留棕黑色色素沉着。慢性病例的皮肤呈粗糙、增厚、干燥、脱屑现象，色素沉着更深。
（2）消化系统 患者多有食欲不振、恶心、呕吐、心前区烧灼感等症状，带有腹泻，但并非一定安生，而慢性病例有时反而有便秘。胃肠症状可因患有肠寄生虫病而加剧。由于非感染性炎症引起胃肠粘膜萎缩，常有腹泻，次数多，大便呈水样，量多而有恶臭，常有慢性胃炎的发生。口腔粘膜红肿常伴有溃疡，可引起疼痛和进食不咽困难。慢性病例舌乳头萎缩，舌面光滑、干燥呈“牛肉”样。经常伴有核黄素缺乏的口角炎和唇炎。
（3）神经系统在轻症患者可有全身乏力、烦躁、抑郁、健忘及失眠等表现。在重症患者则有谵妄、狂燥、幻视纪听、神志不清、甚至痴呆。因此，国外常当作精神病人面受治。在慢性病例常有周围神经炎的症状，如四肢麻木、烧灼感、震动觉和位觉消失，以及感觉异常等表现，。由于位觉消失可导致共济失调。痛苦挛状态和腱反向增强表明锥体束受累合并脊髓后侧柱变性，可能与维生素B12缺乏有关。有时也可发生足下垂和腱反射障碍，这表明周围神经受损。但本病与脚气病有所不同，本病多影响中枢神经系统，在而脚气病则以周围神经为主。然而本病常与脚气病、核黄素缺乏病和其它营养缺乏病时存在。

尼克酸在人体内两种主要代谢产物为N'-甲基尼克酰胺（简写N-MN）和N'甲基-2-吡啶酮-5-羟酰胺（简称2-吡啶酮）。在正常情况下，成人排出的尼克酸代谢物中，前者占20～30%，后者占40～60%。有人认为更衣室尼克酸营养状况最好的方法是使用2-吡啶酮/N-MN的比值，小于1.0，就表明有潜在性尼克酸缺乏。但是2-吡啶酮测定的方法比较复杂，而且标准品不易订购。所以，国内一般还是采用测定尿中N-MN排出量，作为评定人体尼克酸营养状况的指标，也能真实反映尼克酸是否缺乏。癫皮病患者与健康职工尿中N-MN排出量有很大差别，例如北京职工空腹2h与口服尼克酰胺50mg后，4h尿中排出的N-MN分别为0.31±0.032与3.7±0.46mg；而癫皮病患者则分别为0.12±0.02与0.14±0.04mg；病区社员分别为0.21±0.08与2.03±0.26mg。测定尿中N-MN含量是用荧光法，比较简便，评定标准见表14-2。 表14-2 尿中N-MN排出量评定标准

	缺乏	不足	正常	充裕
μg/g肌酐	<1.5	1.5～2.49	2.5～3.49	>3.5
μg负荷4小时尿*	<1.5	1.5～2.49	2.5～3.49	>3.5

*负荷剂量为口服50mg尼克酰胺

为了迅速治疗，最有效的疗法是服用尼克酸或尼克酰胺，后者更好，因其可以避免出现由于尼克酸所引起的皮肤发红和烧灼感。当然这种反应是短暂而无害的，但并不好受，且能引起患者的惊慌。重症患者，尤其是严重腹泻和痴呆者，应进行抢救，迅速纠正水与电解质紊乱，每日口服尼克酰胺200～300mg，分3～4次吞服，直到急性症状消失，恢复正常饮食为止。尽管患者的消化系统有严重障碍，并不影响这种维生素在胃内迅速吸收。因此，无须进行静脉肌肉注射。一般对尼克酰胺的治疗反应迅速，在24小时之内皮肤的红斑即可消失，知色由生肉红变质，知痛减轻，腹泻停止。通常患者的行为与精神症状有明显的好转。但是光靠一种尼克酰胺是不能恢复患者健康的，因为癫皮病患者多同时兼有其它的营养素缺乏，最常见的为蛋白质和B族维生素的缺乏。故在常规的癫皮病治疗中，应提高治疗膳食中的蛋白质含量，同时投给B族维生素和抗坏血酸。
治疗膳食应以高热量、高蛋白、高维生素为宜，蛋白质的质量要好，可用豆制品、蛋、奶、肉等。开始时要少量多餐，纤维素含量要低，以防止腹泻复发。患者的精神状态不佳以及口舌疼痛均可影响摄食，故治疗膳食也要针对患者的具体情况，逐步以流质、软食过渡到正常的饮食。富含尼克酸的食物有肝、肾、牛肉、猪肉、羊肉、鱼、花生、黄豆、麦麸、米糠、面粉、小米：食量中等者有豆类、硬果类、大米、小麦等；而玉米面、土豆、蔬菜、鲜水果、蛋、奶中尼克酸含量很低。详细含量表参阅食物成分表。

（1）膳食的调配 豆类、大米和小麦，不仅尼克酸与色氨酸含量比玉米高，而且所含的尼克酸不像玉米那样绝大部分为结合型的，不能为人体所利用。因此，最合理的调配是在膳食中降低玉米的摄入量，增加豆类、大米及小麦的比例。当然这要因地制宜实行合理的耕作制度，扩大豆类、小麦、稻谷和蔬菜的栽种面积。同时还要发展畜牧业和养鱼业，提高肉、鱼、奶、蛋的进食量。防治癞皮病的根本途径是发展国民经济，提高人民生活水平，只要有了丰富的物质基础，营养状况就能得到改善，癞皮病就可以迅速消失。 （2）玉米中结合型尼克酸的释放 合理的膳食调配要经过较长时间的努力才能达到。所以，在过渡时期可以把玉米加碱处理，使其中结合型尼克酸可得到释放，形成游离尼克酸，能为人体所利用。这样也能达到防病的效果。根据实验结果在玉米面中加碳酸氢钠（俗称小苏打）0.6、0.8或1.0%时，烹调后玉米面中游离尼克酸占总尼克酸的百分数分别为64、82和93。可见加碱愈多，游离尼克酸含量也愈高，只是加碱达1%时碱味太重而不能食用，故加碱以0.6-0.8%为宜。通过动物实验也证明这样加碱处理，玉米释放的游离尼克酸，完全能为机体所利用，其效果与化学合成的尼克酸一样。这样处理对玉米中所含的硫胺素和核黄素也没有明显的影响。 （3）高色氨酸玉米的培育 玉米蛋白的限制氨基酸是色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸，若能提高玉米中这些氨基酸的含量，就能纠正玉米的缺点。近年来世界各地都在培育高色氨酸玉米新品种，其中以Opaque-2最受人们重视。这种玉米所含的蛋白质比普通玉米高约1/4，色氨酸含量约为普通玉米的2倍，游离型尼克酸比普通玉米高3倍（表14-3）。这种玉米蛋白不仅色氨酸与赖氨酸的含量高，而且亮氨酸与异亮氨酸之间的比例也较平衡，不至于因亮氨酸含量过高而干扰尼克酸与色氨酸在体内的代谢。通过人体实验，一般中等身材的人，每日只需摄取250g这种玉米，即能达到氮平衡。我国北京农业大学培育高色氨酸玉米，获得良好的结果。我们曾采用他们所培育的O2野鸡红和O2综合种玉米来防治癞皮病，效果显著，亩产相当于当地的玉米，是本病流行地区防治癞皮病的一个优良品种，应提倡大面积播种。 表14-3　每100g玉米中蛋白质、色氨酸、尼克酸含量

玉米品种	蛋白质(g)	色氨酸（mg）	总尼克酸（mg）	游离尼克酸（mg）	游离率（%）
O2野鸡红	11.1*	103*	2.9	1.78	61.4
O2综合种	--	103	1.87	1.28	68.4
普通玉米	8.5*	49	1.50	0.60	40.0

1.Carter,E,G.A.＆ Carpenter,K,J.:Nutr.Res 1:157,1981
2.Carter,E.G.A.＆ Carpenter,K,J.:Am.J.Clin.Nutr.36:855,1982
3.Carter,E,G.A ＆ Carpenter,K,J.:J. Nutr.112:2091,1982
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6.陈学存、殷太安、阎怀成、童秀珍、何育方等：营养学报3：227，1981

维生素C缺乏能引起坏血病（scurvy），所以，维生素C缺乏病主要是指坏血病。但维生素C缺乏不仅能引起坏血病，还与炎症、动脉硬化、肿瘤等多种疾患有关。特别是自1070年Pauling发表感冒与维生素C以来，有关维生素C在体内的功用及大剂量临床应用等问题，引起了许多学者的关注。
坏血病在历史上曾是严重威胁人类健康的一种疾病。过去几百年间曾在海员、探险家及军队中广为流行，特别是在远航海员中尤为严重，故有“水手的恐怖”之称。关于坏血病的明确记载始于十三世纪十字军东征时代，有的学者追溯至公元前Hippocrates时代，另据称，在原始社会人类的遗体上也曾发现坏血病的遗迹。关于坏血病的防治，早在17-18世纪就已经发现可以利用新鲜蔬菜、柑桔及柠檬等防治。1753年Lind的坏血病名著问卷心菜、肾上腺中提取出抗坏血病物质-“已糖醛酸”（hexuronic acid）。与此同时，的化学结构，1933年Reichstein人工合成成功，从而，人类终于征服了坏血病。但有关维生素C的理论和应用的研究则远未结束。

坏血病主要由于食物中缺乏维生素C而致病。人工喂养的婴儿及成人食物中长期缺乏新鲜水果和蔬菜，可患本病。
在自然界中,多数动物可利用葡萄糖的碳链，经葡糖醛酸（glucuronic acid）、葡糖酸（gluconic acid）、葡糖酸内酯（gluconolactone），再经葡糖酸内酯酶（gluconolactonase）的作用生成维生素C（抗坏血酸）。但人类及其它灵长类、豚鼠体内缺乏葡糖酸内酯酶，不能合成维生素C，必须由食物供给。
linchuangyingyangxue102.jpg 抗坏血酸的生物合成
图15-1　抗坏血酸的生物合成
维生素C广泛存在于新鲜蔬菜、水果中，尤以橘、柚、柠檬以及绿叶蔬菜中含量最为丰富；动物性食品中肝、肾、脾中含量较多；谷类及乳类中含量甚少。如果在膳食调配中，食物选择不当，可致维生素C摄入不足。
维生素C的性质很不稳定，遇金属（铁、铜离子）等触媒作用易被氧化破坏；在pH7.6以上碱性环境中，亦易被氧化分解，所以食物烹调、加工不当，往往导致维生素C大量破坏，也可引起维生素C，即可引起坏血病。
膳食中长期缺乏维生素C，即可引起坏血病。

维生素C因具有抗坏血病的作用，且属于已糖醛酸，故又称抗坏血酸（ascordic acid）。抗坏血酸的C2，3位上两个烯醇式羟基，性质非常活泼，极易氧化生成单脱氢抗坏血酸（monodehydroascordic acid）、脱氢抗坏血酸（dehydroascordic acid）。后者又可被谷胱甘肽、半胱氨酸以及其它含硫氢基化合物还原，生成抗坏血酸（图15-2）。这种可逆的氧化还原反应是维生素C具有多种生理功能的基础。例如，胶原蛋白合成过程中脯氨酸（proline）及赖氨酸（lysine）的羟化；由色氨酸（tryptophan)生成5-羟色胺（5-hydroxytryptophan,serotonn）;由酪氨酸（tryrosine）生成对-羟苯丙酮酸（p-hydroxyphenylpyrurate)、尿黑酸（homogentisic acid）等氨基酸代谢物，均与维生素C的氧化还原反应有关。
linchuangyingyangxue103.jpg抗坏血酸的氧化还原反应
图15-2　抗坏血酸的氧化还原反应
维生素C与胶原蛋白合成关系密切。维生素C缺乏时，由于胶原蛋白合成障碍，从而导致创口、溃疡不易愈合，骨胳、牙齿等易于折断、脱落；毛细血管脆性增加，而引起皮肤、粘膜、肌肉出血等坏血病症状。
胶原蛋白的合成可分为细胞内的前胶原合成和细胞外的胶原纤维形成两个阶段（图15-3）。前胶原合成阶段，首先是在成纤维细胞的粗面内质网上，通过相应的mRNA作为模板，合成比原胶原中α-肽链长30-40%的前-α肽链，即在α-肽链的氨基端及羧基端还存在着附加肽段。羧基端附加肽段含有阗胱氨酸残基，有利于前-α肽链之间形成二硫键而加强联接，最终产生三段螺旋的前胶原。
前胶原蛋白在成纤维细胞内质网上合成后，可经高尔基复合体从细胞中分泌出来，即进入细胞外的胶原纤维形成阶段。在此阶段中，细胞外液中存在的内切酶，能使成纤维细胞分泌出来的前胶原水解，去除氨基及羧基端附加的肽段，生成原胶原。原胶原在细胞外液中能自行聚合成胶原微纤维，但不够稳定，韧性也较差。但细胞外液中存在的赖氨酰氧化酶（泛称单胺氨化酶，MAO）能催化原胶原分子伸展部分的赖氨酰或羟赖氨酰残基，使其ε-氨基脱氨为醛基。此种醛基可与分子内另一条α-肽链的类似醛基自动进行醛醇缩合，使两条肽链之间形成共价交联而趋于稳定；此种醛基也可与另一分子原胶原中的赖氨酰ε-氨基或邻近的组氨酸残基作用，进行醛胺缩合，这样就使原胶原分子间形成稳定的共价交联，使胶原微纤维韧性加强，能耐受更大的张力。
linchuangyingyangxue104.jpg胶原生物合成示意图
图15-3　胶原生物合成示意图
C 葡萄糖残基Gal 半乳糖残基
维生素C在胶原蛋白合成过程中的作用，主要是在前胶原蛋白合成阶段的前α-肽链形成过程中，部分肺脯氨酸及赖氨酸需经内质网中脯氨酰羟化酶（proline hydroxylase）及赖氨酰羟化酶（lysine hydroxylase）催化，形成羟脯酰胺及羟赖酰胺残基。
linchuangyingyangxue105.jpg
此羟化过程需要氧、铁及维生素C0维生素C有激活此类酶的作用，因此，维生素C缺乏将使胶原蛋白合成发生障碍，导致结缔组织形成不良，血管脆性增加乃至出血，即出现坏血病的一系列症状和体征。
由于维生素C与胶原蛋白合成关系密切，所以，由维生素C缺乏所引起的坏血病的病理变化主要在细胞间的结缔组织，尤其是在胶原蛋白中，诸如正在生长的骨、齿和血管等。在骨中的病变主要是生长缓慢，软骨基质不能正常钙化。此外，在软骨、骨干联结处的骨内可见出血，软骨基质的骨小梁断裂，有时可见脱位、分离或骨骺嵌入。
骨膜下出血，成人少见，但在婴儿坏血病中常见。由于骨膜粘附的疏松导致毛细血管出血，出血又可使大片骨膜游离。此种骨膜下出血最常见于股骨下端、肱骨上端、胫骨两端和中间肋骨及肋软骨交界处。
皮肤毛细血管变脆，以致出现游点、瘀斑和血肿。由于齿龈内出血可导致齿龈肿胀、组织脆弱甚至坏疽。由于牙槽骨吸收，可出现牙齿松动；儿童的牙齿发育异常，基质形成极少，且呈海绵样牙质。

坏血病的发生和发展常有一个过程。首先是组织中的维生素C储备减少，进一步发展是生化缺乏、机能障碍，再进一步的发展是解剖学变化，乃至死亡（表15-1）。其主要的临床表现如下。 表15-1　坏血病的发展过程

缺乏日数（日）
	0-20	20-30	50	90	100
过 程	组织储存减少	生化缺乏	机能障碍	解剖变化	死亡
症 状		容易疲劳	出现坏血病症状	出血、骨病变
白细胞VC 含量( mg/100g）	11-9	9-6	6-11
血浆VC含 量（mg%）	0.7-0.4	0.40-0.21	0.20-0

（1）前驱症状　患者发病之先，多有体重减轻四肢无力、衰弱、肌肉及关节等疼痛症状。成人及婴儿坏血病的临床表现有些不同。成人患者除上述症状外，早期即有齿龈松肿，间或有感染发炎者。婴儿则有不安、四肢动痛、肋软骨接头处扩大、四肢长骨端肿长（尤以股骨下端为甚，但不向前伸至关节）以及有出血倾向等。此外，肌肉出血，尤其大片出血，成人较婴儿多见；而婴儿骨骺周围出血。成人则不易见到。毛囊周围充血，成人较为多见，但不见于婴儿患者。至于骨膜下出血、皮肤溢血及齿龈出血等，成人及婴儿均可发生。婴儿发病多在6个月到1周岁，其它时间也可发生；成人多在膳食中长期缺乏维生素C时发生。 （2）出血　坏血病患者可有全身点状出血，起初局限于毛囊周围及齿龈等外，进一步发展可有下组织、肌肉、关节、腱鞘等外出血，甚至血肿或瘀斑。小儿瘀斑多见于下肢，以膝部为最多。内脏、粘膜也有出血，如鼻衄、血尿、便血及月经过多等；患肢常保持一定位置，即两腿外展、小腿内弯，呈假性瘫痪状，此乃主要因骨膜下出血所致。 毛囊周围出血是坏血病最特殊和最早的物理体征之一。通常出现在高度角化的毛囊，特别是臂部和股部的伸侧及腹部。常见毛发变脆、卷曲和陷入毛囊内。继于毛囊周围出血之后，可有毛囊肿胀与肥厚，即毛囊周围炎。 维生素C缺乏的毛囊周围炎需同早期毛囊角化相区别，即使形成角化症以后，也须同维生素A缺乏时的皮肤变化相鉴别。但维生素A缺乏的毛囊角化症常伴发维生素C缺乏的毛囊周围出血。 瘀点是重症坏血病具有特征性的临床表现。坏血病的瘀点较大，较血小板减少性紫癜等其它紫癜更带紫色，类似上止血带时所产生的瘀点。常见于前臂伸侧毛发生长区域。随着坏血病的发展，在受压或外伤区域可出现瘀斑，此后，在皮下、肌肉、关节内可有大量出血。 坏血病患者可有巨细胞性贫血。贫血的原因主要是由于皮肤、深部组织出血；也可能是由于饮食中叶酸摄入不足所致。许多食物中既含有丰富的维生素C，又含有丰富的叶酸，两种缺乏可同时存在。 （3）齿龈炎　齿龈可见出血、松肿，尤以齿龈尖端最为显著，稍加按压即可出血，并有溃疡及继发感染。重者溃疡进展甚速，短期内牙齿即因齿龈及齿槽坏死而脱落。慢性者齿龈萎缩、齿龈浮露，最后可使牙齿松动、脱落。 齿龈出血是坏血病的主要病症。在婴儿，常于齿龈上发生小血袋，且易掩盖初崩之乳牙。此种血袋如稍加压力，即可破裂，有时可引起大量流血，但无生命危险。成人坏血病常位有慢性齿龈损害，即齿龈炎。齿龈炎与细菌感染有关，但只有当维生素C缺乏，齿龈组织抵抗力降低时才会发生。 齿龈炎的原因很多，但维生素C缺乏是主要原因。其它，如牙石刺激、妊娠及月经期亦可见齿龈出血；尿毒症、糖尿病等全身疾患亦可有齿龈炎及齿龈出血；脚气病、癞皮病等也可发生类似坏血病的齿龈多肿胀，易出血；铅、铋、磷中毒亦可引起齿龈松肿、出血。由此可见，局部的全身的、营养性的、非营养性的多种因不经均可引起齿龈炎、齿龈出血，诊断时应加以鉴别。 （4）骨质疏松　维生素C缺乏，胶原蛋白合成障碍，以致骨有机质形成不良而导致骨质疏松。在儿童常表现出一种突出的特征，即长骨端呈杆状畸形，关节活动时疼痛，患儿常使膝关节保持屈曲位。肋骨及肋软骨交界处明显突出呈串珠状，其角度比佝偻病串珠状，其角度比佝偻病串珠稍尖；在凸起的内侧可扪及凹陷；佝偻病串珠则两侧对称，无内侧凹陷区。

坏血病的诊断，主要依据膳食史、典型症状和体征以及生理、生化检验，还可进行治疗试验。现仅就血、尿生化检验及生理功能检查叙述如下。
（1）血尿维生素C含量测定
①血中维生素C含量的测定：　人体内维生素C主要是还原型，一般认为血浆中约有80%为还原型；20%为氧化型。血浆维生素C可以反映膳食维生素C摄取情况。据研究，血浆维生素C含量（y,mg%）与维生素C摄取量（X，mg.d-1）呈直线相关，y=0.007x-0.045。但有的报告指出，血浆维生素C降至0.1～0.3mg%时，也不会出现临床症状，故认为血浆维生素C只能反映维生素C摄入情况，但不能反映体内维生素C的储存情况。
白细胞中维生素C含量能够反映组织中的维生素C储存情况，而且不受维生素C近期摄取量的影响。若成人每日经口摄入70～100mg维生素C，其白细胞中维生素C含量可达20～30mg.100g-1，表示组织中已达饱和；也可以10亿（109）个白细胞含维生素C20μg以上作为维生素C充足的指征。平时维生素C营养状况好的人，如摄入完全不含维生素C的膳食，3-5个月后白细胞中维生素C含量可降至零，比时维生素C缺乏症状将相继出现。
据我国研究，空腹血浆维生素C含量评价标准（2，4-二硝基苯肼比色法）可分为四级：〈0.4mg%为不足，0.4-0.8mg%为足够，>0.8mg%为充裕，1.4mg%为饱和。
②尿中维生素C含量的测定：尿中维生素C含量因膳食摄取量及体内储存情况而改变，亦可作为维生素C营养状况评价指标。常用方法如下：
全日尿维生素C含量测定：有人提出以2，4-二硝基苯肼比色法测定尿中维生素C含量，<7mg%不足；7-12mg%为足够；>12mg%为充裕。但据王成发等研究，全日尿排出量在摄取50mg以下时，与摄入量无关；摄入70mg以上则相关良好，故认为全日尿维生互C含量只能评价维生素C营养状况良好或不良，更精细的分级意义不大。
由于全日尿收集不便，许多作者试图用收集空腹2小时尿以及相当于1g肌酐空腹尿量中维生素C含量的测定，评价维生素C营养状况，但结果尚不甚一致，有待进一步研究。
负荷实验：口服大剂量维生素C，例如按每公斤体重口服100，200，400，500mg后，收集全日尿测定维生素C排出量，一般认为能排出负荷剂量的50%以上，表示体内已达饱和。但也有人认为此标准太高，应以排出负荷剂量的25%为饱和标准。
由于收集全日尿不便，多主张收集4h尿，并认为，口服500mg用2，4-二硝基苯肼比色法测定总维生素C，负荷4小时尿维生素C排出量<5mg为不足；5-13mg为正常；>13mg为充裕。如用2，6-二氯酚靛酚滴定法测定还原型维生素C，则负荷4h尿排出量<3mg为不足；3-10mg正常，>10mg为充裕。
（2）毛细血管脆性试验
①压迫法：这是一种最简单的方法。用两手拇指与食指在受试者的皮肤上用力夹紧1分钟，然后仔细观察受试者的皮下有无出血点，并计算出血点的数目。
②正压法（量血压法）：按一般量血压的方式，使水银柱升高至6.7kPa（50mmHg）时或收缩压与舒张压的中值，维持此压力约15分钟，然后以直径60mm的橡皮圈印在受试者的肘窝部，记录圈内出血点数。据Gothlin报告，圈内出血点<5个为正常；>8个为不正常。
③负压法：有人用直径1cm漏斗状玻璃小杯，杯底口与橡皮管相连，以抽气筒造成负压，然后观察皮下出现出血点所需压力。正常人在4kPa(30mm Hg)压力下维持1 min不出现出血点。
（3）滴舌试验　将0.06%的2，6-二氯酚靛酚染料1滴（约0.045g）滴在舌上，观察退色时间，正常人1-3分钟内退色，相当于血浆维生素c 0.4-0.8mg%；颜色消退超过3 min者为维生素C不足，相当血浆维生素C在0.4mg%以下。
（4）X线检查 可见长骨骨骺端先期钙化带变密与增厚，以及出现普遍性的骨质稀疏，并可引起骨折及骨骺分离和移位。当增厚的骨骺盘向两旁凸出于骨骺端边缘之外，形成骨刺时，有特殊诊断意义。骨骺中的骨化中心与腕踝部中的小骨形成如显微镜下所见的红细胞，周围呈细环，中间呈毛玻璃状，骨小梁结构消失，为典型表现。此外，长骨骨骺区骨膜下出血可使松弛的骨皮质与骨膜分离。愈合时骨胳密度及骨小梁结构恢复，增厚的早期钙化带变为一细条，由正常骨质所组成的增白线，骨膜下血肿可钙化或吸收。

以坏血病轻症病人每日服维生素C200-300mg，重症300-500mg，感染时剂量应增加，分3次在饭前或吃饭时服用。如患者不能口服或吸收不良时，可于肌肉或静脉注射，每日一次（乳幼儿100-200mg，成人500-200mg），症状明显好转时，减至50-100mg，1日3次口服。
对症处理，如保持口腔清洁，预防或治疗继发感染、止痛。有严重贫血者，可给予输血，服铁剂。重症患者，例如有骨膜下巨大血肿或有骨折，不需手术治疗，用维生素C治疗后血肿可渐消，骨折自能愈合，但有骨胳错位者，恢复较慢，可经数年之久。

（1）选择维生素C含量丰富的食物　人类维生素C的主要来源是新鲜蔬菜和水果；动物性食物中仅肝、肾等含有少量，所以，膳食中应有足够的新鲜蔬菜，特别是绿叶蔬菜。如能经常吃些水果，则更有助于预防维生素C的不足。
（2）改善烹调方法，减少维生素C损失　维生素C极易溶于水；对氧很敏感，特别是有Fe2+、Cu2+存在时更易被氧化破坏；对碱不稳定，但在酸性条件下则相当稳定。因此，在蔬菜烹调时要先洗后切；切好就炒，尽量缩短在空气中的暴露时间；炒菜不用铜器。
高等植物中，就目前所知至少有5种酶系统能催化维生素C的氧化破坏；它们是维生素C氧化酶（ascorbic acid oxidase）、过氧化物酶（peroxidase）、多酚氧化酶（polyphenol oxidase）、细胞色素氧化酶（cytochrome oxidase）和漆酶（laccase）等。其中除过氧化酶外，都属于含铜金属酶，这些氧化酶系统在蔬菜中含量较多，特别是黄瓜和白菜，所以在蔬菜储运过程中，维生素C往往有不同程度的破坏，但这些酶系较维生素C更不耐热，因此，在蔬菜烹调过程中强调急火快炒，做汤时强调汤开下菜，就是为了迅速破坏这些酶系，以减少维生素C的损失。
另一方面，植物中所含有多酚类化合物对维生素C的氧化破坏又具有保护作用，如芦丁（rutin）、槲皮酮（quercitrin）和有关的工内酮醇（flavonol）都具有此种作用。它们不仅能使食物中的维生素C稳定，而且能在肠道中，特别是在无胃酸或低胃酸肠道病人的肠道中发挥稳定维生素C的作用。
（3）利用野菜、野果及维生素制剂 很多野菜、野果中含有丰富的维生素C，如苜宿、马齿苋、马兰头、枸杞、野苋菜、芥菜等维生素C含量可高于普通蔬菜的数倍至10倍；野果中的刺梨、香石榴、酸柳、酸枣、猕猴桃和蔬菜、水果供应困难的条件下可以选用。维生素C制剂国内已能大批生产，亦可适当利用。

坏血病虽然已成为少见病，但维生素C与多种疾病的防治关系密切，近年研究应用较多者有以下几种疾患。
15.7.1　动脉硬化
（1）防止动脉硬化的发生 关于动脉硬化的发生，近年来对于内皮细胞化学损伤；血液动力学以及免疫学等伤害学说，引起了许多学者的重视。据报告，维生素C缺乏不仅损坏毛细血管，大动脉也有损害，长期持续的维生素C不足可致动脉硬化。Hornig用放射自显影（autoradiography）研究证明，大动脉壁中维生素C含量较多。Villis报告，维生互素C缺乏可致动脉内壁脂质沉着，给予维生素C可见消失。另有许多作者报告，维生互素C不足引起的高脂血症，系因内皮细胞脂蛋白脂酶活性下降，导致促进胆固醇分解的7α-羟化酶（7α-hydroxylase）活性下降所致。
上述报千多系动物实验结果，虽不能完合说明人体的情况，但充足的维生互素C对内皮细胞确有保护作用，故有的作者提倡维生素C内皮细胞保护疗法。另外，Miasnikov对长寿村的长寿者调查，动脉硬化少的人群，维生素C摄取量高。
（2）抑制动脉硬化的危险因子高脂血症是动脉硬化的最大危险因子。高脂血症者血中维生素C也呈现低值，故认为胆固醇摄取量增加可致维生素C需要量增加。用维生素C治疗高脂血症是否有效，意见尚不一致，但由于高脂血症多伴有维生素C低值，故补充维生素C还是有必要的。Ginter近年报告，用维生素C并用果胶治疗高脂血症有效。
吸烟也是引起动脉硬化的危险因子之一，吸烟可致血中维生素C下降。实验证明，1支香烟可致血浆维生素C下降0.06mg%；每天吸20支以上香烟者较不吸烟者血浆维生素C低40%；它的机理还不十分清楚，但有种推测：①因尼古丁刺激交感神经，致活多巴胺（dapamine）转为去甲肾上腺素（noradrenalin）的经路；②小肠5-羟色胺（serotonin）生成亢进，而致维生素C消耗增加；③维生素C抑制一氧化碳与血红蛋白的结合；④维生素C用于由吸烟所产生的某些毒物的解毒作用，而使消耗增加。
高血压也是动脉硬化的危险因子这一。有作者通过流行病学方法调查表明，高血压患者血中维生素C低。已知儿茶酚胺（catecholamine）对高血压的发生有重要作用，而儿茶酚胺和吸烟一样与多巴胺转为去甲肾上腺素经路有关。Ito给予自然发生高血压的大鼠以大量维生素C，可见血压下降。Russek报告，应激（stress）因素是动脉硬化最大的促进因子，而精神紧张可促进维生素C分解，血中维生素C下降。预防矿工等热应激，给予维生素C有效。心肌梗塞等机体处在应激条件下，其急性期血浆及白细胞内维生素C下降，血中氢化考的松（cortisol）则上升。
动脉硬化的形成与多种因素有关，对维生素C的作用应从多方面加以解释。
15.7.2　炎症
（1）防治感冒　自Pauling报告维生素C可预防感冒以来，对其有效性有多种议论。Chalmers认为维生素C对减轻感冒的症状虽然有效，但对其治疗作用尚有怀疑。Baird报告，给予80mg维生素C即可使感冒症状减轻，对Pauling的大剂量用持否定态度。就减轻感冒症状而言，有的认为是对病毒的直接作用；有的则认为是通过白细胞的二次作用；还有人认为是抗组织胺的作用。
（2）控制炎症　维生素C与炎症主要是通过维生素C的抗氧化作用。Andeson认为，抑制白细胞的髓过氧化物酶（myelo-peroxidnse）/H2O2/halide系，提高白细胞的运动性，是维生素C抗炎的基础。维生素C对过氧化物酶的作用，是否直接抑制还是通过处理此酶系毒性氧化产物的作用，还不十分清楚。维生素C的抗菌作用虽然不清楚，但有报告认为，维生素C具有抑制细菌的过氧化氢酶（catalase）的作用，而通过H2O2起抗炎作用。另有报告，对Chediak-Higashi综合征，每日给予维生素C200mg，可使白细胞中增加的c-AMP恢复正常，使白细胞的运动能力恢复，减少感染的发作。这种对白细胞c-AMP的作用，有报告认为是提高淋巴细胞活性的结果。对维生素C缺乏所呈现的B-细胞比率增加，T-细胞减少现象；给予维生素C可出现相反的变化，即T-细胞增加。维生素C与体液免疫的关系尚不十分清楚，但对支气管哮喘患者IgE的增加以及白细胞易动性的降低，给予维生互C（1g.d-1）可使之改善。
此外，对阿斯匹林与维生素C的作用也必须引起重视。阿斯匹林可抑制维素C的吸收，使血浆、白细胞中维生素C含量降低。这可能是由于阿斯匹林对维生素C的主动吸收有拮抗作用；或者是阿斯匹林与白细胞细胞膜维生素C受体拮抗作用。另有报告，维生素C有增加干扰素（interferon）的作用。实验证明，在人的纤维芽细胞或小鼠纤维芽细胞及L细胞的培养基中加入维生素C，干扰素产生增加，其在机体内的作用尚不清楚。
15.7.3　癌
癌症患者维生素C消耗增加，常出现类似坏血病的症状。Pauling用紫外线照射裸小鼠（nude mouse）生成扁平上皮癌，给予维生素C明显低于对照组。环境化学致癌物N-亚硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine）或N-亚硝基二乙胺（N-nitosodiethylamine)每日10μg.kg-1体重即可诱癌。此类亚硝胺可由食物中的含氮化合和的生成。Mivish报告，维生素C有阻碍其形成的作用。此后有许多报告指出，维生素C对多种实验性肿瘤有抑制作用。但今井田、福岛等报告，对BBN[N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosoamine]诱发的膀胱癌前病变，给予大剂量维生素C有促进作用。村田等，对晚期癌症患者经静脉结予5g以上（平均25g）维生素C，平均寿命显著延长。关于地维生素C的抗癌作用一般认为通过以下几种途径。
（1）使癌组织的透明质酸酶（hyaluronidase）丧失活性，使增加的结缔组织下降，抑制癌的发育。
（2）通过使腺苷酸环化酶（adenyleyelase）丧失活性，抑制磷酸二酯酶（phosphodieste-rase），从而可以抑制由组织内c-AMP增加所诱发的癌的发育。
(3)对癌的自身防御作用的免疫效果。
15.7.4　其他疾患及药物和维生素C
（1）维生素C与酪氨酸代谢有关，为了预防新生儿酪氨酸血症，加拿大儿科学会建议对新生儿应给予100mg维生素C。
在成人维素C与铁代谢、维生素B12代谢关系密切。维生素C可使Fe3+还原为Fe2+，促进铁的吸收，故对缺铁性贫血有补铁同时应补充维生素C。
（2）药物与维生素C 在临床应用尚须注意药物与维生素C的相互作用。由于使用抗凝血药物--苄丙酮香豆素（warfarin）时，大剂量维生素C可使凝血酶元时（prothrombintime）缩短，必须注意避免并用大剂量（megadoses），以免引起出血。另外口服避孕药的妇女血浆、白细胞、血小板维生素C含量下降，表明体内需要增加。

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13.Counsell,J.N.and Horning,D.H.:Vitamin C.AppliedScience Publishers,London,P.34　9.19　81

在机体的钙、磷代谢中，维生素D起重要的调节作用，所以维生素D缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系，对机体的影响是全身性的，其突出的表现是佝偻病（rickets）或骨软化症（osteomalacia）的发生。维生素D被称为“抗佝偻病维生素”，正像维生素C被称为“抗坏血病维生素”、尼克酸被称为“抗癞皮病因子”一样，反映了它与这种营养缺乏病的历史渊源。
从历史来看，维生素D缺乏病的存在由来已久。据古生物学的考察，公元前八千年（新石器时代）或更早的人类骨骼就有因佝偻病（骨软化症）所造成的变形。16～19世纪，英国和北欧曾是著名的病区，当时在英国许多工业区到处都可以看到由于佝偻病而残废的儿童。Riekets是16世纪初英国的一位接骨医生，他以熟悉这种病而闻名于当时，所以人们就称这种病为rickets。现在多数学者认为最早科学描述的偻病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年，Whistler在荷兰莱顿(Leidcn)发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的rickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomatevicant “the rickets ”,Lugduni Batavorum 1645)。1650年，Glissin教授在他的专著的“佝偻病”(De Rachitide,London,1650)中详细地阐述了这种病的临床和病理，及其与坏血病的差别。
在漫长的认识过程中，对于佝偻病的病因曾有种种解释，直到19世纪末还是众说纷云：有人认为是由于婴儿在通风不良的室内生活，缺少新鲜空气引起的；有人认为与遗传因素有关，或是由于母体营养不良而先天造成的；有人认为与微生物感染有关；有人根据野生物在动物园内易发生骨质软化推测限制活动可能是发病的原因；有人认为可能与内分泌系统功能紊乱有关。现在看来这些认识虽然没有抓住问题的本质，但在不同程度上也反映了佝偻病或骨软化症病因及发病机理的复杂性，至今许多因素的作用还有待深入探讨。
在对佝偻病病因的各种解释中，食物因素及日光照射与佝偻病的关系是经过长期观察和反复的验证才得到确认的。18世纪后期，人们已经发现鱼肝油能治疗佝偻病，但直到1920年前后，当营养学发展为实验科学和维生素被发现的时期，人们在这方面的认识才有了迅速的进展。1914年 Funk在他的经典著作《维生素》中指出：“很可能佝偻病在膳食中缺少某些为机体正常代谢所必需的物质，或是供给量不足才发生的。这些物质在良好的母乳中存在，鱼肝油中也有，但牛奶和谷物很少”。Edward Mellanby等在五年多的时间内，用400多只狗进行实验，证明佝偻病是由于食物中缺少某种微量成分所引起的。1921年 Mellanby指出：“脂肪与佝偻病的关系是因为它含有某种维生素或某些附属成分”。他指出：抑制骨质钙化或使骨生长速度超过钙化速度的原因是：①食物缺少钙、磷；②缺少含有抗佝偻病物质的油脂；③谷类及碳水化合物过多；④没有肉类；⑤限制活动等。Mellanby的实验结果表明食物中有多种成分与骨骼的生长及钙化有关。他们的主要成就是确切地证明了食物因素与佝偻病的发生有关，并科学地建立了维生素D缺乏病的实验动物模型，为研究“抗佝偻病因子”的作用创造了条件。
1920年Hopkins报告氧和高温能破坏维生素A的活性。 19　22　年MoCollum等证明鱼肝油中的“抗佝偻病因子”在有氧的条件下能耐受10　00　C的高温14h，而“抗干眼病因子”在这种条件下完全失去活性。MoCollum把这种有抗佝偻病效果的、耐热的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物质称为维生素D。
关于日光照射与佝偻病关系的认识是与人们对佝偻病的流行病学的了解分不开的。1890年英国医生Palm,T.A首先指出佝偻病主要发生于日光照射不足的地区。流行病学调查的资料表明在人口稠密的城市里，佝偻病的发病率显著地高于农村，寒冷多雾的冬春季发病率多于阳光明媚的夏秋季。人们从不同群的生活习惯中也逐渐觉察到日光的作用，户外活动少的妇女、儿童和老人，佝偻病（或骨软化症）的发病率高，大儿长大开始行走后，由于能得到较多的日光照射，发病率明显下降。1912年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨矿物增加，佝偻病病因中起主要作用是缺少日光照射。在1919年，柏林有严重的佝偻病流行，Huldschinsky 用紫外线照射治疗，证明对佝偻病骨质钙化有明显的促进作用。
在此期间，虽然紫外线与鱼肝油同样有防治佝偻病的功效已肯定，但人们还不能解释其原因，也不了解两者之间有何联系。1923年，Goldblatt 和Soames 发现经紫外线照射的大鼠肝脏有抗佝偻病作用。1924年，Steenbock和Black发现经紫外线照射的酵母对佝偻病大鼠有疗效，此后陆续发现紫外线照射其它食物也有类似的效果，特别是牛奶经照射后，抗佝搂病效果显著增加。1932年， Windaus,Askew 等鉴定出麦角固醇(VD2)的化学结构。1936年,Windaus等测定紫外线照射7-脱氢胆固醇生成的“抗佝偻病因子”，查明胆钙化醇(VD3)的结构。差不多与此同时，人们从鱼肝油中也分离出结晶的胆钙化醇(Brockman,1936,1937)这些实验说明7-脱氢胆固醇是VD3的前体，鱼肝油中的“抗佝偻病因子”就是维生素D。
1930～1960年，不同学者对维生素D与钙、磷代谢、骨质生成和骨盐周转 （turnover）的关系进行了大量的研究，对维生素D对有机酸（柠檬酸）代谢、肠粘膜上皮细胞膜的通透性及动物生长的作用也进行了许多观察，但还很难把这些多种多样的研究结果综合起来说明维生素D生物化学作用的机理。
放射性同位素在医学研究中的应用，为人们探讨维生素D的生理作用开创了广阔的道路。Lindquist ，B(1952)用 45Ca 研究维生素D对钙代谢的作用，发现15IU的维生素D2可以使佝偻病大鼠肠钙的吸收在 4h内达到最高峰，血清钙的最高值在6h内出现，在36～48 h 才看到其对骨钙沉积的作用，此后，人们对维生素D作用的“滞后”(the lag in action of vitamin D)又进行了许多实验观察。虽然由于维生素D的使用剂量及所采用的测定方法不同，直接比较这些测定结果是困难的，但人们注意到机体对维生素D的各种生理反应都存在着“滞后”的现象，这点仍是很重要的。人们还注意到在体内给以一定量的维生素D，其生理作用仍不明显。这提示原型维生素D可能必须在体内经过代谢后，才能形成活性物质而发挥其生理作用，也可能与VD的吸收及运转到靶组织与受体起作用需要一定时间有关。另外，在临床上观察到某些尿毒症患者，常伴有骨骼的病理变化，使用大剂量维生素D也无明显疗效，若是给这种病人先做肾脏移植后再给维生素D，则骨骼的病变可以消失。这说明维生素D的生理活性，对骨骼病变的防治作用及肾功能是否良好有密切的关系。
从1966年以来，De Luca 等对维生素D的作用机理进行了大量的研究工作，用3H标记的维生素D3给大鼠注射，然后将各组织的氯仿抽提物进行硅酸柱层析，并在1968年分离和鉴定出25-（OH）D3的存在，进而证明了这种维生素D代谢物是在肝细胞微料体酶系统的作用下生成的，它的抗佝偻病作用为原型维生素D3的2～5 倍。七十年代初期，DeLuca.Norman 和Kodicek等证明在体内维生素D经肝脏和肾脏两步代谢生成1，25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3后才能充分发挥其作用。以同样剂量（5IU）的维生素D3和25-（OH）2D3 灌注小肠，观察肠钙吸收达到高峰的时间分别为16、10和8 h,以后者为最快。在活性强度上，1，25-（OH）2D3 也比25-（OH）D3 大2倍以上。从而人们认为1，25-（OH）2D3 与PTH、降钙素都是维持机体钙、磷的内环境稳定（homeostasis）的重要激素。1，25-（OH）2D3 的生成、运转 及其在细胞内的作用机理与其它类固醇激素相似，所以肾脏也有内分泌功能，肠、肾、肌都是1，25-（OH）2D3 这种激素作用的靶组织。这一概念的形成是当代医学科学的一项重大成就。这方面的进展不仅使人们对维生素D的代谢和生理作用有了更深刻的了解，而且也使维生素D缺乏病病因、发病机理及防治措施的研究有了新的突破。

16.2.1　发病情况 维生素D缺乏病主要发生在受日光照射不足，并缺少食物维生素D来源的人群中，特别在婴幼儿、家庭妇女和老年人当中更为多见。近年来，随着维生素D代谢研究的进展，在临床发现继发性维生素D缺乏病也不少见。现在在一些经济发达的国家使用维生素D强化食品，虽然已使明显的营养性维生素D缺乏病有了大幅度的下降，但潜在维生素D缺乏（特别是在老年人中间）仍相当普遍。另一方面，由于强化食品的广泛使用，维生素D过多症已经成了令人担心的问题。但就世界大多数地区来看，由于经济、技术、和文化水平的限制，维生素D缺乏病的发病率还相当高，温带地区国家小儿佝偻病的发病率在20～80%之间。根据大面积普查的资料，我国3岁以下儿童佝偻病的发病率约为20～30%，但某些寒冷地区也有达到80%左右的。对老年人的维生素D营养状况现在还缺少大面积的调查资料，但从老年人的生活习惯、饮食营养、生理功能状态及健康情况来看，维生素D缺乏病的存在同样是不容忽视的。 维生素D缺乏虽然不直接威胁到生命，但由于钙、磷代谢和骨骼生长发育的障碍发生的畸形和骨折，造成终身残废。并且维生素D缺乏往往是继发各种疾病的诱因。老年人骨折与维生素D缺乏有很大的关系，近年来有人报道，股骨与颈骨骨折主要是由于维生素D缺乏；骨折的患者血浆25-（OH）D3 明显地低于同年龄未骨折的人；组织学的检查结果也表明股骨与颈骨骨折的人往往有骨软化症存在。所有这些都说明为了保护儿童、妇女和老年的健康，对于维生素D缺乏病的防治工作必需予以足够的重视。 16.2.2　病因 佝偻病和骨软化症有其外在原因，也有机体的内在因素。维生素D及钙、磷代谢异常可发生病理性维生素D缺乏。近年来，不同学者或着眼于临床表现，或着眼于病因及发病机理，对维生素D缺乏病提出了分类的建议。Harrison H，E，等将维生素D缺乏病分为两大类：①属于D及其活性代谢物缺乏的，包括：营养性维生素D缺乏，维生素D吸收障碍，肝病、肝病及某些药物所引起的维生素D缺乏和维生素D依赖性佝偻病等；②属于效应细胞异常的，包括：范可尼综合征（Fanconis syndrome）、肾小管性酸中毒、遗传性原发性低磷血症等。Coburn,J,W.和Brautbar,N，则分为：①维生素D缺乏；②25-（OH）D；③1，25-（OH）2D 2生成不足；④其它可能与维生素D代谢有关的疾病所致的骨质病变。关于代谢障碍发生的病理性维生素D缺乏病，将在“维生素D的临床应用”一节中讨论，这里首先将近年来对日光照射及饮食营养与维生素D缺乏关系的认识，做一简要介绍。 （1）日光照射 由于天然食物中，除少数食品外，维生素D的含量都很有限，日光紫外线照射不足，现在仍是世界各地发生维生素D缺乏的主要原因。日光照射与地理条件、季节和大气环境有密切的关系，热带、亚热带常年日光充足，一般不易发生维生素D缺乏。温带、寒带日照时间短，特别在多雨、多雾和大气污染严重的地区更容易发生。不同季节和时刻日光照射角度的改变，人们衣服的增减，都影响紫外线的透射量。据我国大面积普查的结果：东北地区3岁以下小儿佝偻病的发病率明显地高过华北和西北地区，长江流域的发病率低于华北和西北地区，而高于南方地区。从不同季节佝偻病病情的发展来看，也证明日光照射与维生素D缺乏的关系，我国北方，5、6月日光紫外线最强，11月到次年2月最弱，据哈尔滨市对4岁以下佝偻病儿腕关节X线照片分析的结果表明：病变激化的高峰在2～4月份，以后逐渐好转，9～10份最轻。 血液维生素D和25-（OH）D的水平反映机体的维生素D营养状况。 Stemp 和Round指出夏季日光照射对改善英国居民维生素D营养状况有重要作用。在纬度大的偏北方城市，居民血浆25-（OH）D的含量夏季有明显升高，而在纬度低的地区的季节性变化就很小。Parry等报道：食用同样膳食的士兵自纬度51度移到26度的地区后，尿钙排出量有明显的增加，此增加仅发生在夏季，与日光照射和血浆25-（OH）D的水平相关。Robertson等报告不论健康人或患者，都是夏季尿钙排出量高，冬季排出量低，血中25-（OH）D含量的减少与环境温度降低、户外活动减少、着衣增加有关。 皮肤生成维生素D3需要户外日光直接的照射。由于普通的玻璃也能将大部分日光紫外线吸收，所以职业的性质与维生素D营养状况的关系是显而易见的。室内工作与户外工作者血浆25-（OH）D的含量有显著的差别。文献报道：美国圣路易斯（St Louis）游泳场救生员的血浆25-（OH）D3 (64±9ng.ml-1 )远高于当地的一般市民（27±9ng.ml-1），长时间得到日光照射的潜艇人员，血浆25-（OH）D3显著减少。 据中国医学科学院儿科研究所的调查；户外活动少，尤其是冬季不能坚持户外活动的儿童，佝偻病的发病率比户外活动多者高7、8倍。北京、天津、上海等地大面积普查的结果表明，每日户外活动不足2h的婴幼儿佝偻病的发病率明显地高于户外活动多的儿童，并且这种差别在气候寒冷的地区更显著。 虽然有报道皮肤色素影响维生素D3的生成，黑人受试者需加大紫外线的照射剂量，才能使血中维生素D的尝试增加，但也有报道在同样剂量紫外线的照射下，黑人与白人血浆25-（OH）D3 同样升高。所以皮肤色素对皮肤中胆钙化醇生成的影响尚待进一步研究。 16-1 婴幼儿户外活动时间与佝偻病的关系

每日户外活动时间	佝偻病发病率（%）
北京	天津	上海	哈尔滨
在2h以上者	9.60	13.66	13.37	27.60
在2h以下者	25.78	27.02	18.98	67.10

大剂量使用维生素D制剂可使人中毒，而日光紫外线照射从未发生过类似的中毒现象。据Holick和Clark解释：7-脱氢胆固醇受紫外线照射时首先生成维生素D3 前体 (provitaminD3)，而后在体温的作用下，维生素D3 前体逐渐转化成维生素D3C 因为血浆维生素D结合蛋白对维生素D3 前体结结合力只相当于对维生素D3 结合力的千分之一，并且在人体体温的作用下，24h只有50%的维生素D3 前体转化成维生素D3 ，所以长时间的日光（紫外线）照射也不会引起维生素D3中毒。 （2）食物在日光照射不足的条件下，食物维生素D的供给量与维生素D缺乏病的发生有密切的关系。 因为皮肤内7-脱氢胆固醇在紫外线的照射下可以生成维生素D3，并且维生素D在体内可以储存，所以要确定每天食物维生素D的供给量标准是有困难的。以很少日光照射或无日光照射条件下，预防维生素D缺乏病的需要量作为最低需要量，每天100～200IU(2,5～5.0μg)的维生素D可以预防佝偻病的发生， 300～400IU(7.5～10μg)的维生素D可以进一步增加肠钙的吸收，促进骨质的生成和生长发育，但再加大剂量至800IU，则无更大的效应。1981年，中国生理科学会第三届全国营养学术会议暨营养学会成立大会修订的“每日膳食中营养素供给量”标准规定；儿童和成人每日的食物中应有 400IU(10μg)维生素D。 一般天然食品中维生素D含量很少，动物性食品中的含量虽然较多，但普通膳食中的含量也难以满足机体的需要（表16-2）。没有充分的日光照射，喂养不当，缺少富含D的食品是婴幼儿发生佝偻病的主要原因，特别是早产儿、多胎儿，由于先天不足，肝功能不完善，维生素D及钙、磷储存量少，出生后生长又比较迅速，更容易发生维生素D缺乏病。 表16-2 一些动物性食品中维生素D的含量(IU·100g-1)

食品	含量	食品	含量
黄油	35	沙丁鱼	1500
干酪	12	小虾	150
鳕鱼	85	牛奶	0.3～4
奶油	50	人奶	0～40
蛋黄(每个)	25	牛肝(生)	9～40
大比目鱼	44	小牛肝(生)	0～15
鲱鱼(罐头)	330	猪肝(生)	40
鲭鱼	120	鸡肝(生)	50～65
鲑鱼(罐头)	220～440	羊肝(生)	20

不少调查资料说明母乳喂养的婴幼儿发生佝偻病较少，病情也较轻，这可能与乳汁中钙、磷的比值有关。人乳中钙、磷比例约为2:1，易于吸收。牛乳中钙、磷含量虽然比较多，但比例不合适（1。2:1），吸收较差，所以佝偻病发病率较高；1939年，Liu S.H.等报告给缺乏维生素D的乳母补充维生素D后，婴儿的佝偻病可以好转，这表明维生素D可以通过母乳供给婴儿。1976年Edelstein S等报告母乳中含有与维生素D有特殊亲合力的蛋白质，其亲合力大于血清结合蛋白，所以能将维生素D浓集到乳汁中供给婴儿：1977年Lakdawala 和Widdowson报道母乳中脂溶性维生素D的含量很少(0.1～1.5μg·L-1)，而水溶性维生素D硫酸盐的含量为10～22μg·L-1 。人乳中水溶性维生素D盐类的存在可以解释为什么维生素D营养状况良好的乳母喂养的婴儿很少发生佝偻病。 老年人的户外活动较少，所以较青壮年时期从食物中得到更多的维生素D，但实际往往很低，动物性食品的控制及多种疾病都是导致老人发生维生素D缺乏的重要原因。 Evans 和Stock指出苏格兰大部分居民维生素D摄入量相当低，这与当地骨软化症发病率高是一致的。 维生素D缺乏病的发生不仅与食物维生素D的供给量有关，与食物的钙、磷含量、比例及其它成分也有关。维生素D的主要作用是促进肠钙的吸收，骨质生成。食物钙含量丰富可以弥补轻度的维生素D不足。反之，维生素D来源之充足，也可弥补食物钙的不足。在维生素D充实的条件下，钙、磷摄取量较少的婴幼儿，也不致于发生佝偻病。在维生素D缺乏的情况下，增加的钙、磷供应量并不能防治佝偻病，但缺少钙、磷或蛋白质过多即使受日光照射不少，仍易发生轻度的佝偻病，肠道pH对维生素D的吸收也有影响，酸度增加有利于维生素D的吸收，碱性环境对维生素D的吸收不利。 Arniel G.C （1975）报道在苏格兰的格拉斯哥(Glasgow)生活的印度、巴基斯坦移民中，佝偻病的发病率明显地高于其他居民。在英国其它城市也观察到类似的现象。Goel,K.M.等（1976）报道亚洲膳食的一个特点是谷类占的比重大，含有大量的植酸盐，对钙的吸收不利。但关于谷类中植酸是不是佝偻病的致病因子，现在还有不同意见。 关于食物中其它盐类、维生素与维生素D缺乏病的关系也是引人注目的问题，有人报道严重缺镁时常见有低血钙，但这种低血钙不像中由于维生素D代谢异常所引起的。JIeyTCKNNkM指出维生素A缺乏的动物骨中钙的含量减少，而软组织中增加。 Barnicot和 Datta指出维生素A对成骨细胞及破骨细胞的活性有影响，但其作用机理还不清楚；关于抗坏血酸与骨质代谢的关系文献中也有不少报道，抗坏血酸与吡哆醇对于胶原 (collagen)的形成及成熟都是重要的辅助因子，抗坏血酸与脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase)、赖氨酸羟化酶 (lysyl hydroxylase)的活性有密切的关系。维生素C缺乏时，胶原合成障碍是小儿成骨及牙齿发育不良的主要原因。Avioli,L.V，指出慢性肾功能衰竭病人往往血浆维生素A升高，由于维生素A使PTH的释放增加，能促进骨质的重吸收，所以这些患者应避免使用含有维生素A的复合维生素，而补充水溶性维生素（特别是维生素C和B6）是有益的。 （3）肠道吸收障碍 近年来有报道维生素D代谢需经肠肝循环。静脉注射标记的25-（OH）D34h 后，有1/3进入十二指肠，其中85%被回肠重吸收，再经肠肝循环。所以胃肠道疾病、肝病都能引起维生素D缺乏。肠道吸收不良综合征影响维生素D及钙的吸收是营养性佝偻病常见的病因。关于维生素D缺乏病的发生是由于肠道吸收障碍，还是由于有病变的肠粘膜对维生素D不能产生反应，认识还不一致。 胃切除手术后的病人容易发生软化症，原因是：①脂肪痢；②肠钙吸收减少；③维生素D吸收不良；④日光照射不足。这类患者用维生素D治疗，有显著的疗效。 Stamp 指出有些胃肠道病患者虽不缺乏日光照射，仍发生骨软化症，这可能是由于经胆汁排出的内源性25-（OH）D3 的重吸收不良所造成的。 肝病患者维生素D缺乏的原因可能是由于营养性维生素D缺乏和肠道吸收不良，也可能是由于维生素D代谢障碍，25-（OH）D3的生成减少。

维生素D缺乏病的症状和病理决定于维生素D的生理功能。现在人们知道维生素D在体内仅是其活性代谢物的前体，当来自食物及皮肤的维生素D经血液进入肝脏后，在肝细胞25-羟化酶的作用下生成25-（OH）D，与血浆α球蛋白结合的25-（OH）D 是维生素D在血液中主要的存在形式，它在肾脏经25-羟维生素D-1α羟化酶（25-（OH）D-1α-hydroxylase）系统的作用下生成1，25-（OH）2D后，才能有效地发挥其生物作用（图16-1）。 linchuangyingyangxue106.jpg维生素D的代谢及其作用的靶组织示意图 图6－1　维生素D的代谢及其作用的靶组织示意图 维生素D对钙代谢的调节主要是通过对肠、肾、骨等靶组织的作用来实现的。在维生素D的各种代谢产物中，1，25-（OH）2D3的生物活性最强，在体内，1，25-（OH）2D3、PTH和降钙素（CT）是调节钙、磷代谢的最重要的激素，在维生素钙内环境稳定方面起着重要的作用。Arnaud ,C.D(1978)将血钙异常升高或降低时，这些激素及血、尿无机磷(SPi,UPi)与肠、肾、骨等靶组织钙周转(turnover) 的关系用一蝶形图（图16-2）来表示。 linchuangyingyangxue107.jpg血清钙的调节 图16－2　血清钙的调节（据Arnaud,C.D.1978） 1，25-（OH）2D3的生成受肾脏25-（OH）D3-1α羟化酶系统的调节控制。.低钙、低磷膳食,血钙、血磷降低，PTH升高，使1α-羟化酶活性增强，1，25-（OH）2D3 的生成增加：相反，高钙、高磷膳食、血磷升高，PTH减少，CT增加时，抑制1α-羟化酶的活性，使1，25-（OH）2D3 的生成减少。 1，25-（OH）2D3主要通过以下三个方面的作用使血清钙、磷的含量增加：①促进肠道钙、磷的吸收和运转，增加钙、磷在体内的存留；②提高肾小管对钙、磷离子重吸收的能力，使尿钙、磷的排出量减少；③在PTH的参与下，促进骨盐的吸收，动员钙、磷释出。 16.3.1　维生素D缺乏对肠钙、磷吸收的影响 现在人们认为肠钙吸收的调节中，维生素D内分泌系统起着特别重要的作用。Boyle等报道，食用低钙饮料的大鼠，主要是通过增加1，25-（OH）2D3 的生成来增进肠钙吸收的；Malm 证明人在食物钙的摄入量减少时，主要靠增加肠道钙的吸收率来防止负钙平衡的发生。关于维生素D促进肠钙吸收的机理，人们进行了大量的研究工作，许多实验资料证明钙结合蛋白(CaBP)在肠钙的主动运转中起着载体蛋白的作用。维生素D对肠钙吸收的影响是由于维生素D的活性代谢物有促进肠粘膜上皮细胞合成 CaBP的作用。维生素D缺乏的小鸡肠粘膜组织中 CaBP消失。Bar和Wasserman用维生素D缺乏的小鸡进行观察，实验结果表明十二指肠CaBP的含量随使用维生素D3 的剂量增加而增加。在其它实验中，用1，25-（OH）2D3 时也看到了类似的现象，其作用并较维生素D3更为明显。维生素D缺乏的小鸡注射1，25-（OH）2D3后2h， CaBP 的合成就开始增加。Parkes和Reynolds报道，用体外培养鸡胚十二指肠的方法，在有维生素D3或VD3代谢物时，PTH对肠CaBP的生成无作用。 1，25-（OH）2D3 在肾脏生成后与血浆维生素D运载蛋白结合被运送到肠粘膜细胞浆膜面后，1，25-（OH）2D3以扩散的方式进入肠粘膜上皮细胞，与细胞质中的的胞浆受体(cytosolreceptor)结合构成复合体，到达胞核时，1，25-（OH）2D3再与核受体结合，诱导产生信使核糖核酸(mRNA)，mRNA与胞浆蛋白结合，在肠粘膜上皮细胞刷状缘生成CaBP。CaBP将到达肠粘膜的钙离子结合运转到细胞内，然后由线粒体或胞浆中的囊泡将钙离子运转到细胞的在底膜或侧膜，经碱泵的作用，以与 Na+ 交换的方式将Ca2+排出细胞，进入血液循环。 1，25-（OH）2D3 不仅与肠粘膜 CaBP的生成有关，对肠上皮细胞其它蛋白质的生成也有促进作用，其中包括碱性磷酸酶、Ca-ATP酶，植酸酶（phytase）等。这些酶的活性与维生素D的关系和它们在肠钙吸收中的作用现在还不完全清楚。虽然不少人认为碱性磷酸酶对Ca2+进入肠粘膜细胞可能有促进作用，然而有实验证明在服用1，25-（OH）2D3后45～48h，碱性磷酸酶活性才达到最高峰，而钙吸收的高峰是在使用1，25-（OH）2D3后12～14h，从作用的时间来看，两者并不协调。磷酸盐的吸收高峰与碱性磷酸活性基本一致，所以碱性磷酸酶与肠道无机磷吸收的关系似乎更密切。 维生素D对肠粘膜上皮细胞ATP酶、植酸酶的活性也有影响。ATP酶在肠粘膜刷状缘有促进肠钙吸收的作用。维生素D对植酸盐与钙的结合有抑制作用，有利于钙的吸收。 维生素D缺乏时，1，25-（OH）2D3 的生成减少，肠钙吸收率下降，这是血钙降低的一个重要原因。维生素D缺乏的儿童，冬季肠钙的吸收率在10%左右，补充维生素D后，肠钙吸收有明显的升高，用动物实验也观察到类似的现象。 16.3.2　维生素D缺乏对肾脏的影响 过去对维生素D的研究侧重于对肠钙吸收及运转的作用，近年来因佝偻病儿有低磷血症，在治疗中观察到血磷升高，而血钙没有明显的变化，从而促使人们进一步探讨VD与血钙、血磷的关系。现在认为佝偻病儿有低钙血症时，PTH的分泌增加，肾脏1，25-（OH）2D3 的生成也增多，从而促进肠道钙、磷吸收和骨中钙、磷的释出，使血清钙、磷升高。但PTH有抑制肾小管对磷重吸收的作用，使尿磷排出增多，所以血钙虽升高，而血磷的变化并不显著；在有低磷血症时，血磷的降低可以直接促进肾脏1，25-（OH）2D3的生成，而PTH的生成和释放没有变化，所以没有动员骨盐释出的作用，尿磷的排出量也不增加。因此，血磷升高，血钙仅有轻度增加。 维生素D缺乏时，血钙降低，刺激PTH分泌，PTH使肾小管对钙的重吸收增加，使尿钙排出减少，但PTH有抑制肾小管对磷的重要吸收，使尿磷增加，这是维生素D缺乏时可发生低磷血症的一个原因。有人报道正常儿童尿磷的重吸收率为83.5%，轻度佝偻病儿43%，重度患儿为33.8%，恢复期患儿51.4%。病情重者恢复速度慢，有消化不良或营养不良者更慢。 维生素D缺乏时，血磷降低影响中枢神经系统的调节功能，机体的氧化过程受抑制，代谢减慢，酸性代谢产物在体内积聚，可引起慢性酸中毒和酮尿症。骨内钙、磷的沉积减少，柠檬酸的含量也有明显的降低，但尿中羟丁氨酸、赖氨酸和甘氨酸等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大脑皮层调节机能的障碍，使植物神经机能减退，所以佝偻病儿有多汗、烦躁不安、睡眠中易惊醒等症状。由于皮层下代谢中枢的机能障碍，患儿有贫血，面色苍白，肌肉无力，肝、脾肿大等现象，条件反射不易建立而且容易消退。肌无力(muscular weakness)是骨软化症患者的一个重要体征，其发生机理还不清楚，一般认为与血磷降低有关。Heimberg 等（1976）报道实验性尿毒症家兔的骨骼肌细胞对钙的摄取能力下降，Matthews等（1977）报道使用1，25-（OH）2D3能使之得到纠正。认为1，25-（OH）2D3的生成减少可能与肌组织的变化有关。 16.3.3　维生素D缺乏对骨的影响 直到本世纪五十年代初，人们还仅知道维生素D是维持血中钙、磷所必需的，有防治佝偻病及骨软化症的作用，但对维生素D与骨质生成的关系了解还很少。近三十年来，有大量的资料证明维生素D直接或间接地参与骨内进行的所有过程：骨细胞的增生、分化，基质(matrix)的形成、成熟和钙化，骨质的重吸收等；维生素D对骨钙、磷的沉积与释放，对体液酸碱度的调节，对骨的结构和物理性能都有直接的影响。由于机体一生中，骨质的更新和重建从停止，所以不论对生长发育中的骨骼或已经发育成熟的骨胳，维生素D缺乏都会产生深刻的影响。 Robinson 和Rosenhein （1934）报道，在体外将维生素D加于增生的软骨细胞悬 浮液中，对其钙化无作用。Fischmann（1937）在体外培养成骨组织 (osteogenic tissue) ，发现在正常鸡血浆中，骨能钙化：而在维生素D缺乏的鸡血浆中，成骨组织只能生成类骨质(ostcoids)和软骨。单独或一并加入钙和磷酸盐，也不能纠正维生素D缺乏的影响。Dikshit 和Patwardham（1952）取佝偻病大鼠的胫骨在加和不加维生素D的培养基中培养，体外实验证明补充维生素D对骨的钙化不起作用，但先给动物维生素D，然后取骨组织进行体外培养，则有明显的促进钙化的效果。 Migecovsky（1957）用45Ca研究维生素D对钙代谢的影响，发现不论口服或注射，维生素D都能使45Ca进入骨组织的量增加，但还不能确定骨45Ca的增加是维生素D的直接作用，还是由于血钙进入骨中的增多。(Crenshaw(1974))和Yoshiki等（1974）报道血清钙含量与骨质钙化直接有关，维生素D对骨质钙化的作用是间接的。 维生素D的活性代谢物对骨的主要作用是促进骨盐的溶解，动员钙、磷释出。骨组织培养实验证明，1，25-（OH）2D3 的效应比25-（OH）D3 大100倍，但维生素D却无此作用。1，25-（OH）2D3与PTH的作用相似，能诱导破骨细胞的生成，并使其机能加强，靠破骨细胞内溶酶体释放的酶和有机酸对骨质进行溶解、吸收，以利于新骨生成。但PTH作用于骨时需有1，25-（OH）2D3参加，而PTH缺乏时，1，25-（OH）2D3 也可以直接对骨起作用。 以维生素D3的作用效果为基数（1 .0），对比不同维生素D3代谢物增加鸡胫骨灰分含量的效应，1，25-（OH）2D3为维生素D3R 7.5倍，25-（OH）D3 为2.0倍，1，24，25-（OH）3D3 及24，25-（OH）2D3的作用效果均小于维生素D3。 人们对维生素D与胶原关系的认识是从佝偻病骨质的变化开始的。佝偻病的一个特征是软骨基质(cartilage matrix)的钙化受阻。Canas等（1969）报道，维生素D缺乏时，不仅骨基质钙化困难，骨基质的有机成分也减少，而水分增多。维生素D有促进脯氨酸掺入骨胶原的作用，但未见对皮肤胶原的生成有影响，这表明维生素D能增加佝偻病动物骨胶原的合成。为钙盐的沉积和新骨的形创造条件。Mechanic等（1972，1975）研究维生素D营养状况与骨胶原不同肽链间共价交联(cross-linking)的关系，指出在骨胶原的成熟过程中，必需人维生素D参加。维生素D及其代谢物缺乏时，生成更多不成熟的胶原。Gonnerman 等（1976）报道，维生素D缺乏时鸡的赖氨酰氧化酶(lysyl oxidase)活性升高，并且在这种情况下增加食物钙的供给量，对赖氨酰氧化酶的活性也无作用。Norman ,A.W.(1979)指出有可能维生素D的代谢物（1，25-（OH）2D3 等）以类固醇激素样的作用方式直接作用于类骨质，使与原胶原(pro-collagen)生成有关的酶生成增加，有人(Russell等，1975) 报道实验动物由于尿毒症(uremia)引起肾病骨营养不良 (renal osteodystrophy) 时，其骨胶原的变化与维生素D缺乏时相似，而皮肤中的胶原无变化。慢性肾功能不全引起的骨营养不良，其特征是骨胶原组成成分（交联与醛基前体）间的比例关系异常。 体内90%以上的柠檬酸盐储存在骨组织中。维生素D缺乏的动物，骨内柠檬酸盐的含量减少。用维生素D进行治疗时，组织中的柠檬酸盐增加，尿柠檬酸盐的排出量也增加。De Luca 等认为维生素D有促进柠檬酸盐分解和抑制柠檬酸氧化的作用。但对于食物柠檬酸是否有抗佝偻病的效果尚待进一步研究。 维生素D有促进无机硫酸盐进入骨基质的作用，对骨基质碳水化物（特别是粘多糖）的代谢也有影响。Ralalingaswami 等(1954)研究佝偻病大鼠骨骺软骨在恢复期的组织化学变化，认为维生素D能使软骨骺板增生区的糖原在该区钙化前首先增多。这表明佝偻病软骨不能钙化可能与骨组织糖原代谢障碍有关。 正常情况下，血清钙、磷浓度适宜（钙、磷乘积大于40），软骨细胞在骨骺附近排列成行，毛细血管侵入后，软骨基质逐渐被吸收，由骨组织代替，进行钙化。维生素D缺乏时，骨基质不能钙化，干骺端软骨细胞无秩序地增生，类骨质增加，所以骺板变宽、变厚、不规则且向四周膨胀，骨小梁也为不能钙化的类骨质包围。软骨的过度增生是成骨障碍的结果，是一种代偿现象。正常情况下，软骨组织在成骨过程中，体积缩小，而佝偻病时，骨化停滞，所以体积不缩小，相反，由于软骨增生，体积更加大，因此，长骨的干骺端（腕踝及肋骨软骨交界处）肥大隆起，呈现佝偻病特有的体征。 维生素D缺乏时，由于成骨障碍，长骨的生长停滞，骨膜肥厚，骨质疏松。扁平骨也类似的变化。但大鼠缺少维生素D，只有在食用低磷饲料的条件下，骨质才有类似佝偻病的变化，这表明骨质的变化不单纯是由于维生素D缺乏，可能还有其它因素的作用存在。 在六十年代以前，进行骨组织形态学检查，骨标本首先需要经过脱钙处理。后来，随着装备和制片技术的进步，才逐渐有可能对不脱钙的骨切片进行观察。七十年代初，Bordier等对骨组织进行了定量的检查，他们观测的结果，进一步表明了维生素D缺乏时骨组织形态学的变化。 表16-3 维生素D缺乏性骨软化症骨的定量组织学改变

测定的项目	正常对照（28例）	严重骨软化症（28例）
骨细胞溶骨（占总骨细胞陷窝%）	3.9±0.6	9.3±0.6
骨重吸收面（占骨钙化面积%）	12.2±4.0	33.8±5.6
钙化带（占类骨质面积%）	83.0±10.0	19.2±8.3
类骨质面（占总骨面积%）	14.6±6.0	67.6±13.7
类骨质量（占海绵状骨组织%）	5.7±2.0	20.9±7.7
海绵状骨组织量（占总骨体积%）	19.3±4.0	27.8±3.8

16．4 临床表现 佝偻病有骨软化症是维生素D缺乏在临床特有的表现，二者都是由于维生素D缺乏，钙、磷代谢障碍，骨失去正常钙化能力而发生的同一种病，根据是：①维生素D对二者均有显著疗效；②发病季节均多见于冬、春季，寒冷地区发病率高；③母亲患有骨软化症时，婴幼儿也常患佝偻病；④骨质的病理变化一致。但佝偻病发生于生长发育中的儿童，骨软化症发生于成年人，所以临床一般也存在着某些差别。 16.4.1　佝偻病 佝偻病的临床表现主要是神经精神症状和骨胳的变化。 神经精神症状常见于病的初期和极期，患儿不活泼、食欲减退、容易激动、脾气乖张、睡眠不安、夜间常惊醒哭闹、多汗（在头部更明显），并在痉挛和手足搐搦等症状。 骨胳的变化与年龄、生长速率及维生素D缺乏的程度等因素有关。颅骨软化多发生在3～9月的婴儿。轻者前囟边缘软化，闭合迟（出生后18个月尚未闭合）。重者颞枕部呈乒乓球样软化。额骨、顶骨及枕骨，由于类骨质增生而隆起，形成方颅，或因睡眠压迫而变形。病儿出牙迟，有出生后十个月尚未出牙或3岁以下乳齿尚未齐者。佝偻病儿的牙齿排列和发育往往也不好；在胸部，肋骨骺端肥大，触诊可摸到钝圆形隆起，在第6～10肋最明显，外观似串珠（rachitic rosary）。1岁以内的小儿胃肋骨软化，胸廓因受膈肌收缩而内陷，呈现沿胸骨下缘水平的凹沟，称为赫氏沟（Harrisons groove）。2岁以上病儿可见有鸡胸等胸廓畸形；四肢，长骨干骺端肥大，尤以腕部明显，桡骨、尺骨端呈钝圆形隆起，开似手镯（6个月到3岁的重度佝偻病儿多见）。上下肢均可因承重而弯曲变形，能爬行时可发生上肢弯曲，较大的儿童能站立行走时则发生下肢变曲，出现：“O”型腿或“X”型腿。检查时取立位，两腿靠拢，膝关节相距3cm以下者为轻度“O”形腿，3～6cm者为中度，6cm以上者为重度。“X”型腿的检查标准与此相同，但检查时两膝告拢，测两踝间的距离，脊柱受重力影响可发生侧向或前后向弯曲；骨盆前后径短，耻骨狭窄。严重的佝偻病儿容易发生骨折，最常见的是桡骨或腓骨骨折，也可发生于股骨、肋骨、锁骨。此外，佝偻病也是胫骨弯曲及扁平足发生的原因。 维生素D缺乏，钙、磷代谢障碍对机体的影响是全身性的。佝偻病儿一般发育不良，神情呆滞，条件反射的建立缓慢且不巩固。能直立行走的时间也较晚。兼有营养不良的儿童常有毛发稀疏、枕秃、面色苍白、贫血、肌肉及韧带无力、腹部膨大、肝脾肿大等现象。由于低血钙，6个月以下的小儿常出现肌痉挛或手足搐搦，更大些的儿童可有骨痛、骨变形等表现。由于胸廓畸形，呼吸运动受限制，病儿容易继发肺部感染。也常见消化系统的功能障碍。 临床上根据病情分型：轻型以神经精神症状为主，骨骼变化不显著；中度患儿头部、胸部及四肢有较明显的骨骼变形，并有轻度的全身症状；重型佝偻病儿骨骼变形及全身症状明显。急性佝偻病的症状发展迅速，骨质变化以软化为主，多见于6个月以下的婴儿；亚急性佝偻病症状的出现比较缓慢，骨质变化以增生为主，多发生于年龄较大的儿童：复发性佝偻病症状的反复与季节、生活及喂养情况、其它疾病及过早停止治疗等因素有关。 16.4.2　骨软化症 发生于骨生长发育已完全的成年人，多见于妊娠、多产的妇女及体弱多病的老人。最常见的症是骨痛、肌无力和骨压痛。重度患者脊柱有压迫性弯曲，身材变矮，骨盆变形等现象，但肌痉挛及手足搐搦的发生并不多见。 发病初期，骨痛往往是模糊的，常在腰背部或下肢，痛的部位不固定，并且其发作也没有一定的规律性，一般是在活动时加重。因为没有显著的体征，往往被认为是风湿或神经官能症。肌无力（包括近体部位的大肌肉）是维生素D缺乏的一个重要表现。开始患者的感觉是上楼梯或从坐位起立时很吃力，病情加剧时，患者甚至完全不能行走。在骨痛与肌无力同时存在的情况下，患者步态特殊，被称为“鸭步（waddling）”或“企鹅步态（penguin gait）”。 胃切除手术发生骨软化症的患者往往发和肌无力，当肌无力与肌萎缩很明显时，有时可能被误诊为原发性肌病(myopathy)。因为血清中的肌酸一般没有变化，所以肌病一般要靠临床诊断确定。肌电图可以检查肌病是否存在。肌组织活体检查 (biopsy)常可见到弥漫性的肌萎缩，电镜检查，肌微纤维、肌细胞线粒体和胞浆的组分有退行性病变。 体检时，骨软化症患者胸骨、肋骨、骨盆及大关节处，往往有明显的压痛，有的有自发性、多发性骨折或假性骨折，包括股骨粗隆下骨折或椎体的压迫性骨折等。

对于维生素D缺乏病需要根据病史、症状、体征、化验及X线检查作出全面的诊断。 长期以来，低血钙、低血磷和血清碱性磷酸酶活性被认为是佝偻病和骨软化症生化改变的典型表现，但这并不是绝对肯定的，据Morgan等（1970）报道，胃切除后发生骨软化症的患者65%有低钙血症，52%有低磷血症，91%有碱性磷酸酶活性升高。骨软化症和低蛋白血症同时存在时，由于蛋白结合钙减少，血清总钙也降低，在这种情况下，可能误诊低血钙是由于白蛋白减少造成的。测定血 Ca2+可以识别血钙减少的原因。 六十年代中期，血清钙、磷乘积已被认为是诊断佝偻病或骨软化症的一个有用的指标，对判断骨软化症患者骨变化也是重要的，但后来有报道(Paterson,C.R.1974)钙、磷溶解度乘积在骨软化症患者与正常人之间有部分地重叠，所以在钙、磷乘积正常的情况下，也能发生骨软化症。 维生素D缺乏时，低血钙可导致甲状旁腺机能增强，血清中PTH含量升高，Arnaud 等（1975）测定半岁至3岁半的佝偻病儿童血液PTH、无机磷、25-（OH）D及血钙等生化指标的结果见图16-3。这些儿童的病情按Fraser等的标准分为三期：Ⅰ期，特点是血钙降低，血清PTH升高，血磷正常或有轻度的下降。25-（OH）D的水平约降低到正常值的一半；Ⅱ期，血清25-（OH）D继续有轻度下降或无明显变化，而血清钙恢复到正常水平，PTH略低于Ⅰ期，有明显的血磷降低，骨胳的损害增加：Ⅲ期，有明显的佝偻病症状，血清PTH进一步升高，低血钙较Ⅰ期更显著，并有低磷血症。图中曲线表明PTH的升高与血钙的降低相呼应，反映维生素D缺乏与继发性甲状旁腺机能亢进间的联系，低血磷症也是甲状旁腺机能亢进，尿磷酸盐排出量增加的结果，并证明骨质的变化与血磷的降低有一致的关系。 linchuangyingyangxue108.jpg不同程度的佝偻病儿童的血液生化改变 图16-3 不同程度的佝偻病儿童的血液生化改变 （Mrnaud,S.S.et al,1975） Paunier L，介绍了另一种与此类似的佝偻病分期标准： Ⅰ期；维生素D缺乏的幼儿出现低钙血症，由于血钙降低可发生痉挛和手足搐搦，但骨骼的变化不明显； Ⅱ期：由于低血钙引起甲状旁腺机能亢进，血钙恢复而血磷降低，血清碱性磷酸酶活性升高，骨骼有佝偻病变化； Ⅲ期：体内钙储存量减少，骨盐减少，出现明显的佝偻病症状，甲状旁腺机能亢进，同时有低血钙和低血磷。 表16-4 佝偻病的分期及临床、生化和X线所见

分期	血清			临床表现	X线征候
	钙	磷	碱性磷酸酶
Ⅰ	降低	正常或降低	略升高	痉挛和手足搐搦	无
Ⅱ	正常	正常后降低	升高	轻度佝偻病	有
Ⅲ	降低	降低	明显升高	明显的佝偻病和低血钙	明显

应当指出：不管X线的检查结果如何，根据血清钙、磷和碱性磷酸酶的变化来诊断维生素D缺乏病，一般来讲是可靠的，但这些指标并不是维生素D缺乏的特异性指标，特别是碱性磷酸酶活性受多种因素的影响。例如；除佝偻病外，碱性磷酸酶活性升高也可见于甲状旁腺机能亢进。 Pager 病等其它疾病。相比，营养不良的儿童缺乏维生素D，血清碱性磷酸酶的升高可能并不显著。 25-（OH）D3是维生素D3在血液中主要的存在形式，成年人血浆25　-（OH）D3的正常值为25　～40　ng·ml-1，而1，25　-（OH）2D 3 只有30　～40　pg·ml-1。维生素D缺乏时，血浆25　-（OH）-D3 减少，用维生素D治疗时，25　-（OH）D3 升高，所以血浆25　-（OH）D3 的水平可以反映维生素D的营养状况。但维生素D的营养状况与骨质的变化并不是完全平行的，血浆25　-（OH）-D3 含量偏低的人，不见得都有维生素D缺乏的骨质变化。 肾小管对无机磷的重吸收减少，尿磷酸盐排出量增加，发生低磷血症，是维生素D缺乏时常见的现象。低钙尿症（hypocalceuria）可能与血钙低有关。静脉输入钙溶液时，钙的存留量明显增加，这种方法可用于维生素D缺乏性佝偻病的诊断。 维生素D缺乏病患者尿氨基酸、羟脯氨酸的排出增加，用维生素D治疗时，可使排出量减少。尿氧基酸和羟脯氨酸排出量增加，可能与甲状旁腺的功能亢进有关。PTH使破骨细胞的活性增强，抑制成骨细胞的作用，使骨胶原的分解增加，合成减少，所以尿羟脯氨酸的排出量增加。 用放射性同位素标记的焦磷酸盐进行骨扫描，可以检测骨组织代谢的变化。多种代谢性骨病的骨组织对焦磷酸盐的摄取量增加。焦磷酸的摄取量与胶原代谢有关。 X线检查对佝偻病的早期诊断意义不大，但对极期和恢复期病例能判断骨质变化的情况，极期佝偻病患者骨骺临时钙化带增宽、模糊，干骺端呈绒毛状。随着病情的发展，临时钙化带消失，干骺端呈毛刷状、变宽，骨皮质变薄，成骨中心模糊不清，并且出现时间晚。严重干骺端呈杯口形凹陷，骨质脱钙，可有畸形或骨折。恢复期干骺端的密度增加，骨皮质加厚。病变反复发生者可见有多层生长障碍线存在，长骨的这些变化在尺骨骺端出现最早，消失也最晚。有肋骨串珠的佝偻病儿童，X线检查，有肋骨与肋软骨交界处可以看到模糊增大的阴影。脊柱椎体的周围有脱钙现象，椎体变扁，椎间隙宽大，椎体前缘可见压迫性狭窄。恢复期椎体边缘的密度增加。 因为X线检查发现在有些儿童临床观察虽然完全正常，但确曾患过佝偻病，也有临床症状X线检查无异常发现的，所以X线检查与临床、化验相结合，对于判断佝偻病的发病情况是必要的。 骨软化症X线检查最常见的现象是骨质疏松、畸形和骨折。Nordin,C(1979)指出骨软化症的特点是骨盐减少，而骨组织并未减少，而老年性骨质疏松的骨盐含量正常，骨组织减少。骨质疏松(osteoporosis)的病因还不清楚，可能与雌激素减少、缺钙、运动功能减退(hypo-kinesia)等因素有关，但不是维生素D缺乏引起的，但骨质软化与骨质疏松可以同时存在。 骨软化症骨密度下降，骨皮质变薄，患者往往有假性骨折、部分骨折或完全骨折，而无移位的骨折多见于骨盆、股骨中下段、尺骨、桡骨等处，如无有效的治疗，往往很难愈合。X线图象也看不到进展。 约有1/3的骨软化症患者X线检查时，可以见到骨膜下侵蚀(erosions)及指骨纹理增加现象。 应当指出：骨软化症患者的X线图象也可能完全正常，没有假性骨折也不能排险维生素D缺乏的诊断。

19　77　年黑龙江全国佝偻病防治科研协作组制订
19　80　年黑龙江全国佝偻病防治科研协作组修改
一、全国诊断标准
1．佝偻病激期以骨骼改变程度分：
①轻度（Ⅰ0）：有轻度颅骨软化、方颅、“串珠”等骨骼改变；
②中度（Ⅱ0）：有中等程度骨骼改变，如有典型的“佝偻病串珠”和“手镯”、肋软沟、鸡胸。可有轻度颧度下肢畸形，前囟闭合迟，出牙晚等；
③重度（Ⅲ0）；有严重的骨骼畸形，如鸡胸、下肢重度畸形和脊柱弯曲等。
2．按佝偻病的活动程度分：
①初期：有多汗、夜惊、烦躁不安等神经精神症状，血液生化指标变化不大，血钙稍低或正常，血磷正常或稍下降，碱性磷酸酶正常或稍升高。X线检查无异常或可见长骨临时钙化带稍模糊。
② 激期：多汗、夜惊、烦躁不安等神经精神症状明显。可有运动功能障碍等临床表现。血清钙、磷下降（磷比钙更明显）。碱性磷酸酶活性继续升高。X线检查可见长骨骺端临时钙化带消失，骨骺软骨加宽，干骺端呈毛刷状、杯口状改变。
③恢复期：上述临床症状及体症减轻或趋向消失，血清钙、磷逐渐回升，碱性磷酸酶逐渐降低，恢复正常。X线检查可见长骨骺端临时钙化带重新出现及骨质恢复的其分表现。
后遗症；原有佝偻病已治愈，临床症状消失，血液生化指标正常，X线所见正常或留有临床时钙化带增厚等（不属于活动性佝偻病范围），但仍有不同程度的骨胳畸形或有运动功能障碍。
治愈标准：神经精神病症状消失，颅骨软化消失，“串珠”、“手镯”、由钝圆变锐，方颅、鸡胸、下肢弯曲等症状显著减轻，血液生化及X线图象恢复正常，或仅有临时钙化带增宽。
二、简易诊断标准（供一般防治用，适用于没有X线及生化检验的基层单位）
应注意病史询问，如早产、出生体重、居住条件、营养及日照时间等。
1．初期：病史中有可能发生佝偻病的条件，有多汗、夜惊、烦躁不安等临床表现及轻度骨骼改变等。
2．激期：有明显的多汗、夜惊、烦躁不安等临床症状，有典型的“串珠”、“手镯”、运动功能障碍等临床体征。重者可伴有贫血、腹大、肝大等。
3．恢复期；上述症状及体征减轻、好转或接近消失。
后遗传；仅留有不同程度的骨骼畸形。
治愈标准：神经精神症状消失1～3个月。颅骨软化消失，“串珠”及“手镯”由钝圆变锐，方颅、鸡胸、下肢弯曲等体征显著减轻。
三、关于先天性佝偻病诊断的参考意见。
1．骨骼改变的特征：可出现颅骨软化（需与生理性、非营养性的颅骨软化鉴别）、“串珠”、“手镯”、漏斗胸、鸡胸等。
2．X线图象特征；干骺端模糊，骨骺软骨加宽，干骺端凹陷或呈杯状。有骨质疏松现象，临时钙化带模糊不清。
3．孕妇情况：妊娠后期多有缺钙现象，如牙齿松动、下肢麻木酸痛感，腓肠肌痉挛，血清钙、磷乘积偏低等。
4．血液生化改变：由于新生儿期，特别是一周内的新生儿血液生化指标不稳定，变化大，按血液生化指标诊断新生儿佝偻病的问题尚待进一步研究。

在许多地区，营养性维生素D缺乏病现在还是影响儿童、妇女和老年人健康的一个社会性问题，做好其防治工作是卫生保健工作者的一项重要任务。因为气候环境、社会经济条件、饮食营养、生活习惯及其它疾病等因素均与维生素D缺乏病的发生有关，所以需要根据实际情况制订和采取相应的综合性防治措施。
16.6.1　预防措施
（1）调查发病情况，分析病因，制定防治方案。
（2）建立和建全卫生保健组织，对容易发病的婴幼儿、孕妇、乳母和体弱多病的老年人，以及由于职业性因素限制接受日光照射不足的人，需要重点照顾，做好系统的管理工作。预防工作需及早开始。为了预防小儿佝偻病的发生，从新生儿时期就应开始定期家访和体验。要普及育儿及防治佝偻病的知识，进行预防性的补充维生素D，把防病知道交给群众，使群众都了解维生素D缺乏病的病因、表现及危害，依靠群众自己起来向疾病斗争，是做好防病工作的基础。
（3）鼓励户外活动，使机体得到充分的日光照射，这是预防佝偻病和骨软化症最简便有效的方法。户外活动的关键在于早期开始和坚持经常。户外活动不仅可增加皮肤中维生素D3的生成，而且能使人保持良好的精神状态，促进新陈代谢，减少疾病。多种疾病能导致和促进维生素D缺乏病的发生。
（4）补充维生素D，由于一般食物中的维生素D含量很少，对婴幼儿来讲，有缺少日光照射的条件下，单靠天然食品更难满足机体的需要，所以补允维生素D是很必要的。补充的方法：
①使用维生素D强化的牛奶（含量为400～500IU·L-1），一般均能防止佝偻病的发生，但采取这种措施需注意避免摄入维生素D过多，在使用维生素D强化牛奶以外的食品时，更应特别谨慎。
②小儿出生后1～2星期，直到2岁，在其食用的牛奶中每天滴加400～1000IU维生素D滴剂,这种方法也是可行的.虽然维生素D滴剂可能吸收较差,但这种添加剂量仍是有效的预防剂量不宜过大.只有在医师指导下才可使用大剂量维生素D制剂,并应注意血钙和尿钙的变化.
③ 间断补充大剂量维生素D：从新生儿出生后半个月开始，南方地区每月补充维生素D糖丸1粒（含50000IU），北方地区每月2粒。半岁以上的儿童，夏季可停止使用：对北方地区1岁以内的儿童，也可以在冬春季分2次口服或注射维生素D280万国际单位（或维生素D3600000IU），南方儿童可一次使用维生素D240万国际单位（或维生素D3300000IU）。对1～3岁儿童的使用剂量应较1岁以内儿童减半。
（5）注意饮食营养
①选用富含维生素D及钙含量高的食物对婴儿来讲，母乳是最适宜的天然食品，喂养方法简便、卫生、营养成分适合幼儿的消化能力和需要。母乳不足时，应选用配方合理的代乳食品。
②及时添加辅食随着小儿的生长，应根据其消化吸收能力和生理需要添加辅食 ，补充机体需要的营养。辅食的添加应由少到多，逐步增加。
（6）先天性佝偻病的预防足月儿需要的钙，其中80%是在妊娠后3个月从母体得到的。在此期间，胎儿每公斤重每天需自母体获得100～150mg 钙，所以做好围产期保健工作，使孕妇够的维生素D、钙、磷等营养，既可补充母体的需要，又能保护胎儿。对预防先天性佝偻病，这在北方地区寒冷季节尤为重要。妊娠后期出现低钙症状的孕妇，应视为预防工作的重点对象。孕妇、乳母每日服用维生素D1000～2000IU，钙1～2g，有良好的预防效果。
16.6.2　治疗
充分利用日光紫外线和选用维生素D丰富的食品，对佝偻病及骨软化症都有积极的作用，但治疗维生素D缺乏病最主要的还是使用维生素D制剂。
（1）普通疗法 根据病情轻重每日服用5000～10000IU维生素D，4～6星期后改用预防剂量，每日1000IU。
（2）突击疗法肌肉注射维生素D2，隔3天注射一次，I度佝偻病注意2次，Ⅱ度者3次，Ⅲ度者4次或5次。每次400000IU；使用维生素D3JF ，Ⅰ度者注射一次，Ⅱ度者每星期注射一次，连续2星期，Ⅲ度者每星期注射一次，连续3星期。每次注射维生素D3600000IU。
进行突击治疗后，为巩固疗效，Ⅱ度及Ⅲ度患者可每月服用维生素D2100000IU，连续服用2～4个月。南方地区日光照射时间长，佝偻病一般较轻，应适当减少治疗剂量。
突击疗法见效快，但疗程并不缩短，也不能完全防止复发，并且可能发生高钙血症和高磷血症。对于下肢骨骼畸形严重的佝偻病儿不适宜，因骨组织过早的钙化，可使骨畸形遗留下来，失去自然逐渐校正的机会。虽然突击疗法在这些局限性，但由于这种疗法简便易行，所以被广泛采用。
江西医学院采用肌肉注射维生素D3突击疗法，每星期一次，300000IU，Ⅰ度佝偻病治疗1星期，Ⅱ度者2星期，Ⅲ度者3星期。治疗期间，每日口服钙片2g，疗效明显，骨质修复现象最可出现于肌肉注射后2星期，未见有中毒反应。
中国医学科学院儿科研究所用口服维生素D2突击疗法，首次突击剂量：Ⅰ度佝偻病用300000IU，Ⅱ度者用600000IU，以后每隔一个月口服维生素D2100000IU，连服3次。在治疗期内，每日补充钙片3～6g，疗效也很好。
（3）捏积疗法 鉴于营养不良、胃肠道及呼吸道疾病往往与维生素D缺乏的发生相互影响，中医捏积疗法对营养不良有显著的疗效。翁礼桐等曾对佳木斯市某托儿所3岁以下的佝偻病儿童进行治疗观察，接受治疗儿童按年龄、营养状况及佝偻病的轻重分为四组，每组80～150人：①捏积治疗组，每天捏积一次，6天为一疗程，每月进行一个疗程的治疗；②维生素D2治疗组，口服治疗组D2 600000IU，分2次服用，间隔1星期。3个月后再口服100000IU维生素D2 ；③综合治疗组，同上方法在捏积治疗的同时服用维生素D2 ；④对照组，不给予任何治疗。晴天时，所有1岁半以上儿童每日有1h的户外活动。治疗结果表明；从临床症状、血液生化和X线检查结果看，捏积治疗与维生素D2 治疗的效果相似，综合治疗的效果最好。腕部X线检查结果说明，治疗4个月后，综合治疗组的治愈率为80%。维生素D2 组和捏积组分虽为58%和53%，对照组虽然也有47%的自然治愈，而恶化者却有26%。此结果与临床检查及血清钙、磷的测定结果基本相符。现在捏积法对营养不良及佝偻病防治作用的机理还不清楚。翁礼桐等认为可能与捏积对副交感神经功能的影响有关。

近年来随着人们对维生素D代谢及其生物效应的了解，病理性维生素D缺乏的问题引起了人们广泛的重视。病理性维生素D缺乏病的发生，主要是由于机体内在原因，维生素D的代谢不能正常进行，25-（OH）D、1，25-（OH）2D等活性代谢物的生成减少。所以，在食物维生素D能满足正常生理需要的情况下，也可以发生维生素D缺乏的症状。并有这种维生素D缺乏病需要使用大剂量的维生素D或使用活性维生素D代谢才能治疗。现将临床方面可能与维生素D代谢障碍有关的一些疾病简介于下。
16.7.1　肝病
食物脂肪中维生素D的吸收有赖于胆汁的分泌，并且肝脏是维生素D代谢生成25-（OH）D的主要器官，所以肝病患者往往有维生素D缺乏和维生素D缺乏和维生素D代谢障碍。肝病患者食欲降低，厌食油脂多的食物，接受日光照射少，脂肪吸收能力差，营养不良，这些都是导致维生素D缺乏的原因；肝炎和肝硬化病人维生素D代谢障碍的表现是：血浆25-（OH）D3 含量降低，肠钙吸收减少，可以发生低血钙、佝偻病或骨软化症，骨质疏松也很常见。用维生素D治疗效果不显著，用25-（OH）D3（60μg·d-1）治疗，有显著的效果。但也有人（Long,R.G.等1976）报道，肝硬化患者接受紫外线照射或肌肉注射维生素D3（2.5mg·d-1）,能使血浆25-（OH）D3升高,这表明肝病患者维生素D缺乏比维生素D代谢障碍的存在更值得重视。
胆汁性肝硬变(biliary cirrhosis)的患者的骨病发生率高，这可能与25-（OH）D3需通过胆汗的正常分泌与进行肠肝循环(enterohepatic circulation)有关。对于维生素D是否能使胆汁性肝硬变患者血浆中25-（OH）D3 升高，人们的认识还不一致。但用25-（OH）D3治疗能使血浆25-（OH）D3 升高，临床症状好转，这是可以肯定的。
Krawitt等（1975）用实验动物的小肠进行离体实验，结果表明：酒精能降低肠钙的吸收，而且使用1，25-（OH）2D3 治疗也不能纠正。这说明酒精对肠钙的运转有直接的影响；Dalen和Lanke（1976）报道：慢性酒精中毒的人，骨盐的丧失率大于健康人。临床上还注意到慢性洒精中毒的人往往有维生素D缺乏，血中维生素D活性代谢物减少，容易发生骨软化症和骨折。
16.7.2　抗惊厥药物治疗导致的骨质变化
虽然临床使用苯巴比妥药物已有多年，但直到六十年代后期，人们才注意到长期服用这类药物，能使血清碱性磷酸酶升高，血浆25-（OH）D3 减少，血钙降低，并发生佝偻病或骨软化症。Crosley等（1975）报道，服用苯巴比妥类药物的儿童，有42%的血清碱性磷酸酶升高，血清钙、磷异常的很少。X线检查有佝偻病表现的占8%； Mosekilde和Melsen（1976）对60名接受抗厥药物治疗的患者检查：7%有低血钙，42%有碱性磷酸酶活性升高，53%有类骨质增生，69%有破骨吸收面扩大，75%有骨细胞周围空腔扩大。骨组织的这些变化与有继发性甲状腺机能亢进的骨软化症相似；Bouillon等（1975）报道，用苯巴比妥类药物治疗的患者，有25%血清PTH升高，血清钙只有轻度下降。
现在多数学者认为苯巴比妥类药物能激活肝细胞微粒体混合氧化酶系统(hepatic microlomal mixed-oxidaseenzyme system)的活性，使类固醇类激素的降解加快。维生素D活性代谢的迅速破坏，可能是血钙降低、甲状旁腺机能亢进和骨质变化的原因。但也有报告，用抗惊厥药物治疗的儿童血中1，25-（OH）2D3 正常，甚至升高。所以还不能排除苯巴比妥类药物使肠粘膜对1，25-（OH）2D3 的反应降低、肠钙吸收减少，而引起上述种种变化有可能。
HarrisonH.E.（1975）指出，联合或单独使用抗惊厥药物时，用药剂量、疗程长短、甲状旁腺机能状况、个体敏感性及维生素D营养状况等因素均对血浆25-（OH）D3含量有影响。为安全计，长期治疗的患者，最好每星期补充维生素D33000IU。也有人建议，成年人接受苯巴经妥英钠联合治疗时，每星期补充5000IU维生素D3，儿童每星期补充10000IU。
长期接受抗惊厥药物治疗的患者，预防维生素D缺乏病的发生是十分必要的，因为低血钙能使神经元的兴奋性增加，癫痫更容易发作，有骨软化症的患者在癫痫发作时，最容易发生骨折。
有报道其他能激活肝细胞微粒体本科活性的药物，如导眠能(doriden)，也能导致骨软化症发生。同时使用抗惊厥药物和乙酰唑胺(acetazolamide)治疗时，更容易发生骨软化症和甲状旁腺机能亢进。
16.7.3　维生素D依赖性佝偻病(Vitamin D dependency rickets)
发生于1岁以内的儿童，病因是肾脏25-（OH）D-1α-羟化酶有隐性遗传缺陷，血中1，25-（OH）2D3 的含量很低，患者有低钙血症、低磷血症、尿氨基酸排出量增加，骨和肝脏碱性磷酸同工酶升高，骨质有严重的佝偻病表现，包括生长迟缓和牙齿釉质发育不良，但血中25-（OH）D3含量并不低。这种病与低磷血症佝偻病(hypophosphatemic) 的不同点是有低钙血症存在，与营养性佝偻病(nutritional rickets)有不同在于用一般剂量的维生素D或25-（OH）D治疗效果不大。因为病儿的维生素D摄入量及接受的日光照射并不低于正常儿童，所以这种病又被称为假性维生素D缺乏性佝偻病 (pseudovitaminD deficicncy ricdets)。Fraser等(1973)报告：用生理剂量的1，25-（OH）2D3（每天1.0μg）或1α-（OH）D3 治疗,效果显著,而用25-（OH）D3 每天需0.4～0.7mg,用维生素D每天需1.25～2.5mg.Baler ,M.G.(1976)报道，维生素D3、25-（OH）D3 T 1，25-（OH）2D3 对维生素D依赖性佝偻病的治疗效率比为1700:500:1。因为超常量的维生素D及25-（OH）D对本病也有一定的疗效，所以肾脏1，25-（OH）2D3生成障碍的病因学说尚待进一步研究。
也有些病儿血中维生素D3 活性代谢物的含量并不低，推测症状的发生可能与肠、肾、骨等靶细胞中维生素D受体的异常有关。
linchuangyingyangxue109.jpg 不同人血浆1，25　-（OH）2-D3的测定结果
16-4 不同人血浆1，25　-（OH）2-D3 的测定结果
（a）58例肾功能正常人 （b）50例慢性肾功能衰竭者
（c）8例肾切除者 （d）5例多囊肾
引自Coburn and Braulbar(1980)
16.7.4　肾病
肾脏是机体产生1，25-（OH）2D3 的唯一场所，肾功能不全时，25-（OH）D3 转化1，25-（OH）2D3 的数量减少，肠钙吸收率低，可以导致肾性骨病的发生。正常人和肾病患者血浆1，25-（OH）2D3 的测定结果见图16-4。
肾功能不全时，由于1，25-（OH）2D3 生成减少，肠钙吸收不良，血钙降低，可导致甲状旁腺机能亢进和骨软化症发生。有报道，慢性肾功能衰竭的成年患者50～80%有不同程度的骨病变；Balsyn 等分析149例慢性肾功能衰竭的儿童，发生严重肾性骨营养不良者41例，其中继发于慢性肾小球疾病者21例，继发于不同类型肾小管疾病者20例。另外，由于肾病肾小球对磷酸盐的滤过率下降，可使血磷浓度升高。当血磷浓度增加而还不能为PTH所阻止时，高磷血症可使1, 1，25-（OH）2D3 的生成进一步受到抑制，更加重1，1，25-（OH）2D3 的不足。
应当指出，并非所有的慢性肾病患者都有相同的维生素D代谢障碍。根据慢性肾功能衰竭患者肠钙吸收测定的结果，表明与正常值范围有相当的交叉。即使是肾切除的人，骨组织活体检查也可以没有骨软化症现象。曾有人指出，只有尿毒症的人才有骨软化症。
治疗：一般治疗剂量的维生素D无效，但大剂量维生素D（100000～300000IU·d-1）能使钙吸收增加。慢性肾功能衰竭并有营养不良的患者，每日口服0.35～2.7μg1, 1，25-（OH）2D3 ,4～8天,可见肠钙吸收增加,但血钙、血磷无显著变化。延长治疗58～150天，碱性磷酸酶降低，甲状旁腺机能和骨质变化好转。口服1α-（OH）D3，每天1～2μg（或每kg体重0.1～0.2μ g），病情也可以逐步好转。然而也有些长期治疗的患者，虽然血钙能恢复正常水平，骨软化症的骨质变化并不能治愈，这表明尿毒病可能还有其它未知因素影响骨质的矿化。在使用抗惊厥药物治疗时，更容易发生肾性骨软化症。
16.7.5　多发性肾近曲细管功能不全 (Fanconis syndrome)
特征是多发性肾近曲细管机能障碍，血浆1，25-（OH）2D3 含量降低，肾曲细管对氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、重碳酸盐等的重吸收能力下降。临床上可见于镉、铅等重金属中毒、糖原病、胱氨酸尿症、酪氨酸尿症及某些有毒的有机化合物（如四环素族）引起的自发性退行性病变等情况下。低磷血症是患者突出的表现，也是骨病变的主要原因。患者一般有佝偻病或骨软化症的骨质变化。然而用维生素D治疗，在血磷无明显变化的情况下，骨质病变也能好转。
Brewer等（1977）顺丁烯二酸 (maleic acid)损害肾曲细管，能产生类似 Fanconi 综合征的现象。给大鼠顺丁烯二酸，则1，25-（OH）2D3的生成明显减少。用缺维生素D的鸡肾脏进行体外实验，证明顺丁烯二酸对25-（OH）D3转化为1，25（OH）2D3 有抑制作用。由于顺丁烯二酸损伤肾脏细胞线粒体的氧化机能，所以他们认为Fanconi综合征可能是25-（OH）D-1α-羟化酶系统受到损伤的结果。
治疗：以治疗原发性疾病为主，用大剂量VD（25000～50000IU·d-1·）可以使糖尿、氨基酸尿和低磷血症得到纠正。
16.7.6　糖尿病
用四氧嘧啶(alloxan)或链脲霉素 (streptozotocin)使大鼠发生糖尿病时，可以看到肠钙吸收减少，肠钙结合蛋白也少，但血中25-（OH）D3 和PTH的含量并未降低。在这种情况下用维生素D3 或25-（OH）D3 治疗，效果不明显，而用胰岛素，1，25-（OH）2D3或1α-（OH）D3治疗，都能使肠钙吸收恢复正常。这说明实验性糖尿病动物的肠钙吸收障碍，是由于1，25-（OH）2D3生成障碍所致，但这类动物实验的结果对人的意义还不清楚。有人报道，糖尿病患者骨密度降低，有骨质疏松，骨折的发生率高于同年龄的对照。是否糖尿病患者有维生素D代谢障碍，并与骨质变化有关，还有待进一步研究。Haussler等（1977）认为1，25-（OH）2D3 生成障碍是糖尿病患者骨质丧失的原因。
16.7.7　遗传性原发低磷血症（抗维生素D性佝偻病，vitaminDresistant rickets）
多为伴X染色体遗传，但也可为常染色体显性或隐性遗传，也有散发病例，无家族史者，其临床特征是出生后早期就有尿磷增加，血磷降低，佝偻病症状和体征一般在一周岁后出现，病儿生长发育停滞。骨骼畸形首先出现在下肢。血清钙一般正常，PTH正常或略有升高，使用正常剂量，甚至大剂量维生素D或活性维生素D代谢物及紫外线照射，对于低磷血症均无疗效。
有人认为肠钙吸收降低，继发甲状腺机能亢进，尿磷增加，所以血磷降低。但切除甲状旁腺，并不能使肾小管对磷酸盐的重吸收增加，这表明血磷的减少与PTH的升高无关。患者血浆25-（OH）D3 和1，25-（OH）2D3 的含量正常，用25-（OH）D3治疗无效，用1，25-（OH）2D3 （2.7μg·d-1）治疗，虽然使肠钙吸收和尿钙排出增加，但仍不能使尿磷酸盐减少和血磷升高。补充磷酸盐对患者有明显的疗效。这表明这种低磷血症不像是维生素D代谢障碍引起的。Short等（1973，1976）指出，抗维生素D佝偻病患者血磷的降低，是由于肾小管对PTH的敏感性增加，肾小管对磷酸盐的重吸收减少、肠道磷酸盐的吸收也有障碍。虽然如此，静脉输入钙或使用1，25-（OH）2D3
仍可暂时地使肾小管对磷酸盐的重吸收增加，原因是血钙的升高能抑制长期使用高磷酸盐治疗继发的甲状旁腺机能亢进，并且肾小管虽有磷酸盐重吸收障碍，部分肾小管调节无机磷代谢的功能仍能受血钙的影响，所以血钙升高，高磷也有上升。
治疗：大剂量维生素D或25-（OH）D3 对佝偻病征象有治疗效果，但对低磷血症及生长发育停滞无效；静脉注射1，25-（OH）2D3，每次1μg，对肾小管磷酸盐的重吸收有暂时性的改善作用，但口服无效。
口服磷酸盐使血磷升高到4mg% 以上时，本病能迅速好转。因为大剂量使用磷酸盐影响钙的吸收，所以在治疗过程中应补充维生素D。
16.7.8　甲状旁腺机能亢进
有许多实验观察结果表明，甲状旁腺机能亢进时，维生素D的代谢有变化。Rasmussen H,(1959)报道，切除甲状旁腺的动物肠钙吸收减少；Birge,S.J 等（1969）报道，甲状旁腺机能亢进的患者肠钙吸收增加。但实验并未有证明PTH对肠钙吸收有直接的促进作用，看来PTH似乎是通过促使25-（OH）D3生成1，25-（OH）2D3
而影响肠钙吸收的。Haussler，M .R .等(1976)报道,有半数以上的原发性甲状旁腺机能亢进患者血浆1，25-（OH）2D3的含量高于正常人(图16-5)，并证明正常人肌肉注射甲状旁腺提取液，可使血浆1，25-（OH）2D3升高。.Hughes M.R.等(1975)报道，切除甲状腺及甲状旁腺能阻止食用低钙饲料的大鼠血浆1，25-（OH）2D3的升高,这表明食用低钙食物时,肠钙吸收的增加与PTH的分泌有关，但也有人(Kemm,J.R.1976)报道，切除甲状旁腺的大鼠经过较长时间的恢复后,食用低钙食物,肠钙吸收仍有升高现象.。
WoodhauseNJY 等(1971)报道，甲状旁腺机能亢进患者的纤维性骨炎每天用1,25mg维生素D2治疗后，X线图象有好转.这表明甲状旁腺机能亢进可使机体对维生素D的需要量增加.。Jowsey J(1968) 报道，原发性甲状旁腺机能亢进病人骨组织标本中常有骨软化症的表现。
linchuangyingyangxue110.jpg血浆1，25-（OH）2D3的水平
图16-5 血浆1，25-（OH）2D3的水平
a．29名正常人 b.10名甲状腺机能降低者
c．4名假性甲状旁腺机能降低患者 d。20名甲状旁腺机能亢进者
e．10名由于肿瘤而有高血钙者引自 Haussler ,M.R.etal (1976)
16.7.9　甲状腺机能减退
在外科手术损伤及甲状腺旁腺或其血管供应时，或用131Ⅰ治疗甲状腺机能亢进损伤甲状旁腺时，或由于肿瘤转移等原因，都可以导致甲状腺机能减退。甲状旁腺机能减退的主要表现是肠钙吸收降低和低钙血症。Haussler等（1976）报道，约有2/3以上的患者血浆1，25-（OH）2D3 低于正常(图16-5)。使用大剂量（1.25～2.5mg·d-1）的VD2(或VD3)或25-（OH）D3（15～125mg·d-1），才能防治低钙血症，但每天用1.0 ～2.0μg的1，25-（OH）2D3 转化为1，25-（OH）2D3 的减少,是发生低钙血症的主要原因，然而甲状旁腺机能减退时，血浆25-（OH）D3 含量并不低，并且患者有高磷血症，骨盐转换率低，所以骨质变化并不明显。Russell等（1974）报道，每天用2.7μg1，25-（OH）2D3或1α-(OH)D3能使血钙及尿钙明显升高。
16.7.10　假甲状旁腺机能减退
是一种遗传性疾病。1942年，Albright，F.等报道有些患者有甲状旁腺机能减退的表现，但用甲状腺制剂治疗无效，他们指出原因在于这些病人的肾小管对PTH没有反应能力，PTH不能增加尿磷排出。
假甲状旁腺机能减退的主要临床表现是低血钙，骨骼发育异常，患者身材矮小，下肢短小，掌骨和跖骨短（特别是第4、5掌骨），有些家族中的患者有这种体征，但没有低钙血症，血浆PTH也不低。静脉输入钙后，PTH降低。Greenbcrg S.R..等（1972）报道，患者尿环磷腺苷(cAMP) 排出量少，使用甲状旁腺制剂也不能使尿cAMP 增加，其原因现在还不清楚。Marcus R等（1971）报道，患者肾脏中并不缺腺苷酸环化酶(adeny cylaslle)；Bell,N.H 等（1972）指出患者对双丁酰环磷腺苷(dibutyryl-cAMP)仍有反应，这表明对cAMP的反应能力并未受到损害。
BrickmanA.S .等（1976）给假甲状旁腺机能减退患者中等剂量（每天0.5～1.0μg,连续5天）的1，25-（OH）2D3，测定尿cAMPC对PTH的反应，结果表明预先使用1，25-（OH）2D3 能显著提高肾脏对PTH的反应能力。所以假甲状腺机能减退可能与机体内1，25-（OH）2D3 缺乏有关。
16.7.11　骨质疏松
VD代谢与骨质疏松的关系还不清楚。骨质疏松的患者肠钙吸收往往有轻度的减少，血浆1，25-（OH）2D3 可有也减少，使用1，25-（OH）2D3
或1α-(OH)D3可以使肠钙吸收增加。有些骨质疏松的患者，虽然血清25-（OH）D3 含量正常，病理检查也可以有骨软化症的现象，用1α-(OH)D3治疗能使成骨机能好转。但是仅仅根据这些观察还不能断定骨质疏松就是维生素D代谢障碍的结果，因为现有大量资料说明骨质疏松的发生与运动功能减退、内分泌变化、遗传因素及食物钙、磷、蛋白质氨基酸成分等多种因素有关，骨质疏松患者常同时有维生素D缺乏或维生素D代谢障碍。所以，对于维生素D代谢与骨质疏松的关系，尚待进一步研究。
16.7.12　间质瘤(mesenchymal tumors )
这类肿瘤一般是孤立性的，可发生于浅表组织中，属血管性或纤维性瘤，也可以发生在骨内，为非骨性瘤。患者多为成年人，主要临床表现是肌无力、低磷血症、骨软化症或佝偻病，血清钙正常或偏低，其发病机理还不清楚。用大剂量维生素D治疗并补充磷酸盐，在不同患者间的疗效不同。但手术切除肿瘤后，可以得到治愈，对血浆1，25-（OH）2D3 低的患者，用活性维生素D3治疗有效，所以有人推测间质瘤可能分泌有g1，25-（OH）2D3 有生成的物质，因而能引起维生素D缺乏骨质的变化。
16.7.13　二磷酸盐(diphosphonate)
羟乙二磷酸二钠（乙二羟二磷酸盐，ethane-hydroxy-1 ,1 diphosphonate ,EHDP）是一种合成的、含有P-C-P链的化合物，它对钙代谢有类似焦磷酸盐的作用，但能抵抗酶的水解作用，所以功效大于焦磷酸盐。EHDP主要用于治疗复发性泌尿系统的结石症(recurrent urolithiasis)及Paget 病。Bonjiur ,J.P.等（1972）报道，EHDP能抑制肠钙的吸收，使血钙降低，使用1，25-（OH）2D3 能克服这种副作用。HiII，L.F.等(1973)用大鼠实验证明EHDP(用量为40mg·kg-1· d-1)对1，25-（OH）2D3 的生成有抑制作用。Bar和Hurwitz（1973）指出EHDP能使肠维生素D依赖性钙结合蛋白的生成减少。Fleisch和 Bonjour （1973）报道二磷酸盐可使某些儿童发生佝偻病，还有人(Russell)等，1974报道，Paget病患者使用EHDP（10～20mg·kg-1· d-1） 治疗，仍有不同程度的类骨质增生。1975年Uttley 等指出患异位钙化(ectopic calcification) 的儿童用EHDP（10～20mg·kg-1· d-1）治疗时，由于粪钙排出增加，氮平衡值下降。虽然使用1，25-（OH）2D3 能防治EHDP的这种副作用，但并不能改进异常的骨质矿化(King等，1970； Bisaz等，1975)。由于二磷酸盐可能影响活性维生素D3生成，使肠钙的吸收减少，并损害骨质的矿化，这些副作用使其在临床方面的应用受到了一定的限制。
16.7.14　慢性镉中毒和锶中毒
五十年代在日本发现一种病，患者有明显的腰背痛、腿痛、肌无力、步态异常和进行性的骨胳变形，生化检验结果表明患者有蛋白尿，氨基酸尿，糖尿，血清钙、磷降低，碱性磷酸酶升高，骨X线和病理检查有骨软化症表现。流行病学研究证明是慢性镉中毒。食物营养、妇女多次妊娠可能与发病也有关系。用大剂量维生素D治疗一般有效。有人曾报道给动物镉可引起类似于Fanconi综合征的表现，然而在短时间的实验中给大鼠镉，未见有维生素D代谢异常。近年来有报道，慢性镉中毒引起骨质病变的原因可能是肾小管功能受损害的结果。
锶中毒也能引起骨质的病变，原因是肾脏25-羟维生素D3-1α羟化酶的作用受到抑制不能正常生成1，25-（OH）2D3 。
16.7.15　激素
七十年代以来，有一系列的报告指出糖皮质激素、Cushing病可使肠钙吸收减少，并导致骨盐丧失，可的松能降低维生素D的作用。还有人报告，即使在使用活性维生素D3的条件下，类固醇类激素也能抑制肠钙的吸收，所以认为类固醇使靶组织对维生素D作用的反应能力降低是骨质病变发生的原因。但也有报告，类固醇造成的骨营养不良可以用大剂量维生素D或25-（OH）D3 预防；各种胶原病患者血浆25-（OH）D3 可的水平与糖皮质激素的使用剂量呈负相关；使用1，25-（OH）2D3 （0.4μg·d-1），或1α（OH）D3可使肠钙吸收恢复正常。这些观察表明类固醇对钙代谢的影响并非完全由于对靶组织的作用，而可能是由于维生素D代谢的改变。所以类固醇激素对维生素D作用 的机理尚待进一步研究，这些实验结果的差别也可能与类固醇的使用剂量不同有关。
近年来对维生素D代谢的研究虽有很大的进展，但在临床方面还难以解释正常人健康人（儿童生成期、妇女妊娠期和哺乳期）肠钙吸收变化的原因，由此促使人们地一步探讨其他激素对维生素D代谢的作用。七十年代后期的实验观察结果表明雌激素能促进1，25-（OH）2D3 的生成。哺乳动物在哺乳期血浆1，25-（OH）2D3 有明显的升高，孕妇血中的含量也高于未妊娠的妇女。有报告雌激素及催乳素(prolactin)有激发25-（OH）D-1α羟化酶活性的作用。这些资料表明妊娠期和哺乳期维生素(growth hormine)与催乳素分子结构的氨基酸排列顺序相似，这提示人们生长激素也可能有类似于催乳素的作用。Spencer和Tobiassen（1977）报道；在缺少生长激素时，1，25-（OH）2D3 的生成减少。
VclentzasC.等（1977）报告甲状腺毒症 (thyrotoxicosis)患者血浆中25-（OH）D3减少。

长期服用药理剂量的维生素D，不论在成年人或儿童都可引起中毒。维生素D在血浆中的存留时间相当长，大剂量使用后，能使几年内血浆维生素D的含量都维持在高的水平上。不同个体对维生素D的敏感性差别很大，敏感的人，即使服用较低剂量的维生素D也可能发生中毒。
维生素D中毒的症状和表现主要是高钙血症及由此引起的肾功能损害及软组织钙化等。临床表现包括：食欲减退、无力、心搏徐缓 、心律紊乱、恶心、呕吐、烦渴、便秘、多尿等。长期维生素D过多时，高钙血症可使动脉发生粥样硬化，并有广泛性的软组织钙化和不同程度的肾功能损伤。严重的维生素D中毒可以导致死亡。
高钙血症的持续时间比血钙升高的程度对肾脏有更大的影响。高钙血症对肾脏的影响：①抑制垂体后叶加压素对肾远曲小管的作用，使肾脏浓缩尿的机能受损害，导致多尿；②肾小管中磷酸钙沉积，发生钙化性肾功能不全(nephricalcinosis)；③肾小管对肾小球滤出液中钙的重吸收减少；④抑制近曲小管和亨利襻对钠离子的重吸收；⑤肾小管对镁的重吸收减少；⑥尿钾排出量增加，发生低钾血症(hypokalcemia)； ⑦肾小管上皮细胞发生退行性变和坏死，脱落的钙化上皮细胞可使管腔发生栓塞，导致肾水肿和肾盂积水，引起继发性尿道感染、慢性肾盂肾炎(pyelonephritis)、肾硬化(nephrosclerosis ) 及肾性高血压。
发生氮血症(azoteimia)的患者多尿，并有尿毒症症状。当血清钙降低到正常水平时，氮血症症状也明显好转 。
维生素D摄入量与血脂的含量也有关系，文献报道：维生素D能促使健康人血脂升高，曾有人观察到60岁以上的老年人血清甘油三酯与钙浓度呈负相关，也有人报告长期大剂量使用维生素D，能使血清胆固醇增高，血压上升。维生素D的摄入量与冠心病的死亡率也有关系。
婴儿高钙血症(infantile hypercalcemia)可因母体摄入过多维生素D而引起，在广泛使用各种维生素D强化食品的情况下，发病率有明显升高，因此已有建议：食物添加维生素D应仅限于按规定标准强化牛奶。但也有人认为这种病的发生可能与遗传因素影响，机体维生素D过敏有关。
婴儿高钙血症的表现与血钙的浓度有关，血钙不很高的儿童往往在出生3～7个月后突然发病，血钙逐渐升高，在没有特殊治疗的情况下，病情可以有反复，其预后一般良好，但也有在急性高血钙期死亡者。妊娠期子宫内的胎儿也可发生高钙血症，出生时体重小，心脏常有收缩期杂音，严重者并有智力发育不良及骨硬化(ostisclerosis)等现象，心血管和肾脏的缺陷很少能够得到恢复，其预后不良，有相当数量的病儿死于新生儿期。
维生素D中毒的机理现在还不很清楚。正常情况下，维生素D的代谢和血清钙、磷浓度的变化有一系列的反馈调节，所以一般不致使人中毒，有人认为服用大剂量维生素D时，可能与血浆蛋白结合有变化，由于维生素D及其代谢物在血中过饱和，使机体中毒；有人认为过量的维生素D的使氧化磷酸化发生脱偶联，是机体中毒的原因；Coburr,Brautbar等指出：肝脏和肾脏功能正常的人发生维生素D中毒时，血中25-（OH）D3 有明显的升高（常达500～570ng·ml-1），而1，25-（OH）2D3 正常或仅略有增加。而肾功能不全的人，1，25-（OH）2D3 生成障碍，血中的含量减少，仍能产生维生素D中毒的高钙血症。因此，维生素D中毒时的高钙血症不像是1，25-（OH）2D3 增加所引起的，25-（OH）D3 与高钙血症的关系似更密切。体外实验也证明当血浆25-（OH）D3 浓度急骤升高时，骨钙的释出显著增加。从这些资料来看，维生素D中毒的发生可能与肝脏维生素D-25-羟化酶系统调节机能的变化有关。
维生素D中毒的防治：①立即停止使用维生素D，并限制钙的摄入；②必要时使用糖皮质激素（强的松龙prednisolone，1～3 mg·kd-1）以阻断维生素D对肠的作用，降低血钙；③肌肉注射降钙素或使用二磷酸盐；④补充水份。

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缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是常见的营养缺乏病，发病遍及世界各国，以6月至3岁小儿发病率最高。根据WHO资料小儿发病率高达52%，男性成人约为10%，女性20%以上，孕妇40%，上海医科大学儿科医院从城市1042名初生至13岁小儿的调查结果发现：3月组IDA发病率13.2%，6月组42.2%，1～〈2岁组31.8%，2岁以上较低，7～13岁组15.1%，又根据上海医科大学华山医院资料在非妊娠育龄女工中的IDA（Hb〈110g·L-1发病率为11.39%，妊娠女工中(Hb〈100g·L-1〉为19.28%。因此研究防治IDA，尤其是高发年龄组的IDA，是广大医务工作者的重要职责。 目前，认为由于各种原因引起的体内铁缺乏后至IDA出现有一演进过程：①铁减少期(iron depletion,ID)，此时仅有体内储铁减少； ②红细胞生成缺铁期 (iron deficient erythropoiesisIDE)； ③缺铁性贫血期。以上各期可分别用各种指标检测。由于铁缺乏研究的深入，所以，十分有利于防治工作的开展。 17.1.1　病因 体内铁的65%组成Hb，约30%以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存于肝、脾、骨髓等网状内皮系统内，余下的分布于肌红蛋白、细胞色素及细胞内与氧化还原过程有关的酶中。血液中转运的铁仅占总量的0.12%左右。体内铁含量随年龄、体重及Hb水平而异。正常男性成人的总铁量约为50mg·kg-1，女性约为35mg·kg-1，新生儿约为60～70mg·kg-1。 铁的代谢是在一个基本闭合的循环中进行，红细胞经过约120天后破坏释放的铁，其中80%转运至骨髓而被再利用，20%则贮存于肝细胞及网状内皮系统备用。每天排出的铁量从摄入食物中得到补充，铁代谢处于动态平衡中。正常成人男性每日的铁排泄量为0.5～1.5mg，女性因月经每天平均多失铁1mg，故每天排泄量约2mg，哺乳期每天多1.5mg。最初2个月小儿从粪便丢失的铁相对地较成人为多，每天约1mg，小儿体表面积相对较大，自皮肤丢失的铁亦相对地较多，正常情况下<2岁小儿丢失铁约0.04mg·kg-1·d-1,2～8岁0.03mg·kg-1· d-1.如有额外需要如生长发育、妊娠、失血等，则必须从食物中吸收更多的铁以满足需要。各年龄组为维持体内铁的平衡每日所必需吸收的铁量见表17-1 。 （1）体内贮铁不足 婴儿时期的铁缺乏症与新生儿储铁有关，影响新生成储铁的因素有： ①妊娠时间与新生儿体重 妊娠前6个月时胎儿储铁较少，在最后3个月时储铁大量增多，所以早产儿、双胎、低出生体重儿易有铁营养缺乏。 ②脐带结扎时间与方法 脐带血管内约有75～125ml血，此量约等于新生儿血容量之1/4～1/3。延缓脐带结扎，将脐带血挤入新生儿或结扎时胎盘位置低于产妇时，均可增加新生儿的血红蛋白值及体内含铁量； ③有无胎儿至胎儿或胎儿至母体的输血 已知约有15%的单绒毛膜胎盘的双胎有明显的胎胎间输血。 ④母亲的铁营养状态 多数学者认为IDA与正常母亲的新生儿，其脐血的血红蛋白值无差异但另有学者发现随母亲贫血程度不同，脐血的血红蛋白虽在正常范围，但脐血的血清铁、运铁蛋白饱和度血清铁蛋白的含量有明显差异。并认为母体妊娠早期出现的中度至重度贫血，可影响胎盘结构和功能，如铁的转运和其他造血物质进入胎儿而使脐血血红蛋白值下降。妊娠后期发生贫血时，胎盘结构和功能不受影响，脐血血红蛋白浓度正常。 （2）铁摄入不足或吸收不良 ①食物中铁的含量及吸收度：食物中的铁有血红素铁及非血红素铁。前者存在于鱼、畜及禽类的肉中，能在肠道上皮细胞直接吸收，不受消化液或其他食物因素的影响。后者则受这些因素的影响，且必须游离还原为二价铁或三价铁，与其他物质螯合后才能吸收。 人乳每100ml含铁0.15mg，但人乳因含乳糖和维生素C较多，含磷酸较少，故铁的吸收率达50～70%，牛乳每100ml含铁0.1mg，吸收率仅10%。动物性食物含铁较高，吸收率亦高，如各种鱼类含铁0.7～1.6mg·100g-1,吸收率仅11%。，各种肉类1.5～3.2mg·100g-1,猪肝25mg·100g-1 ,吸收率均达22%。鸡蛋含量虽为2.750mg·100g-1 ,吸收率仅1%,玉米及小麦含铁约1.650mg·100g-1 ,吸收率各为3及5%.绿叶蔬菜一般含铁量较其他蔬菜,瓜果为高,菠菜虽含铁2.550mg·100g-1,但吸收率仅1.3%。豆类含铁量高，尤其黄豆含铁1150mg·100g-1，且吸收率达7%。 ②食物相互作用对铁吸收的影响： A．抑制铁吸收的配位体(ligands)；有草酸盐、碳酸盐、磷酸盐、植酸盐等，大都存在于植物性食物内，可与铁结合成大的多聚体(polymers)，不能溶解而沉淀，从而使铁的吸收受阻。含纤维量高的麦麸也能影响铁的吸收。茶叶与咖啡中的鞣酸对铁的抑制率可达41～95%。牛奶中的磷高，蛋黄中的磷酸盐和磷蛋白均使铁不易吸收。 B．促进铁吸收的配位体 此种配位体能与铁螯合形成小分子量的可溶性单体(monomers)，可阻止铁沉淀和形成多聚体，从而有利于铁的吸收，如乳酸盐、柠檬酸、琥珀酸、氨基酸、肌苷、脂肪、山梨醇、葡萄糖、蔗糖及果糖。而最强的维生素C和存在于牛、羊、猪、鸡、鱼的肉和肝内的“内因子”。 维生素促进非血红素铁吸收的作用十分明显，且与剂量大小成正比。在膳食中添加维生素C可使铁的吸收率提高5～10倍，但维生素C必须与食物同时进食才能起作用。肉食加入植物性食物中同食时，也可促进非血红素铁的吸收。如铁强化面包铁的吸收率为2.1%。同时吃一小块肉(30g)，铁的吸收率可提高3倍，如多吃一些肉还可再提高。 C.蛋白质对食物中铁吸收的影响：最近Cook的研究认为除乳制品外，其他动物蛋白均能提高血红素铁及非血红素铁的吸收，但发现一些半提纯的蛋白质反而能使非血红素铁吸收下降，如黄豆蛋白可使铁吸收下降80～90%，而这种抑制作用不能用加热或提纯来消除。 D．固体食物对人乳中铁吸收的影响：近来发现人乳喂养小儿时，添加固体食物如水果或蔬菜泥后，反使铁吸收量减少，体内储铁下降。故目前认为添加固体食物能使人乳喂养小儿的铁摄入不足。 因此膳食搭配尤其是同时进食时，各类食物的搭配对非血红素铁和无机铁的吸收有重要的影响，由于搭配不同，每餐铁的吸收率不同。铁的生物可利用密度(bioavailablenutrient density)也不同，它是搭配膳食的铁营养价值的指标。即铁营养状态在正常或缺乏时，自某餐每提供4200kJ(1000keal)的食物中，可吸收的铁毫克数，为该餐食物铁的生物可利用密度。如某餐食物含铁2.8mg，供热能1344kJ(320kcal)，铁的吸收率5.7%，铁吸收量为0.15mg，则该餐的铁的生物可利用密度为0.5mg4200kJ-1。 由于以上多种因素可以影响铁的吸收，膳食中铁的吸收率一般为5～10%，每日膳食中应摄取的铁量应为每日的需要量（表17-1）×10。婴儿时期以乳类食物为主，所进辅食不多，加上可能存在搭配不当与食物相互作用等因素，易有含铁量不足，吸收率不高等情况。所以营养性缺铁性贫血的发病率高。成人如不注意膳食成分及搭配也有可能产生营养性缺铁性贫血。 表17-1 每日铁需要量（WHO1970 ，1972）

年龄	每日必须吸收量（mg）
婴儿5-12月	0.7
儿童1-12岁	1.0
男孩13-16岁	1.8
女孩13-16岁	2.4
经期妇女	2.8
成年男子	0.9
孕妇第一胎期	0.8
第二胎期	3.0
哺乳期妇女	2.4

③吸收障碍：铁的吸收主要在十二脂肠及小肠上端进行，胃肠吻合术时，食物不经过铁吸收的主要部位十二指肠，萎缩性胃炎时胃酸缺乏，以上疾病均可影响铁的吸收。 （3）需要量增加：儿童处在生长发育期，随体重增加，血容量及组织铁相应增加，生长速率愈快，铁的需要量相应愈大，愈易发生缺铁。足月儿1岁时体重增加3倍，早产儿可增加5～6倍，每增加1kg体重约需增加铁35～45mg，足月儿第一年内约需补充外源性铁200mg，低出生体重儿约需补充280～350mg，所以婴儿期尤其是低出生体重儿更易发生缺铁性贫血。妊娠及哺乳期妇女需铁量增加，青年妇女由于月经失血，需要量也应增加。 （4）丢失或消耗增多：正常婴儿在生后两个月内，由粪便排出的铁比由饮食中摄取的铁多，由皮肤损失的铁也相对较多。牛乳喂养小儿，可因对牛乳过敏或不能耐受大量牛乳（常超过50ml·d-1）而引起肠道病变，导致出血，重者可造成漏肠综合征，以致其他物质如血浆白蛋白，免疫球蛋白及铜、钙的丢失。牛乳中热不稳定蛋白部分为引起过敏的因素，牛乳煮沸后，蒸发乳或奶粉可使蛋白质变性，此种现象可得到减轻或消失。 急性腹泻时，大便失铁较其他感染或正常幼儿为多，其他反复感染，铁的消耗增多，钩虫感染可引起肠道失血（1ml血含铁0.5mg）。 在缺铁性贫血患者中，约有50%大便大潜血阳性，而正常婴儿中仅7%阳性。因此IDA可增加铁的丢失。 其他失铁情况尚有肠道畸形、慢性上消化道出血、月经过多、痔疮出血以及其他部位的出血等。肾病综合征时由于运铁蛋白自尿中漏出，可引起缺铁性贫血。 （5）其他 如先天性无运铁蛋白症，先天性运铁蛋白运转至红细胞有缺陷，铁动用缺陷伴有IgA缺乏，原发性肺含铁血黄素沉着症及Goodpasture综合征等。 17.1.2　发病机理 体内含铁化合物中，血红蛋白及肌红蛋白具有带氧功能、细胞色素、琥珀酸脱氢酶及NADH脱氢酶等能运送电子，过氧化氢酶能分解过氧化氢。铁除包含在上述含铁化合物中外，尚与很多酶的活性有关（铁依赖性），如单胺氧化酶、酪氨酸羟化酶、核糖核苷酸还原酶等。此类酶控制着体内重要的氧化、水解和转换过程。因此铁与组织呼吸、氧化磷酸化、卟啉代谢、胶原合成、淋巴细胞与粒细胞功能、神经介质的合成与分解、躯体与神经组织的发育都有关系。 （1）缺铁对对造血系统的影响 铁是合成血红蛋白的原料。血浆中转运的铁到达骨髓造血组织时，铁即进入幼红细胞内，被线粒体摄取与小卟啉结合而形成正铁血红素。后者再与珠蛋白合成血红蛋白。当体内缺铁时，正铁血红素形成不足，使血红蛋白合成减少，新生的红细胞中血红蛋白量不足。明显缺铁时，由于影响到DNA的合成，对幼红细胞的分裂增殖也有一定影响，但远不如对血红蛋白合成的影响明显。故新生的红细胞体积变小，胞浆中血红蛋白量减少，而形成小细胞性低色素性贫血。 红细胞自骨髓释放至血的速度减低，在严重IDA时，红细胞的寿命缩短，红细胞内已糖激酶活力增加，自身溶血增加，红细胞变形性差，因此易被脾脏破坏。谷胱甘肽过氧化物酶活性力明显低下，因此细胞膜易受氧化物损害而变硬。珠蛋白，尤其α-链合成降低。IDA时红细胞内叶酸盐含量显著升高，服铁后下降到正常，IDA时可能幼红细胞叶酸利用有障碍。 外周血和骨髓淋巴细胞可肿胀，有空泡形成。血小板数可减低或增高。 （2）缺铁对中枢神经系统的影响 最近证明，缺铁鼠和人脑细胞的生化改变，可能是行为改变如易怒、注意力不集中等的物质基础。缺铁鼠脑中单胺氧化酶活力降低，IDA婴儿和儿童尿中香草扁桃酸(vanilmandelic acid,VMA)和去甲肾上腺素排泄量增加，铁治疗后均可恢复正常，后者升高可能是单胺氧化酶活力低的结果。另证明称缺铁鼠脑中羟醛氧化酶活力降低，血清素降解障碍，使其含量增高，铁治疗后恢复正常。血清素可能是一种神经介质。 （3）缺铁对消化系统的影响 缺铁后胃酸可减少，口腔粘膜有异常角化，口腔粘膜变薄，色素减低，上皮发生炎症，咽部环状软骨的后方，有时可有纤维组织结构或蹼样物形成而造成吞咽困难。萎缩性胃炎可能为对胃的体细胞产生自身抗体所致。小肠粘膜绒毛可变宽变钝、融合，上皮下可有炎症。大便隐血可阳性，对木糖吸收有障碍，严重时可产生渗出性肠病变及吸收不良综合征，导致脂肪、白蛋白、免疫球蛋白、维生素等物质的丧失。 （4）缺铁与感染 缺铁对感染发生率的关系仍有争论，大多认为缺铁时感染率增加，其理由为：①临床经验表明IDA儿童患者，感染率较健康儿童为高，有些学者在儿童中证实IDA纠正后，呼吸道感染发病率减低；②很多学者证明缺铁时与杀菌有关的很多含铁酶或铁依赖的酶的活力明显降低，而且铁可以直接影响淋巴组织的发育；③抗原刺激后淋巴细胞转化率及巨噬细胞移动抑制因子的产生均减低，经铁治疗后转为正常；④中性粒细胞吞噬功能减低，皮肤过敏试验反应减弱，说明细胞免疫功能有一定程度的损害，且发现损害程度与贫血程度有关。四川医学院及天津医学院从免疫学及临床上证实了以上情况。 相反的理论认为：①非洲IDA儿童中，细菌感染率较低；②铁剂治疗能诱发疟疾；③试管和动物实验证实细菌生长需要铁，IDA时运铁蛋白增高，而运铁蛋白能与细菌竞争铁，故能抑制细菌生长；④动物实验证实铁能刺激非洲致病性细菌的生成。（5）缺铁对肌肉功能、皮肤及骨骼的影响 有报告称IDA患者服铁4天后，体力已明显改善，此现象提示与血红蛋白及肌红蛋白量无关，而与 α-甘油磷酸氧化酶异常及与α-甘油磷酸盐介导的磷酸化有关。反甲可能为半胱氨酸代谢异常所致。骨骼生长可迟缓。 （6）其他 缺铁时甲状腺功能受影响，鼠在低温环境下T4不能转为T3而发生低温。 17.1.3　临床表现 任何年龄均可发病，小儿发病率高，尤以6个月至2岁最多见，哺乳期及妊娠期妇女亦多见。发病缓慢，多不能确定发病日期，不少患者常因其疾病就诊时才被发现，其表现随病情轻重而异。 （1）消化系统症状 食欲低下，体重减低，可有异食癖，爱吃泥土、黄沙、粉笔及冰，胃酸可减低，大便隐血可阳性；渗出性肠病变及吸收不良综合征患者有腹泻，以致丢失很多营养素而引起相应的缺乏症。萎缩性舌炎、萎缩性胃炎及吞咽困难，不见于婴儿患者，幼童亦罕见。成人中13～52%有舌炎，10～20%有口角炎，有些患者可于进入甜菜后排出红色尿液(甜菜尿beeturia)，是由于肠粘膜吸收过多的色素甜菜苷(betanin)引起。 （2）中枢神经系统表现 很多学者观察到IDA小儿有行为异常，智能比对照组差，婴儿对外界反应差，易怒，不安，Bayley婴儿发育记分和智力发育指数均较对照组低。3～4岁小儿注意力不集中，儿童智商（IQ），词汇试验 (Vocabulary test)、学校标准考试记分较对照组低，用铁剂治疗后好转。婴儿时期患过IDA的小儿，在6～7岁时，其注意力不集中及活动过多的发生率比对照组高，说明IDA对行为的影响可持续较长的时间。另也有学者发现IDA时，婴儿的行为受到影响。 少数患儿在哭后，有屏气现象(breath holding spells)，用铁治疗可好转。 严重IDE时，可出现神经乳头水肿。 （3）心血管系统症状Hb<70g·L-1时，心律加快，更严重时，可有心脏扩大及收缩期杂音。 （4）皮肤肌肉及骨胳 易疲乏。严重IDA时，X线上还显示板障增宽，似慢性溶血样。成人中有25%出现指（趾）甲改变（反甲），小儿少见。 （5）髓外造血表现 见于小儿。肝、脾、淋巴结可轻度肿大。年龄越久，贫血越重，肝脾肿大越明显，但罕见中等程度以上的肿大，淋巴结肿大程度更轻。 （6）对发育的影响 IDA小儿体重可明显低于正常，可能与食欲降低、小肠吸收功能紊乱或DNA、RNA合成障碍有关。 （7）免疫指标 淋巴细胞转化率、中性粒细胞杀菌力及四唑氮兰试验常降低，皮肤过敏反应亦降低。 后遗症问题，由于IDA为一全身性疾病，IDA严重时将影响全身组织及功能，因此不能忽视其长远的影响。 17.1.4　实验室检查 （1）目前诊断铁缺乏症均采用 生化方法，常用指标有； ①血清铁蛋白 (serumferritin ,SF)：是反映体内铁储存的一个较正确与灵敏的方法。体内铁缺乏时SF减低。 ②红细胞内游离原卟啉（freeerythrocyte protoporphyrin,FEP）:IDE、IDA时FEP增 高。FEP/Hb较FEP更敏感，IDE、IDA时增高。 ③血清铁(serumiron.SI)常单行减低，总铁结合力(total iron binding capacity,TIBC)常增高，运铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TS)常降低。 （2）血象 IDA时有改变，早期仅的血红蛋白（Hb）降低，疾病发展后红细胞计数（RBC）逐渐降低，但H较RBC降低更明显。红细胞平均容积（MCV）、红细胞平均血红蛋白量（MCH）均较正常为小或低。红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）正常或减低。明显贫血患者血液涂片红细胞大小不均，直径偏小，有异形。淡染，中央苍白区增大。 （3）骨髓象检查 仅用于鉴别诊断需要时，骨髓铁染色也可反映体内铁贮存，但在5岁以下小儿不能以此区别储铁正常与减少。 （4）其他检查 有肝细胞储铁测定。组织含铁总量测定，铁吸收测定，铁动力学测定，Co排泄率测定等。但它们或不实用或不敏感，不能代替常用的生化诊断指标。 linchuangyingyangxue111.jpg 体铁含量逐渐减少时有关指标延续改变情况 图17-1 体铁含量逐渐减少时有关指标延续改变情况 17.1.5　诊断 （1）体铁含量逐渐减少时，有关指标延续改变情况见图17-1。 从图17-1可见ID期时储铁减少后，骨髓细胞外铁首先受到影响，T1BC、SF已有改变，但仍在临界值上，铁吸收已增加。IDE期上述指标改变更明显，且出现SI、TS、铁粒幼红细胞计数与FEP异常，反映了红细胞生成缺铁。IDA时，红细胞出现小细胞低色素性改变。临床上可选用上述适当指标来确定缺铁及缺铁程度。 （2）选择诊断缺铁指标，估计铁营养状况时须注意 ①各常用诊断指标的灵敏度和特异性SF是反映储铁的指标。储铁下降是SF值下降的唯一原因。SF灵敏度高，但当缺铁伴急慢性感染、炎症、肿瘤、心肝肾疾病时，SF可正常或稍增高。因此在此种情况下，以SF为诊断指标时，漏诊率增加。FEP灵敏度亦高，上述疾病（急性感染除外）时可增加。SI的生理变异较大，在急慢性炎症时下降时明显。SI、TS降低较SF、FEP出现为晚。TIBC的正常值范围较大，影响因素亦较多。人工测定MCV变异较大，肉眼观察红细胞形态误差更大。 ②一项指标的正常值与异常值常有重叠，且各指标均有一定程度漏诊率，因此同时检测多项指标，可提高铁缺乏诊断的正确性和检出率。一般认为SF与任何一个指标相结合可提高铁缺乏诊断的灵敏度和特异性，另有学者认为MCH和FEP相结合是灵敏与特异的初筛方法。 上海医科大学儿科医院资料说明SF、FEP、FEP/Hb对诊断缺铁较SI、TIBC及TS灵敏，后三者需至IDA较明显时，才有较大诊断价值。该院以SF、SF+FEP、SF+FEP+Hb依次诊断ID、IDE及IDA，并以FEP+FEP/Hb+Hb筛查IDA。 ③各年龄及性别有各指标不同的正常值。 （3）诊断准标 1982年全国小儿血液病座谈会上制定的小儿营养性缺铁性贫血的诊断标准草案如下（成人亦可参考，但①的低限不同）： ①低色素性贫血 生后10天以内的新生儿，Hb<140g·L-1,6月～6岁<110g·L-1，6～14岁<120g·L-1,RBC形态有明显低色素表现，MCV<80μl,MCH<27pg,MCHC<31%。 ②有明确的铁营养缺乏病因和表现。 ③SF〈16μg·L-1 ④骨髓细胞外铁明显减少或消失（0～+），铁粒幼红细胞〈15%。 ⑤FEP〉500μg·L-1 ⑥SI〈600μg·L-1 ⑦TIBC〉3500μg·L-1，TS〈15% ⑧铁剂治疗有效。 符合第一条和2～8条中任2条上者，可确诊为缺铁性贫血。 ID期的诊断应有缺铁病因，SF及骨髓铁有上述改变。IDE期的诊断指标除ID期指标外，FEP、FEP/Hb或SI，TIBC，TS或RBC形态三者之一应有上述改变。如遇感染时，SF值如〈50μg/L时，仍可考虑有铁缺乏。 （4）IDA的鉴别诊断 ①其他营养性贫血，如巨幼红细胞性贫血，混合性营养性贫血等可藉血象、骨髓象以及其他生化指标加以鉴别。 ②其他低色素性贫血，如慢性感染时的贫血、地中海贫血、肿瘤或药物(Pb,INH)引起的贫血，铜缺乏及先天性铁代谢异常引起的贫血等，需藉病史，体格检查及实验室检查如SI、SF、FEP、血红蛋白电泳、骨髓铁染色等加以鉴别。 17.1.6　治疗 （1）一般疗法 对重症小儿宜加强护理，预防及治疗各种感染。 （2）病因疗法 如系营养性缺铁，必须增加含铁丰富、铁吸收率高、富于维生素C及蛋白质的食物。在小儿宜根据消化功能逐渐增加，其他病因必须去除。 （3）口服铁剂 常用铁剂有二价铁药物如：①硫酸亚铁片剂或溶液，后者适用于小儿，但易被氧化，仅能短期保存。硫酸亚铁含元素铁20%；②富马酸铁，含元素铁33%。口服铁剂元素铁每天3～6mg·kg-1计算，分次，餐间服用为宜。10%枸橼酸铁铵为三价铁，剂量为每天1～2ml·kg-1。铁剂宜与维生素C同服以增加铁的吸收。总疗程2～3个月即血红蛋白恢复正常后，再继续服用1～2个月以增加铁的储存。铁剂治疗2～3天后食欲精神状态即可恢复，2～4天后网织红细胞开始上升，7～10天达高峰，上升高度及红细胞数成反比，1月后血红蛋白恢复正常。铁剂治疗无效时应考虑到是否：①剂量不足；②铁剂失效；③持续失血；④诊断不正确；⑤伴有其他疾病而影响铁的吸收及利用；⑥胃肠吸收不良。 （4）注射铁剂 由于肌注或静注铁剂有一定副作用，因此仅用于：①严重胃肠道反应，不能耐受口服铁剂者；②慢性腹泻或胃肠道手术后；③需要迅速纠正缺铁，如妊娠晚期伴有严重贫血及需要外科手术时；④继续失血，其量超过肠的铁吸收量。 静注铁剂有右旋糖酐铁，含糖氧化铁等。 （5）输血及交换输血 严重贫血时，可考虑输血或输红细胞，伴心衰或急需手术时可考虑部分换血。 17.1.7　预防 首先应广泛宣传防治铁缺乏症的重要性，引起领导、社会及群众的重视。铁缺乏对小儿的危害更大。目前IDA的防治已列为儿童保健工作中重点防治的四病之一，但宣传工作尚应更广泛深入。 成人中除积极治疗能引起各种IDA的原发病外，对育龄期妇女，妊娠期及哺乳期妇女应每日摄取足够的铁（可用药物铁或用铁强化食物或增加营养来补充）。 小儿中应做好以下预防工作： （1）胎儿期的预防措施 ①孕母膳食应供给足够的铁，以防止妊娠前3个月的IDA而影响胎盘结构和功能及严重缺铁影响胎儿储铁的可能。 ②预防早产及低出生体重儿。 ③出生时，尤其早产儿断脐不应过早。 （2）合理安排膳食保证食物中有足够的含铁量及良好的铁吸收率，是预防婴幼儿IDA的关键问题。 ①婴儿时期膳食的安排。 A，鼓励母乳喂养，至少至4个月，其间不加固体食物。 B．足月儿最晚自4个月开始补铁，每天1mg·kg-1,未成熟儿最晚自2个月开始补铁，每天6mg·kg-1，持续补充至1岁末，最好到2岁。 C．自2～3个月起，于哺乳后喂水果汁或维生素C50～100mg ，以促进铁的吸收。 D．人工喂养者尽量采用婴儿乳方或经煮沸牛奶，鲜牛奶量不应超过750～1000ml·d-1，以减少胃肠道隐性出血。 E．人工喂养宜采用铁强化乳方，5～6个月后采用铁强化谷物补铁。 F．6～7个月以后可以粥内添加鱼或肉泥以供给血红素铁及“内因子”，9～12个月于添加肉末与菜粥的同时供给维生素C和“内因子”。喂给这些固体食物或蛋类时，要与人乳喂哺至少相隔4h,喂给鱼肉等尚可提高蛋白质供应量。 ②幼儿时期膳食的安排：此期如不注意膳食安排，缺铁性贫血的发病率亦高，可以从以下原则着手： A．要保证有足够的动物性蛋白和豆类食物，不仅可供优质蛋白质，铁含量高，吸收率也高。鸡鸭血、猪血也是铁的好来源。豆浆比牛奶供铁量多。 B．每日需摄入足够量的新鲜蔬菜或水果，并于进餐时食用或餐后即刻食用，以供给维生素C而促进铁的吸收。 C．铁强化饼干或其他仪器必须注明含铁量及每日摄入量，可作为点心等食用以补充铁，但必须防止过食以免引起铁中毒。 （3）药物铁预防 如无铁强化食物，足月儿可于3月起给铁，每天16mg·kg-1，早产儿于2月起每天给26mg·kg-1。体重过低的早产儿宜避免更早开始用较大剂量铁剂，以防发生维生素E缺乏性溶血。 （4）预防及治疗各种感染和疾病。 17.1.8　铁强化食品 由于IDA的广泛存在，因此各国都很重视铁强化食品的制备和应用。美国自1941年起即在面粉中强化铁，目前其膳食中约25%铁系另外加入的，瑞典膳食中42%铁来自强化食品。其他如加拿大、英国、日本、印度、泰国、菲律宾和中美各国都在这方面进行了大量研究。我国铁强化仪器的制备也已受到有关各方面的重视而开始起步。 为使铁强化食品起到有效的作用。首先应摸清那些人群最需要补铁，然后选择一种合适的铁剂及适当的食物或食品来进行强化。应对成品进行色香味及保存期限的观察，铁吸收率及利用率的测定，先行试用再推广应用，并建立监测制度以了解其效用及不良反应。 选择强化铁剂必须从生物利用率、加入后食物的色香味和稳定性以及出售价格几方面来考虑。但有时不可兼得。用于强化液体乳方的铁剂较多，且生物利用率高，如硫酸亚铁、枸橼酸亚铁、乳酸亚铁等，但后二者价格较贵。硫酸亚铁也可用以强化粉剂乳方。谷物的强化较困难。正磷酸铁和焦磷酸铁在强化面粉时不变色也无味，但其生物利用率差，价格也较贵。元素铁不论是用氢还原、电解还原或为铁羰络合物，其价格低廉，为目前强化谷物的较好铁剂。但其生物利用率与铁颗粒大小有关，小颗粒（5～10μm）者吸收利用率高,性能稳定。硫酸亚铁可用于强化面包。 婴儿乳方中强化铁一般为每100g加硫酸亚铁15mg，牛乳或乳方中则1000g加硫酸亚铁10～12mg，铁的吸收率约4%，虽不如人乳中铁的吸收率高，但因强化奶粉中铁的总量增加，故其绝对吸收量也随之提高。婴儿谷物粉一般为每1g加硫酸亚铁或小颗粒还原铁0.45mg，平均铁的吸收率4%左右。铁剂与食物的比例应根据具体情况，如人群缺铁程度、食品的每日消耗量以及对食品色香味及稳定性的影响而加以考虑。 智利采用牛血红蛋白强化饼干，认为很理想。 加用铁强化食物后，每日自食物中摄入的总铁量以满足每日需要量为度。国外一些国家经用铁强化食物的防治后，育龄妇女的IDA已自60年代初的25～30%降到70年代的5～10%。 正常人长期进食铁后是否引起铁中毒的问题尚未解决，文献报道的极少数病例，未排除原发性血色病杂合子的可能。

营养性巨幼红细胞性贫血又称营养性大细胞性贫血，主要是由于缺乏维生素B12及叶酸所致，常见于婴幼儿时期，也见于孕妇及哺乳妇女，其他年龄较少见，确切的发病率欠详。随着人民生活经济情况的好转，在大中城市此病已属罕见，但在华北，西北，东北和西南等地的农村尚不少见。
17.2.1　病因
（1）有关叶酸及维生素B12的一些问题 肝、肾、坚果、新鲜绿叶与黄叶蔬菜、豆类、柠檬、柑桔及酱果中均富有叶酸，肝中含量最高，约300μg·100g-1 ，其他肉类食物、新鲜蔬菜，谷类约含10～100μg·kg-1，人乳及巴氏消毒牛乳中叶酸含量仅3.5μg·kg-1，羊乳仅0.6μg·kg-1。。煮沸或罐制能使叶酸含量降低50～95%。孕妇常见轻度叶酸盐缺乏,但不论足月儿或早产儿，其脐血血清叶酸盐浓度的均值较母血高2倍以上。足月儿生后，血清叶酸盐浓度迅速下降，至8周时已明显降低，早产儿更甚。.体内贮存量一般可供一个月的需用,缺乏4个月后，才出现贫血。1972年WHO科学小组推荐每天叶酸需要量0～6个月为40～50μg。7～12个月120μg，1～12岁200μg，13岁以上400μg，妊娠期800μg，哺乳期600μg。
维生素B12在动物性食物如肝、肾、肉类、贝壳类动物及家禽等中含量丰富，其中尤以肝内含量最多（1μg·g-1），蛋及奶中含量较少，蛋3.13μg·100g-1 ,人乳0.11μg·100g-1 ,牛乳0.36μg·100g-1 。植物类食物中几乎不含维生素B12。维生素B12除在碱性状态下外，一般不被烹调破坏。维生素B12可通过胎盘传给胎儿。正常新生儿储存于肝内的维生素B12，共约为20～25μg。如孕妇于妊娠期间缺乏维生素B12，则新生儿肝内的储存量明显减少，甚至可低至2～4μg。母亲于维生素B12缺乏时，乳中含量亦降低。由于每日排泄量甚少，所以储存量很少于1年内耗尽。成人体内维生素B12储存量约3～6mg，如不进入维生素B12，储存量大约可供造血3～5年。当储存少于5～19%时，可出现巨幼红细胞性贫血。1972年WHO科学小组推荐维生素B每天的需要量0～12个月为0.3μg,1～3岁0.9μg,4～9岁1.5μg,10岁以上2μg.，妊娠期3.0μg,哺乳期2,5μg。
（2）引起维生素B12及/或叶酸缺乏的原因
①摄入不足：A。如母亲饮食单调，缺乏肉类及蔬菜者，其乳汁中维生素B12及叶酸盐含量减少，婴儿以此长期喂养，不加辅食，则易发生维生素B12及叶酸盐缺乏。B.长期主食奶粉或煮沸后牛乳或以羊乳喂养者，易得叶酸盐缺乏；C。长期偏食，一般见于年长儿及成人。
②需要增加；婴儿尤其早产儿生成发育快，需要量多。婴儿期饮食能勉强维持维生素B12及叶酸盐的需要。孕妇及哺乳期需要量增加，如摄入不足则易导致二者的缺乏。
③疾病因素；感染、疟疾及慢性溶血时，需要量增加，感染又影响吸收。
④维生素C缺乏；维生素C缺乏时，不能使叶酸变为具有活性的四氢叶酸（tetrahydrofolic acid，THFA）。叶酸能代替维生素C参与酪氨酸代谢，当维生素C缺乏时，可引起机体对叶酸的需要量增加，造成叶酸不足。
17.2.2　发病机理
叶酸和维生素B12均为细胞核内DNA合成的必需物质。细胞的增殖分裂，关键是DNA的复制和加倍。DNA是由2条多核苷酸链组成，其基本单位是由4种不同的碱基单核苷酸组成的聚合体，四种碱基为腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶。
叶酸在肝内经二氢叶酸还原酶的作用，变为具有活性的THFA。THFA是体内转移一碳基团的辅酶。这些基团来自一些氨基酸的分解代谢和甲酸等化合物，可连接在THFA的分子上，并可转移至其它中间代谢物上，参与核酸等重要化合物的合成。如参与嘌呤的合成、嘧啶的生物合成、氨基酸的转化以及甲酸盐的生成和利用。
维生素B12在人体主要参与四个重要代谢反应：①使无活性的甲基THFA变为有活性的THFA，提高了叶酸利用率；②促进叶酸进入细胞内；③参与脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。由上可见，维生素B12缺乏是通过叶酸代谢障碍，引起DNA合成失常，故其引起贫血的临床表现和形态学变化，难与叶酸缺乏引起的贫血区别。这说明为什么维生素B12可使叶酸缺乏的贫血好转，以及大量叶酸能改变维生素B12缺乏的血液学变化的现象；④维生素B12能促使脂肪代谢产物参与三羧酸循环，这一作用与神经髓鞘中脂蛋白的形成有关，因而能保持中枢和外周有髓鞘的神经纤维的完整功能。维生素B12缺乏时，上述神经纤维发生病变，因而出现精神神经症状。因叶酸不参与此代谢。不能改变维生素B12缺乏所致的神经系统损害。叶酸增加造血细胞对维生素B12的利用，故可加剧神经系统的症状。
叶酸和维生素B12缺乏时，嘌呤和胸腺嘧啶合成不足，DNA复制受阻。复制时由于α聚合酶的活力显著降低，使新合成的DNA短片在形成长链时发生障碍，在重螺旋化时易受机械损伤，染色体断裂，细胞死亡而形成无效造血。DNA合成障碍也使细胞分裂受阻，DNA含量多，加之螺旋化不佳，故呈现细胞核大，染色质网状结构。同时由于蛋白质及RNA合成相对较好，而导致胞浆量多，核浆发育不平衡的巨幼样变。此变化也累及骨髓中的粒及巨核细胞系统及体内细胞代谢快速的共他组织如胃肠道粘膜等。由于以上机理，临床上可出现贫血，神经精神症状及消化系统等症状及典型的血及骨髓象。
17.2.3　临床表现
发病缓慢，小儿中以6～18月婴儿常见。若出生时为早产儿，则由于其先天的叶酸贮存量较少，生长发育快，尿中的排出量相对较多，又由于奶类消毒后，叶酸破坏，进入量较少，所以出生体重较低者可于生后6～10周即发病。
（1）一般症状 小儿病例初起时表现安静，不哭不闹。面色逐渐苍白或因色素过度沉着、轻度贫血等因素，面色可为蜡黄。颜面因轻度浮肿而呈虚胖样。头发黄而稀疏。成人病例可有头昏、耳鸣、心慌等。
（2）消化系统症状 出现较早。厌食、恶心、呕吐较常见。时有稀便。舌面可光滑，舌乳头由舌尖沿两侧缘逐渐向中心萎缩，或舌乳头充血粗糙。
（3）神经精神方面症状 小儿较成人常见。有表情呆滞、眼神发直、对周围反应迟钝、嗜睡、智力及动作能力均可有倒退。另外，可有手足无意识的运动、头、舌、唇及肢体震颤。部分病例可出现膝反射亢进及踝阵挛。重症时，肢体张力可增高。少数病例可能由于9、10对颅神经功能障碍而出现声音嘶哑或咽部有痰声。植物神经系统受累时，可出现少泪、无泪、少汗等症状。此等症状多见于维生素B12缺乏。
（4）造血器官 肝肿大远较脾肿大为多，肿大程度亦较脾脏为著，淋巴结肿大不明显。
（5）其他 因贫血可引起心脏扩大、心脏杂音，皮肤可因血小板少而出现紫癜，红细胞寿命可缩短而出现黄疸。
17.2.4　实验室检查
（1）血象 贫血多较严重，红细胞减少较血红蛋白减少为著，MCV及MCH>正常，MCHC正常；红细胞轻度大小不均，大者较多，着色较深，中央苍白区不显，常见卵圆形红细胞；网织红细胞数常低于正常。白细胞总数稍低或正常，淋巴细胞相对增多，粒细胞减少，胞体大，核染色质疏松，核呈右移，可见巨多节核中性粒细胞。严重病例血小板数可减少。
（2）骨髓象 有核细胞数可轻度增加、正常或减少。各期幼红细胞呈巨幼变，如原红及早幼红细胞增多，则更有诊断意义。白细胞分类多接近正常，淋巴细胞有时可相对增加。中性粒细胞中可出现巨中幼、巨晚幼或巨杆状核中性粒细胞。重症病例巨核细胞数可减少，形态也有改变。
（3）特殊试验
①血清维生素B12测定。在维生素B12、叶酸及缺铁时均可减低。
②维生素B12吸收试验，如吸收差，则尿中带有同位素标记的维生素B12的排泄量减少。
③组氨酸耐量试验（formiminoglutamic acid试验），组氨酸在体内转化为N-亚氨基甲基谷氨酸（FIGLU）后，需要四氢叶酸进一步降解为谷氨酸。如给患者一次组氨酸负荷，由于叶酸缺乏，FIGLU堆积，尿中排出量增加。但本试验除可有假阳性和假阴性外，在叶酸及维生素B12缺乏时均可阳性。
④血清叶酸盐测定，方法学尚不稳定。
⑤红细胞内叶酸盐测定，目前认为较可靠。
血清维生素B12含量降低、红细胞或血清叶酸盐含量正常或增高，提示维生素B12缺乏；血清维生素B12含量正常，红细胞或血清叶酸盐含量降低，提示叶酸盐缺乏；以上同时降低可见于维生素B12及/或叶酸缺乏。
17.2.5　诊断
应注意年龄、喂养史及有无可导致维生素B12及叶酸缺乏的疾病。神经系统症状及体征为本贫血特有的表现。本病血象中，血红蛋白降低不如红细胞降低明显，红细胞形态大，色素充盈良好，与另一种常见的缺铁性贫血不同。骨髓象的改变为确诊的重要依据，但骨髓检查必须在治疗前进行，应用叶酸或维生素B123h后骨髓象即起变化，48h后骨髓象的诊断意义已很小。
经诊断为本病后，最好能明确系维生素B12缺乏或叶酸缺乏。如不能进行上述特殊试验时，可进行治疗性诊断。患者必须无明显感染、肾脏无恶性疾病，不进含叶酸盐高的食物如肉类、内脏、新鲜绿叶或黄叶蔬菜及果汁，每日给予维生素B121～5μg肌注或叶酸50～100μg口服，如应用上述维生素之一后，网织红细胞迅速上升，即证明为该物质缺乏。
小儿营养性巨幼红细胞性贫血最易与有明显神经系统症状的营养性混合性贫血相混淆。营养性混合性贫血时，红细胞大小不均相差悬殊，大红细胞中央苍白区增大，骨髓象中同时具有幼红细胞及粒细胞的巨幼变及幼红细胞中因缺铁而引起的血红蛋白形成不足现象。
本症尚须与下列情况鉴别：
（1）可以引起叶酸缺乏的疾病，如先天性选择性叶酸吸收障碍、慢性腹泻、胃切除、小肠切除、空肠疾患；药物如抗痉挛药、抗代谢药及抗结核药等引起的叶酸缺乏；某些先天性酶缺陷及婴儿期感染所致的叶酸代谢障碍；慢性肝肾疾患引起的叶酸丢失过多等。
（2）可以引起维生素B12缺乏的疾病，如幼年型恶性贫血、胃切除、萎缩性胃炎，肠盲端综合征、脂肪泻、回肠疾患及运钴铵素蛋白Ⅱ缺乏等。
（3）能引起骨髓巨幼变的疾病如红血病、红白血病、白血病、增生型再障、溶血性贫血及肿瘤等。
17.2.6　治疗
（1）加强护理，去除同时存在的其他疾病。
（2）选择易消化、富有蛋白质、叶酸及维生素B12的食物。
（3）药物治疗，如明确系叶酸或维生素B12缺乏时，可给相应药物治疗。如不明确时，神经系统症状以应用维生素B12的收效较佳，单用叶酸反有加重症状的可能。若同时有维生素B12及叶酸的缺乏，应用其中的一种有可能使另一种更为缺乏，故宜两药同时应用。
①叶酸 剂量为5～10mg·d-1，治后1～2日食欲精神即改善，无效红细胞生成逆转，网织红细胞逐渐上升，至4～7天达高峰，于2～6周后恢复正常。治后24～48h，白细胞及血小板计数即上升。骨髓中除巨晚幼粒等细胞可持续存在数日外，于治疗48h后已很少有其他变化。叶酸的疗程常需数月，即用至体内年老红细胞均被新生富于叶酸的红细胞替代为止。但去除病因及改善饮食是保证不再复发的重要措施。服用叶酸的同时需服用维生素C。
②维生素B12 剂量为25～100μg，症状严重时可每日1次肌注，否则可每周2～3次肌注，至网织红细胞恢复正常时为止。如病因暂时不能去除，则需减量，维持至红细胞及血红蛋白恢复正常而停药。血及骨髓象的恢复过程与叶酸缺乏相似，神经系统症状恢复较慢。
如治疗后不出现上述反应，需考虑有无诊断错误、感染及并发症可能。
③血象恢复期间宜加用铁剂以弥补造血旺盛后铁的不足。
④重症患者应加用氯化钾0。25～0。5g·-1 ，每日3次治疗以防由于心肌处于缺氧状态，在治疗开始48h内，红细胞系统生成明显增加，血钾突然下降而可造成猝死的可能。
（4）输血 仅用于严重病例。
17.2.7　预防
主要针对病因进行。

17.3.1　缺铜性贫血
由于缺铜常与缺乏其他营养素同时存在，且症状较轻，所以报道较少。
铜是体内微量元素之一，在人体内主要分布于肝、心、脾、肾、脑和血液中，其中约10%储存于肝内。铜为构成含铜酶的生要成分。这些酶的主要功能是参与氧化还原反应、组织呼吸、铁的吸收和利用、红细胞生成、保持骨骼和胶原组织正常结构的功能等。铜主要在十二指肠近端吸收。食物中的铜仅约1/3被吸收，其吸收受食物成分影响，如锌、镉、硫酸盐、植酸盐等可干扰或妨碍铜的吸收。除一部分铜以肝铜蛋白的形式储存于肝内外，另一部分合成铜蓝蛋白，输送入血液以满足各器官组织对铜的需要。铜主要从消化道排出，以胆汁及消化液中排出最多。
牛肝、紫菜、黄豆、核桃、花生、猪肝等含铜量较高，鸡蛋、谷类、蔬菜含铜量低，牛乳及人乳含铜量更低(分别仅0.03mg及0.05mg·100ml-1).铜的摄入量成人为1.55mg·d-1,小儿为0.09 mg·kg-1·d-1。
（1）病因
①摄入不足：婴儿虽自母体得来一定量的铜，可供生后6个月的需要。但由于人乳及牛乳含铜量低，所以婴儿是处于铜缺乏的边缘状态。消化道手术后或早产儿长期用静脉营养均可引起铜缺乏。营养不良者常并发本病。
②吸收障碍：如慢性腹泻伴有低蛋白血症者，长期口服大剂量锌或碱性药物时，均可发生本病。
③生长发育：未成熟儿生长发育快，体内铜储量不足，如摄入量不足，常可于3个月时即发病。
（2）发病机理 铜缺乏所致的临床表现主要与含铜酶活力降低，其中尤其是铜蓝蛋白（铜氧化酶）降低有关。铜蓝蛋白含有血浆中96%的铜，铜蓝蛋白可促进铁的吸收和使肝内储铁的释放。因而缺铜时，产生缺铁样的血红素合成减少而形成低色素性小细胞性贫血。但骨髓中环形铁粒幼红细胞增加，铁剂治疗无效。
铜有促进中性粒细胞的分裂和增殖作用，铜缺乏可引起骨髓中性粒细胞成熟代谢障碍，寿命缩短而导致中性粒细胞减少。
含铜氧化酶有维持血管纤维蛋白和胶原纤维结构的完整性作用。缺铜时，血管可广泛性扩张或因弹力纤维层破裂而致血管破裂。
单胺氧化酶等有维持结缔组织的骨髓胶原纤维稳定性的作用。缺铜时此酶活力降低可引起骨髓的病理改变而致X线表现异常。
酪氨酸酶催化酪氨酸转变为多巴的作用。后者与黑色素合成有关，缺铜时，此酶活性降低。黑色素合成减?
■［此处缺少一些内容］■
作以下检查：
①血浆铜蓝蛋白：新生儿时铜蓝蛋白含量很低，以后逐渐增高，至12岁时达成人水平。成人正常值为250～370mg·L-1，〈150mg·L-1提示缺铜。
②血清铜：小儿血清铜的正常值为12～21μmol·L-1,<11μmol·L-1提示缺铜。
③红细胞铜：其正常值为0.9～1.5μg·10-10红细胞,缺铜时常降至0.462μg·10-10红细胞。
尿铜，发铜测定有参考意义。铜剂试服有效时，诊断亦可成立。
（5）治疗
①去除病因。
②铜剂治疗：1%硫酸铜，2～3mg·d-1（含元素铜400～600μg·d-1），治疗有效者，血象及临床症状很快获得改善。不能口服者，可改为皮下注射。
（6）预防 婴儿应及时添加含铜量较高的食物。早产儿自2个月起每日口服硫酸铜1～5mg。成人需长期静脉营养者应于每升营养液中加硫酸铜1.65mg。每升含铜0.4mg，每日输注3L可得铜1.2mg·d-1。设体重为60kg，则可获得铜20μg·kg·d-1 (推荐供给量0.5～1.5mg·d-1,AMA1979)。近年来国外用铜强化牛奶或奶粉来预防未成熟儿铜缺乏。
原发病应加预防。
17.3.2　钴与贫血
在体内，钴主要通过形成维生素B12发挥生物学作用及生理功能，无机钴盐也有直接生化刺激作用。钴主要存在于肝、肾，是人体微量元素之一。钴有刺激造血的功能，其机理可能是通过：
（1）促进胃肠道内铁的吸收，并加速储存铁的动用，使之较易被骨髓利用。
（2）钴能抑制细胞内很多重要呼吸酶。引起细胞缺氧，使促红细胞生成素合成增加，同时钴盐可增强亚铁血红素氧化酶活性，增加血红蛋白的破坏，并亦能直接抑制亚铁血红素的合成，使血红素的合成减少，破坏增多。上述的最后结果为代偿性的造血功能增加。
（3）钴能通过维生素B12参与核糖核酸与造血有关物质的代谢，钴缺乏后可引起巨幼红细胞性贫血。
最近研究证明钴盐对炎症性贫血、生物引起的贫血、婴儿及儿童一般性贫血、地中海贫血和镰状细胞性贫血，都有一定生血治疗作用。
17.3.3　其他微量元素与贫血
锰 锰为DNA、RNA多聚酶的组成部分，它参与蛋白质代谢，可能与遗传信息的传递有关。锰具有激活DNA和RNA 聚合酶活力的作用，锰对造血有重要作用，动物胚胎在肝造血期中，肝内已含较多锰，贫血动物给以小剂量锰后可使血红蛋白、中幼红细胞、成熟红细胞及循环血量增多。锰能改善机体对铜的利用，锰与卟啉的合成也有关。
锌 体内含锌酶有40余种，如碱性磷酸酶、碳酸酐酶、乳酸脱氢酶及多种还原酶等。有些含锌酶在核酸代谢及蛋白合成中起重要作用。锌还与中性粒细胞，单核细胞及T淋巴细胞的功能有关，还可保护红细胞免遭某些溶血素的作用。
缺锌可由摄入不足、吸收不良、排泄增加或遗传性吸收的障碍而引起的。
在谷类食物为主的一些国家，由于谷类食物中含有较多的6-磷酸肌醇与锌结合形成难溶性复合物，阻碍锌的吸收，导致体内缺锌而引起一种综合征，表现为生长发育停滞，第二性征发育不合，性功能低下，肝脾肿大，常伴发缺铁性贫血及异食癖。
钼 钼是人体内黄嘌呤氧化酶等酶的重要成分。黄嘌呤氧化酶对人体内嘌呤化合物的代谢及铁的代谢有密切关系，能催化肝脏中铁蛋白释放铁，使血浆中Fe2+ 氧化成Fe3+，加速铁与β1球蛋白的结合，运送铁以供组织作用。
硒 含硒酶谷胱甘肽过氧化物酶为一组织抗氧化物质。缺乏此酶何产生新生儿溶血性黄疸。
钛、铬、钡都有刺激造血作用。其机理均为妨碍体内还原氧化系统，引起组织缺氧刺激骨髓造血功能。
铅、砷等由于污染，中毒时可引起贫血，铅主要影响卟啉代谢，并能干扰铁与原卟啉结合所需的血红素合成作用。砷可以干扰细胞呼吸及分裂。
17.3.4　矿物质与贫血
严重低磷血症（血清磷〈0.323mmol·L-1〉可由长期静脉营养、糖尿病性酮中毒、透析时磷与磷酸盐结合物质的结合、饥饿恢复期、严重烧伤后合并利尿状态、低磷饮食、持续呼吸性碱中毒不引起。其临床表现可有感觉异常、抽搐、舞蹈病、共济失调、震颤、昏迷、面无力、横纹肌溶解、呼吸衰竭、充血性心肌病、骨骼疼痛及可能的肝细胞损害，糖酵解受阻而导致红细胞内ATP及2，3-DPG含量减低，对氧亲和力增加，红细胞变硬产生溶血。当ATP低于正常的15%时，红细胞呈小球形，也可引起溶血。低磷血症时，血中性白细胞的趋化、吞噬功能、杀菌力均减低，患者易有感染。

17.4.1　维生素C缺乏
维生素C缺乏时，叶酸在体内还原为具有生物活性的四氢叶酸受阻。叶酸能代替维生素C参与酪氨酸代谢，维生素C缺乏时，叶酸需要量增加。由于以上两方面的原因，维生素C缺乏可引起巨幼红细胞性贫血。维生素C缺乏引起贫血另一原因为出血。
17.4.2　维生素E缺乏
维生素E缺乏多发生在早产儿及低出生体重儿，尤其在出生体重低于1500g者易见。
其原因有摄入不足，吸收不良，运转维生素E的脂蛋白量降低，生长发育迅速时，维生素E的需要量增加，食物中含有大量不饱和脂肪酸，饮食中不饱和脂肪酸的增加，可增加红细胞膜不饱和脂肪酸的含量。
维生素E为抗氧化剂，有防止红细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化的作用。维生素E缺乏时，红细胞膜上脂质易被氧化，尤其在遇到过氧化氢，巴比妥酸、维生素K及低出生体重儿服用较大量铁剂以预防缺铁性贫血时。
本症常发生在早产儿和低出生体重儿，尤其是人工喂养者，于生后6～10周出现维生素E缺乏综合征，症状包括不安宁、惊醒、浮肿、轻度溶血等。血红蛋白可低至70～90g·L-1,红细胞大小不均，异形，破碎细胞，偶有球形，血小板常增多，过氧化氢试验呈阳性，维生素E测定常〈10μmol·L-1。
正常婴儿维生素E的需要量各人报道并不一致。用乳类喂养者为0.4 mg·d-1，用其他食物喂养者为1.5mg·d –1。
早产儿的维生素E含量明显低于足月儿，至生后2～3个月后，早产儿肠道吸收的量于达到足月儿水平，维生素E含量才升高。由于维生素E缺乏而引起的严重贫血并不常见，但为了尽量减少此病的发生，对低出生体重儿应给予维生素E以作预防，剂量为15～25mg·d-1，出生体重低于1000g者增加到50mg·d –1，可使维生素E维持到正常水平。有胰腺囊性纤维化和慢性脂肪吸收不良的患儿，应增加到100mg·d –1。肌注比口服效果好。肌注为隔日一次，共用2～3次。
17.4.3　其他维生素缺乏与贫血
其他维生素缺乏也可引起贫血，如维生素A、B2缺乏。另有原因不明的维生素B1反应性巨幼红细胞性贫血。维生素B6参与δ-ALA合成酶的代谢，缺乏时血红素合成发生障碍，出现小细胞性低色素性贫血，临床上极少见。另一种维生素B6反应性贫血（小细胞性低色素性），能被大剂量维生素B6所纠正，其发病机理可能为线粒体内铁的利用障碍，血红素离开线粒体时需要维生素B6的作用。尼克酸缺乏时（由于腹泻等）可引起贫血。

极度蛋白质-能量营养不良如夸希奥克(kwashiorkor)时，可能有轻度贫血，但血红蛋白也有低至50～60g·L-1之报告。有时在治疗后2～3周。血红蛋白由于血浆容量增加及/或骨髓红系暂时性增生低下而进一步下降。
贫血常为正色素性或大细胞性，少数为小细胞性。引起贫血的原因可有：
（1）蛋白质缺乏后可使促红细胞生成素产生减低。
（2）叶酸盐缺乏，其发生率可高至28～50%。但未见维生素B12缺乏之证据。
（3）铁缺乏较为少见，系由于铁吸收减低所致。由于蛋白质合成不足，运铁蛋白合成不足，因此血清铁及总铁结合力均降低，但前者降低较后者为少，因此运铁蛋白饱和度增加。
（4）溶血属于轻度，对贫血的发生不起重要作用。
（5）维生素E缺乏，对某些正色素性、巨幼红细胞性贫血患者用维生素E治疗有效。
除贫血外，患者白细胞计数常正常，泥膏样严重营养不良者淋巴细胞计数可增高。四唑氮蓝（NBT）试验、中性粒细胞吞噬力正常，杀菌力及趋化性有时有缺陷。补体降低随营养不良程度而异。B细胞功能正常，T细胞计数及功能均降低。出血倾向少见，出血是由维生素K缺乏或DIC引起。

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锌是目前所知人体必需的少数几种微量元素之一，其在体内的含量仅次于铁而居第二位，在新生儿体内的3.4×1026 个原子中，锌原子占5.1 ×1020。
关于锌在医学上的重要地位，已有很多综述及专著作了介绍。本节概述锌元素的生化、代谢和生理作用。
18.1.1　锌的吸收与排泄
锌在小肠中有控制地被吸收。在锌负荷过高时，锌在肠细胞内形成金属硫因（metallothioneine），随着细胞的脱落而被排出体外，故锌—硫因对锌的吸收起调节作用。缺锌时，锌的吸收和从组织中动用增加。在血浆中，50%的锌与白蛋白，40%与α2-球蛋白，7%与运载蛋白连结。在循环外，锌主要储存于肝脏、肌肉及骨骼中；前列腺中浓度甚高。骨骼中的锌受甲状旁腺及维生素D的调节，并可在外源性锌不足时成为儿童身体其他组织生长所需的锌的来源。
示踪法研究表明锌主要通过胆汁及脱落肠细胞排出体外。在一定条件下相当量的锌也可从汗及尿中丧失。
为了保证必需微量元素的生物利用，和防止某些有毒金属对人体的伤害，必须对金属之间的相互作用有所了解。已经阐明，在吸收、运转、储存、利用、排泄等各个环节中，锌与在化学特性上相同的一些其他元素都可能相互促进或相互干扰。这些现象，在诊断、治疗与预防等工作中都是必须考虑的。
18.1.2　锌的生理
早在19世纪即已发现锌为植物生长所必需，本世纪30年代人们也开始了解锌与动物的生长及健康的关系，但直至1963年Praead才首先提出人类缺锌的问题。20年来，锌对人的体格生长、心理发育以及健康的影响愈来愈受到重视。
锌与人的生理功能的关系，从碳酸酐酶的分离成功于1940年第一次得到证明。现知人体中含锌的酶（包括碳酸酐酶、醇脱氢酶、羧基肽酶、DNA多聚酶、醛缩酶、过氧化物歧化酶），及非酶蛋白质不下70余种，这类酶依靠几个锌原子的存在（一般一克分子含锌1～4g原子）而发挥其活性作用。此外，还有另一些酶（如精氨酸酶、组氨酸酶、卵磷脂酶、烯醇化酶）则需要锌激活。
（1）锌与内分泌系统 锌影响内分泌系统功能。人和动物缺锌都表现性腺功能低下，可能是与垂体促性腺激素的分泌减少或睾酮生成障碍有关；也有作者曾观察到缺锌的鼠性腺发育不良。早年的研究提到加锌于垂体后叶提取物中，可延长其对蛙抗利尿作用，晚近的实验表明，牛垂体提取物与锌保温，则GH、TSH、LH、FSH及ACTH释放增加。锌极易与胰岛素连结成复合物，延迟和延长其降血糖作用；在细胞水平上，锌可能与胰岛素的释放有关。另一方面，血中激素浓度可影响血、尿及组织中锌的浓度，例如GH浓度增高（如肢端肥大症时），则尿锌排泄增多，血锌降低；GH不足则导致相反的结果。其他多种激素如雌激素、催乳激素、肾上腺皮质酮、甲状腺素、甲状旁腺激素等分泌的改变也均对血锌浓度发生影响。
（2）锌与免疫功能 锌对机体免疫功能，包括胸脾的发育、免疫球蛋白的合成，和以迟发型皮肤过敏反应为指标的细胞免疫等，也有重要作用。锌促进淋巴细胞有丝分裂，对肥大细胞、巨噬细胞、粒细胞以及血小板有抑制或调节其功能的作用。
锌促进DNA、蛋白质、胶原的合成，故能促进生长发育（包括骨骼生长），并有助于伤口愈合。

锌广泛地存在于自然界中，城市自来水也存在锌。动物性食物含锌颇多，从上海市儿科研究所对上海地区50种食物含锌量的分析可见一斑（表18-1）。虽然如此，人类缺锌状态并不少见，例如在一组158名营养不良、生长障碍的婴幼儿中。74.7%血锌低于正常低限（75mg）。 表18-1 上海食物锌含量

食品	锌(mg·100g-1)	食品	锌(mg·100g-1)	食品	锌(mg·100g-1)
标准粉	1.8	核桃仁	1.9	鸭蛋黄	2.6
黄豆	3.6	瘦猪肉	3.8	黄鱼	3.6
赤豆	2.0	牛肉	5.0	马面鱼	2.1
芹菜(茎)	1.8	猪肝	4.0	海 (干)	8.0
海带(干)	3.2	猪肾	2.8	乌贼(干)	6.3
紫菜(干)	4.2	鸡肝	5.0	淡菜(干)	4.0
荔枝(干)	2.6	鸡肫	3.9	鲜牛奶	0.34
花生(生)	2.6	鸡蛋黄	3.4

缺锌原因可为先天性或后天性（包括医源性）。现按其产生的不同环节分述于下。 18.2.1　摄入不足 世界卫生组织一个技术报告提出正常成人的锌每日平均需要量为2.2mg，妊娠后期妇女增加到3mg，哺乳妇女5.45mg。儿童锌需要量为：婴儿1.25～1.1mg ；男孩1～10岁1.6mg，11～17岁2.8mg；女孩1～9岁1.55mg，10～13岁 2.65mg，14～17岁2.2mg。从食物成分来看，似乎一般人不难从膳食中获得足量的锌，但事实并非如此。有调查表明美国少年妇女有3～4%锌营养不足。在食品充裕的条件下，个体的嗜好及食欲状态均可限制锌的摄入。可以设想疾病可降低机体消化、代谢功能，因而造成锌不足，而锌缺乏则反过来影响食欲，形成恶性循环。有时食品加工可无意地降低其含锌量，以致单纯以这些种食品为营养来源者造成锌摄入不足。如 Walravens 和Hambidge曾报道血锌低于正常的一组男婴，乳方中加锌（每升4mg）后，生长显著加速 ，其缺锌的原因，经查明乃当时（1975年）所用牛奶粉的锌浓度在制作过程中过分降低之故。此外，在长期静脉营养尚未完善之前，营养液造成医源性急性缺锌也屡有报道，病例包括成人、婴儿及早产儿。早产儿回肠喂养也有造成轻度缺锌的危险。 不言而喻，受经济条件所限或因其他原因而使动物性食物摄入不足者，其每日锌摄入量必然偏低，蛋白质-能量营养不良、感染、恶性肿瘤、以及尿毒症患者接受透析疗法的缺锌，主要或部分由于与摄入不足有关。 生理需要量增加可造成锌摄入的相对不足。上述低血锌男婴，在乳方中加锌后，生长显著加快，此期锌的蓄积估计每日可达0.5mg以上，婴儿则每日从乳汗中获得1mg以上的锌，足见孕妇和哺乳妇女比一般妇女需要更多的锌，因而也容易遭受锌的不足。 18.2.2　吸收的障碍 食物中的锌由小肠粘膜细胞微绒毛摄取。在细胞内有不同分子量的配体与之连结。Song和Adham通过鼠肠细胞提取物的研究，提出前列腺素（PG）E2促进锌的吸收，而PG抑制剂可阻碍其吸收。 一般人只吸收食物中31～51%的锌，吸收程度受多种因素的影响。植酸（与锌形成不可溶性复合物）与纤维均阻碍其吸收。半纤维素增加锌从粪便中排出，比纤维素更为显著。具有共同化学特征的二价金属（铜、锌、钴、铁、铬、锰）在吸收利用上均可互相拮抗竞争，例如铁与锌同时摄入时，可互相干扰吸收。曾认为钙能影响锌的吸收，但Spencer等观察人在摄入不同量的钙（200及800 mg）的锌平衡试验时，证明钙本身对锌的吸收并无影响。关于磷对锌的吸收的影响，各家报告不一，Peˊcoud认为大量磷当与无机锌以溶液形式给予时，才影响锌的吸收。Snedeker等给9名大学生服用葡萄糖酸钙及甘油磷酸盐胶囊，则发现中等量钙、磷、大量钙、磷或中等量钙与大量磷的配合，均对锌的吸收利用没有影响。Silvcrmem与Rivlin研究乙醇对鼠的影响，用乙醇注入鼠胃中，发现乙醇使锌与高分子蛋白质连结减少，而与低分子蛋白质连结增加，认为乙醇有抑制或延缓锌吸收的作用，此可说明患肝硬化而饮酒者血锌过低的原因。 以上种种因素，均可造成锌的缺乏，尤其在食物中含锌量不高时。在疾病方面 肠病性肢端皮炎(acrodermatitis enteropathica,AE) 的发病机理就是锌吸收障碍。其他如脂肪泻、肠吸收不良综合征、短肠综合征以及肠手术均可影响锌的吸收。 18.2.3　丢失增加 一般情况下，锌主要从肠道排出，故引起排出增多的情况都可导致缺锌。这类情况包括有严重钩虫病及血吸虫病（埃及）、节段性回肠炎、蛋白质丢失性肠病等。 在异常情况下，肾脏锌排泄增多可导致缺锌。肾病综合征患者可因大量蛋白尿而失锌。文献也有糖尿病患者高锌尿症的报道。灼伤、外科手术性创伤、脱屑性皮肤病均可造成低锌状态。EDTA静脉注射、青霉胺治疗（肝豆状核变性患者）、双氢克尿塞治疗、长期静脉营养（锌伴同氨基酸排出）也引起高锌尿症。乙醇也使健康人及嗜酒者尿中排锌增加。 锌丢失的另一途径是出汗。WHO的专家报告中指出锌在汗中排泄每日估计量，在正常情况下婴儿为0.5mg，其他年龄1～1.5mg，故异常大量出汗，如炎夏、剧烈运动时及盗汗者，可造成缺锌。

18.3.1　发病机理
锌原子对含锌酶的活性起关键性作用，故缺锌时有关的酶活性降低。人体中含酶有数十种之多，国际生化联合会命名的6类酶系统中，都有锌酶的代表，可见缺锌对健康的影响是多方面的。而且缺锌还可有降低细胞膜及细胞器膜的稳定性，也对其他微量元素代谢产生影响，从而造成更为复杂的临床现象。
前已述及锌的主要生理功能，缺锌时就发生这些功能的障碍。其他一些症状的发生机理，将结合在症状的叙述中说明。
18.3.2　临床表现
缺锌可在不同条件下产生不同的结果及不同的症状组合。文献报道的及被认为与缺锌有关的症状组合有：贫血、肝脾大、性发育迟缓 、侏儒症和食土癖；儿童厌食、生长障碍，味觉减退等等。孕妇缺锌者较多发生异常分娩；有外科创伤者伤口愈合不良；胎儿发育期缺锌者可发生畸形；乳儿缺锌者可有尿布疹。因此，除与遗传性缺陷有关的肠病性肢端皮炎（AE）外，缺锌没有类似于缺铁性贫血那样的临床病名。现先述慢性与急性缺锌的表现，再述肠病性肢端皮炎。
（1）慢性缺锌的表现
①生长障碍：研究锌营养者常引用Prasad等60年代初的报告，来说明锌缺乏与儿童生长及性发育的关系。他们于1961年首先报道一组没有血吸虫或钩虫感染的伊朗少年，他们体格发育似10岁儿童水平，性发育延迟，伴粗皮肤、勺状甲 、贫血与肝脾大，骨龄延迟，长骨骨骺未闭合，多有食土癖及厌食。进行血锌测定的一例锌浓度低。其后他们又对另一些有类似临床表现的青少年作了锌代谢检查，发现血浆、汗、头发及细胞含量均低，血浆锌转换加快，粪及尿锌排泄减少。但这些患者多数有血吸虫及钩虫感染，而我国曾有报道血吸虫病可致性腺功能低下性侏儒症，且Coble在同地区的进一步调查，发现随机抽样的对照儿童血锌也低。故这些关于生殖腺功能低下侏儒症的报告没有不可争辩的说服力。
不过，Prasad等关于缺锌影响生长的观察，在以后Hambidge等的报道中得到支持。Prasad等又报道镰状细胞性贫血者用大剂量锌剂后生长加速 。我们也观察到在营养不良、生长障碍的儿童中2/3有明显的低血锌。缺锌可使儿童生长障碍是没有疑问的。
②性发育障碍与性功能低下；缺锌对性发育及功能的影响也有其他临床的证据。例如Prasad等观察到镰状细胞性贫血患者多有明显低血锌，男性患者常表现生长障碍及生长幼稚症，锌均有一定程度的改善。另有报道这些患者垂体激素正长常治疗后而睾酮偏低。文献也有关于锌用于一些不育症患者的疗效报道；Antoniou和他的同事对因肾功能不全接受透析疗法的阳萎症患者进行观察，4例在膳食中加锌，6个月后血锌仅稍有改善。于是她们在透析液中加氯化锌，以使血浆锌浓度维持在15300、22950μmol·L-1之间，2～4周内他们的症状明显好转，睾酮及促滤泡激素升于正常水平。用安慰剂的4例症状无改变。亦有关于用锌治疗精子过少的不育患者有效的报道。
③味觉及嗅觉障碍：慢性缺锌者（例如孕早期妇女及肝炎患者）可出现味、嗅觉迟钝或异常。自从HeNkiN等报道了特发性味觉迟钝与异常和嗅觉迟钝与异常后，对此现象的研究受到了重视，Hambidge等报道了味觉障碍与发锌过低之间的联系，他们的调查表明4～16岁的儿童，发现132人中间有10人发锌值在正常成人值3个SD以下，与中东缺锌侏儒症儿童的发锌相当；进一步检查发现其中8人身高在第10百分位以下。他们不喜肉食。6人作了味觉检查，5人味觉迟钝，用小剂量锌（每日每kg 0.2～0.4mg）治疗1～3个月后，味觉恢复正常。
锌影响味觉的确切机理还不完全清楚。现知腮腺唾液中锌含量的降低与味觉迟钝有关，有人认为唾液中有一种含锌蛋白对维持味蕾的结构与功能是重要的因素。另外，可从味蕾分离出的碱性磷酸酶（锌酶）也可能有重要作用。
异食癖及食欲不振大概与味觉障碍有关。异食癖可表现为食土癖、嗜酸癖（孕妇）等。Prasad 1961年报告的生殖腺功能低下性侏儒症的伊朗儿童，有食土癖而无寄生虫感染，说明此症状与寄生虫无关。Hambige和Silvermun报道一例18个月女孩有舐金属及食头发癖，生长不良，发锌比正常成人值低3SD以上，给锌治疗，每次10mg，先每日一次，一周后增为每日2次，治疗3天后，异食癖消失，食量比治疗前增加1倍，6个月后身长增加7 cm，体重从936 g增至1474 g。
④伤口愈合不良：Pories等首先提出锌能促进外科伤口的愈合。缺锌影响伤口愈合，也得到动物实验的证明。近年的临床资料表明，缺锌者易发生静脉曲张性慢性溃疡以及褥疮，补锌可以促进愈合。锌在伤口愈合中的作用是成纤维细胞的增生及胶原的合成，以及上皮细胞的增生，从而影响疤痕的紧张度。
⑤胎儿生长障碍与畸形：Halas等观察鼠产前及产后轻度缺锌的影响。将胚胎期至哺乳期母鼠三组，ZD组给予轻度缺锌（锌10ppm）食物；PF组给予足量锌，但其他食物与ZD鼠相同；AL组给足锌及任意取食。结果表明AL母鼠摄食量最多；ZD组所生小鼠出生体重最轻；出生后每日体重增加量以ZD小鼠最少，而AL小鼠最多。断奶后，ZD小鼠体重增加最少，而PE小鼠则与AL小鼠相同。此时PF小鼠显著地较ZD小鼠重，并赶上AL小鼠。ZD小鼠肝及腓骨含锌量均低于PF及AL组。但脑儿茶酚胺含量三组无差别。说明轻度缺锌的胎鼠生长不良，而脑的发育不受影响。但较严重缺锌，即使发生在妊娠后期，也影响脑的发育。Mekenzic观察到母鼠孕后期缺锌者胎鼠体重减轻，脑重及脑DNA降低。世界卫生组织一个流行病学报告提示胎儿无脑畸形与孕母缺锌可能有关，其后也有关于孕母缺锌对胎儿影响的临床报道。Vir等在调查孕母锌营养状态时，发现妇女血锌浓度特低者，较多生育早产儿与畸形儿以及分娩异常，并提出缺锌对母婴的危险可能来自：锌代谢的改变和孕母脂肪储备少，使胎儿不能从母血中获得生长所需的锌。Hmbidge等调查了7个AE妇女，发现1例无脑儿、1例软骨营养不良性侏儒，1例流产；此情况与一般人群所见显然不同。
⑥分娩异常：Apgar早就报道实验动物缺锌者，流产和子宫收缩不协同及出血等异常分娩的发生率增高。Verburg等报道AE妇女怀孕后较多流产或生育畸形胎儿。Vir等关于孕妇缺锌与分娩异常的关系前已提及。
（2）急性缺锌的表现 急性缺锌可发生于静脉（回空肠）营养而不注意补锌或用青霉胺治疗肝豆状核变性。静脉营养时，因锌随氨基酸从尿中排出，而使其需要量增加。关于透析疗法治疗肾功能衰竭与缺锌的关系，Blendis等根据临床研究的结果指出，患者缺锌主要与膳食中缺乏蛋白质有关，并提出透析器械中的锌漏出反可能部分地弥补缺锌。如此，则透析疗法本身不是缺锌的原因。
急性缺锌除造成前述味觉障碍、厌食、皮损和秃发外，还可引起神经精神障碍及免疫功能减退。
①神经精神障碍；锌在鼠脑中含量颇多，尤其在海马。其他含量多的部位依次为大脑、纹状体和小脑。组织化学检查证明锌分布于海马及小脑苔状纤维的终末者较多。可见缺锌对这些部位的功能影响会特别明显。动物实验证明鼠妊娠后期缺锌者，雄仔鼠表现行为异常及学习能力不足，猕猴也有同样现象。急性缺锌的人精神症状可表现为嗜睡、欣快感或幻觉；小脑症状包括构音障碍和躯干及肢体共济失调。Sivasu brama nian和Henkin报道的用高能营养的2例早产婴儿也表现行为的改变。Wallwark等研究锌对鼠脑儿茶酚胺的影响，将刚断奶的小鼠分为4组，各喂以锌食物9～10天，然后分别给以：A，不限食加饮去离子水；B，与前组同食物加锌；C，不限食加锌；D，不限食加锌至解剖前夕为止。后3组加锌量各为25 ppm。结果表明缺锌鼠脑儿茶酚胺显著地增高，与食物无关。作者等认为儿茶酚胺的增高可能是酪氨酸增加或醇脱氢酶减少之故，并可以部分地解释缺锌动物和人的行为障碍及异常神经症。
②免疫功能减退；蛋白质-能量营养不良者易发生感染，其因素之一是缺锌。关于锌与动物免疫的关系已有大量文献资料。Lnecke等和Fraker等的实验分别证明，缺锌小鼠胸腺重量减轻，T细胞功能不足，IgM和IgG生成减少。Yolden等给曾患过蛋白质-能量营养不良的8个小儿补锌（每日每kg体重2mg），结果X线胸片示胸腺增大。其后作者等又对他们进行皮肤试验，在一臂先涂硫酸锌软膏，另一臂为对照，结果涂锌的一例迟发型过敏反应加强，其加强程度与当时血浆锌浓度成负相关。Pekerek等报道一个证明为缺锌及能量摄入不足的去大脑强直少年，观察其对二硝基氯苯的迟发型皮肤过敏反应及淋巴细胞转化率，结果皮肤反应阴性，转化指数明显地低于对照组。给锌治疗（每日22.7mg），3周后皮肤反应阳性，淋巴转化率明显提高，原有的皮脂溢出性皮炎及褥疮迅速痊愈。此现象也与Fraker等小鼠实验的结果相似；出生后7周小鼠喂以缺锌食物，26天后对二硝基氯苯的皮肤迟发型过敏反应显著地低于对照组。再喂含锌食物21天后反应恢复正常。
所谓慢性与急性缺锌，差别是相对的。临床表现也与缺锌的程度有关。Halas等指出较轻度的缺锌可发生于任何年龄，而严重缺锌则只见于婴儿AE、蛋白质-能量营养不良的婴儿与儿童、营养不足的早产儿、不恰当的高能营养（静脉或回肠）、肠吸收不良综合征严重者，以及肝硬化嗜酒者。
18.3.3　肠病性肢端皮炎
肠病性肢端皮炎是隐性遗传性疾病，起病于婴儿期。临床表现为腹泻和相继出现的手足、肛周湿疹样或疱疹性皮损害和秃发，可有甲沟炎伴甲萎缩、睑边炎、结膜炎、口炎、唇炎等。未治疗者生长迟缓，情绪障碍，并多因细菌性或霉菌性感染而早夭。
Karcioglu综述肠病性肢端皮炎的病理基础，光学显微镜下可见肠绒毛变平、粘膜表现非特异性淋巴性炎症和粘膜下水肿。电镜检查发现帕内特细胞内有异常包涵体，其中杆形者类似溶酶体，而球形者可能为变形的分泌颗粒。关于这些电镜变化与缺锌的因果关系，有互相对立的见解。皮肤的非特异性变化轻者仅示淋巴性炎症，重者有真皮广泛性坏死。有时见表皮内水疱随着基膜的破坏而扩散成大疱。在一个6岁儿童尸剖时，Rodin和Yoldman发现空肠及回肠局灶粘膜萎缩与变性、胸腺、脾及淋巴结的生发中心发育不良，胰岛细胞如筛状排列。
关于AE发病原因的研究到70年代才获得突破。Moynahan等发现一个乳糖不耐症伴AE表现的幼儿，所用饮食中严重缺锌（每日0.81mg而推荐量为3.75mg）,补充锌后AE的临床表现完全消失。其后他通过对另一些病人的治疗，进一步证明缺锌与AE的关系。Hambidge将AE的临床、生化和代谢特点与人类及实验动物缺锌时的各种表现进行对比，得出AE的症候群乃由缺锌引起的结论。
关于AE缺锌的机理有不同的推测，Moynahan假设膳食中蛋白质可在肠内产生一种能与锌连结，并阻碍其吸收的肽，AE的发生是由于降解这种肽的酶的缺乏，双碘方的疗效基础是它能与肽结合而释放锌。但现认为较为可取的假设是肠腔内能与锌连结的低分子PG合成或运输缺陷，因为此说与下列事实相符合：①PG已被证实能促进锌的吸收，②AE基因型常在从母乳喂养改为牛乳喂养后发病，是因为母乳中含有低分子的配体。据此，也有猜测以碘方治疗AE就是通过在肠内形成这种配体而发挥疗效。不过也有作者提出必需脂肪酸代谢障碍为AE的发病基础。Cash 和Brger曾用富含亚麻二烯酸的人乳或葵花子油治疗AE均有效，认为不饱和脂肪酸的代谢障碍是AE的病理基础。此观点得到了Battger和O，ell的实验的支持。他们在缺锌鼠的食物中，加入1%双碘方虽可防止皮损的发展，却不改善生长或提高皮肤中及血浆中的锌浓度，说明此药可能是防止缺锌所致的细胞膜缺陷，而与促进锌的吸收无关。Cunnane基于亚麻二烯酸是细胞膜磷酯的重要成分，提出双碘方的作用可能在于促进亚麻二烯酸代谢。不过脂肪酸代谢说与PG合成缺陷说并无根本矛盾，因为PG的合成需要花生四烯酸。

18.4.1　临床诊断 诊断以临床表现与缺锌的实验室检查为依据，临床上，虽然 Prasad 首先报道的伊朗儿童的症状可能有其他发病因素，但因锌治疗有显效，故仍多以生殖腺功能低下性侏儒症作为慢性缺锌的代表。其表现为生长障碍，生殖系统发育迟缓，味觉欠缺，精神萎靡，厌食，皮肤干燥而色素不足。如前所述，其他条件下的慢性缺锌还可致异食癖、伤口愈合不良、秃发等。 急性缺锌的表现为厌食，嗅觉及味觉不灵或紊乱，精神异常，共济失调。 肠病性肢端皮炎典型者起病于幼婴期，症状包括腹泻、皮疹（肛周，肢端伸面）、反复感染和行为障碍，有时伴精神萎靡及震颤等。凡有以上综合征者可作临床诊断。 有人认为味觉欠缺及异食癖是诊断的重要线索；其他表现多是非特异性的。但最重要的是：在临床实践中勿忘缺锌的可能性，尤其在缺锌的条件下（为儿童蛋白质-能量营养不良、成人嗜酒，以及患与缺锌有关的疾病和使用增加锌排泄的药物及食物时）。 18.4.2　诊断缺锌的实验室指标 （1）血清或血浆锌 用近代技术如中子活化分析（neutron activation analysis）、原子吸收分光光度法及质子诱导射线（proton induced x-ray emission或质子活化分析），可准确地测出μg量的微量元素，大大促进锌的研究和利于缺锌状态的诊断。测血锌要求严格的预处理，以避免溶血及外界污染，还需要有正常标准以资比较。我们的实验室以60%正丁醇5倍稀释测正常人血清锌值，结果如下（如18-2）。 我们根据测得值的常态分布定年龄均值减1.29标准差为各该龄低限，这样老年人的“正常”低限显然低于其他年龄低限。老年人的血锌低于1.07μmol·L-1 时补锌是否有益？手头文献未见讨论。Vir和Love认为老年人血锌低与血浆白蛋白低相关。 表18-2 健康人血锌值（μmol·L-1）

年龄	例数	均数±D	低限	年龄	例数	均数±	低限
初生	30	14±3.31	9.83	12岁	184	13.47±2.08	10.80
1月	156	13.21±1.40	11.40	20岁	181	13.54±2.11	10.80
2月	217	13.47±2.27	11.63	60～93	116	10.49±1.92	9.01
6月	151	14.46±2.03	12.3

(注:血清锌一般比血浆锌高5～15%) 低血锌有助于缺锌病的诊断,但有例外。Garvetts和Molokhia治疗过一个AE病人，血锌及发锌都高，而锌治疗见效，Molokhia和Portnoy的另一个类似病人则血锌正常，发锌特低（32.8μg·g-1）用锌治疗5天后，手指肿痛及皮疹开始好转，3月后营养不良的指甲恢复正常，可见血锌不低，并不能排除缺锌状态。Strain等提出铜锌比值升高，并于锌治疗后降至正常为诊断AE的有用指标，他们实验室的铜、锌正常值分别为100±0和125±1.8μg·g-1，铜锌正常比值0.82，一例6个月AE患儿的比值为4，此有参考价值。 低血锌也不绝对反映机体缺锌。首先，血锌的60%与白蛋白松散地结合，它在血中浓度取决于血中白蛋白浓度及其对锌的亲合力。更重要的是感染及炎症可出现降血锌作用。实验动物感染发热及在炎性疾病时，以及动物体外实验都证明，吞噬中的白细胞释放一种与内源性热原（pyrogen）相似或一致的物质，称为白细胞内源性诱介物（leukocyteendogenous mediator ,LEM）。它作用于肝细胞膜，促进肝细胞储留锌及铁；又加速肝细胞核及核糖核蛋白体RNA的合成，从而促进粗内质网合成各种反应物蛋白和参与锌酶的产生，如碱性磷酸酶（此酶可能有防御作用）。亦有人提出感染时，肝细胞是在LEN作用下合成锌-硫因而增加其从血流中提取锌的。总之，在这种情况下，低血锌是感染及炎症的结果，发生很快，而不是原因。因此，在急性疾病时，血锌可能不代表通常的情况，更不反映全身的锌营养状态。 （2）发锌 头发是容易取得的组织，发锌在一定程度上可反映一个人的锌营养状态。正常人发锌值择要摘录于下表。 表18-3 正常人发锌值

地区或国家	对象	发锌（μg·g-1）	作者
上海	男	219.7±75.9(SD)	吴裕炘等
	女	206.0±41.6(SD)
黑龙江富裕县	男	204±70(SD)	周葆初等
	女	201±47(SD)
香港	成人	208±54(SD)	以下摘录自Molokhia and portnoy
泰国	婴儿	202±26(SE)
	儿童 男	163±22(SE)
	女	172±12(SE)
英格兰	成人	172.5±18.2(SD)
美国丹佛	新生儿	174±8(SE)

低发锌与体内缺锌的关系，在一些临床报道中，得到肯定。例如镰状细胞性贫血、脂肪泻、节段性回肠炎、糖尿病、AE患者发锌都低，不过也有保留的意见；Mcbean等调查的结果表明6～11岁儿童血浆及头发锌浓度没有相关。Vir等称老年人及孕妇发锌相对地高于血浆锌。Gibson和Dewolfe指出发锌测定与新生儿锌营养状态相关性差。蛋白质-能量营养不良者头发长度增加速率比锌进入组织减低更甚。6个月以下婴儿头发可能有一部分是出生前长出者；这些情况下，发锌值可能会引出不正确的判断。 发锌测定还受外来因素影响，头发上污染着锌，若不预先处理则测出值偏高。但一些洁净剂却可洗除发发内的锌，这是技术上需要注意的。有人指出可能由于污染之故，离头皮愈远的头发部分，其含锌量愈高，但吴裕炘等认为头发根段、中段及顶端的含量没有差异（P＞0.05）。 Solomons认为随着技术的发展，发段不同及头发因生长速率变化带来的一些误差是有可能避免的。这样，使头发作为评价锌营养水平的活体组织有了较好的前景。 （3）味觉试验 Burch和Sullivan认为在缺锌诊断的疑问时，可利用味觉试验和维生素A醇结合蛋白测定作为补允工具。我们试验了营养不良缺锌小儿（5 1/2～6岁）和健康小儿（57/12～9 3/12岁）的味觉敏锐度，几种溶液浓度及味觉分级如表18-4所示。结果低锌组儿童几种基味觉减低者9人中有3～5人，锌治疗55天、血锌恢复正常水平时，味觉都明显提高，与健康儿童比较，除苦味外，均无显著差异。 表18-4 味觉试验的溶液及浓度（mmol·L-1）

溶液	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
蔗糖(甜)	1000	800	500	300	150	90	60	30	12	6
盐酸(酸)	500	300	150	60	30	15	6	3	0.8	0.5
尿素(苦)	5000	2000	1000	800	500	300	150	120	90	60

(4)唾液锌 与味觉有关的是唾液锌的测定，Henkin等注意到嗅觉不敏的人腮腺唾液含锌均低于每ml10ng，认为此浓度指示锌的缺乏。他们认为味觉敏锐度与唾液存在的相关是肯定了的，Yugor和Sickles报道了青春期女孩分别在代谢研究和营养调查中的唾液分析结果，根据对象的意愿，采用去离子蒸馏水漱口后，吐出的混合唾液。代谢研究的结果表明，唾液离心后上清液中锌含量，每日摄入11.5mg锌的儿童显著地低于摄入14.7mg者，提示此测定用作边缘性锌营养不足是敏感的指标，但从总体看与血清锌值之间没有显著相关。营养调查的儿童全唾液和上清液含锌量分别为173和30.5ng·ml-1，二者含锌及含蛋白质量有显著相关。唾液分析结果与发锌也无显著相关。 该文作者在讨论中指出唾液含锌量可受膳食、唾液分泌速度、刺激物质及持续时间、日间不同时间、水代谢状况和血浆成分的影响。 （5）尿锌 正常人从尿中排出少量的锌，每日约400～600μg，中东的性幼稚性侏儒、夸希奥科（Kwashiorkor）及AE患者和一些其他与缺锌有关的疾病的患者，血锌及尿锌均降低。不过如所述，在一些情况如饮酒、高能营养或糖尿病、镰状细胞性贫血时或手术后，则尿锌增高并可能成为锌损耗的一个原因。另一方面，感染时，在LEM的作用下的尿锌减少，则是锌在体内分布改变的结果，而不真正反映锌营养状态。 Solomons提出尿锌测定仍然对判断病情有助，因为即使尿锌排泄增加，排泄的情况仍能有助于发现锌代谢紊乱的实质，这种紊乱可能与实际的锌营养有关。 （6）红细胞锌 红细胞可能反映身体组织的营养状态，人的实验性缺锌产生红细胞锌的明显降低。夸希奥科及镰状细胞性贫血患者血锌及红细胞锌同时降低。不过慢性进行性肝炎、坏死后肝硬化、糖尿病及肺结核时，虽血锌降低而红细胞锌正常，随着技术的进展，红细胞内锌的含量分析的困难可能克服，促进此项诊断指标能广泛地采用。 （7）白细胞锌 白细胞在血液中更替快，含锌量比红细胞多25倍，理论上对体内微量元素的变化更为敏感。糖尿病患者红细胞锌正常，而白细胞锌明显降低。白细胞分离手续较繁，此组织作为诊断指标尚有待探索。 （8）含锌酶和其他蛋白质 血清及组织中含锌酶的活性也可反映缺锌引起的生化及功能障碍。缺锌性侏儒症患者血清碱性磷酸酶降低，补锌后活性恢复正常：AE患者及高能营养后也是这样。镰状细胞性贫血患者的锌营养状况，可用红细胞碳酸酐酶测定来反映。核糖核酸酶虽非含锌酶，但在鼠实验中，它随缺锌状况的进展而增加。镰状细胞性贫血者此酶也增高。 锌对维生素A的代谢也有作用，动物实验证明从肝脏动用维生素A储备时，需要维生素A醇结合蛋白进行运转，酒精性肝硬化患者血锌及维生素A醇结合蛋白均降低，有抗A性夜盲症，补锌1～2周后，暗视适应改善。因此，此蛋白质测定对评价锌水平也有意义。 （9）皮肤活检 基于Im等报道，Solomons提出皮肤活组织检查，可能也是有前途的缺锌的诊断手段之一。Molokhia和Portnoy的皮肤分析结果如表18-5所列。他们指出身体各部皮肤含锌量不同，包皮含量最高而足底最低；差别可能与各部表皮的细胞构成有关。因此他们指出只有用一部位皮肤的化验结果才可进行比较。 表18-5 正常皮肤锌含量（）

样品	均值±标准差	样品	均值±标准差
尸体皮肤		活体组织
皮表	705±26.3	表皮	56.6±8.8
真皮	12.6±4.7	真皮	12.5±3.1

总之，缺锌的诊断目前还未有特异性方法，锌代谢的复杂性及在特殊情况下锌在体内的重分布，使上述诊断指标的变化可能具有不同的临床意义，故诊断要求：①注意缺锌尤其是边缘性缺锌。Sullivan等曾对住院病人进行调查，发现68%肝硬化病人和21%其他病人缺锌；低血锌可发生于动脉粥样硬化、慢性皮肤溃疡、肝硬化、某些癌症、尿毒症、镰状细胞性贫血、心肌梗死、糖尿病等；②特别对有高危因素者应进行监查；如营养不良，肠吸收不良、接受高能营养及其他静脉补液、类固醇激素长期治疗、利尿剂长期治疗和灼伤、创伤、手术等病人以及嗜酒者。在高度警惕的基础上，进行一些实验室检验，综合分析，就有可能避免漏诊。

18.5.1　经锌途径
缺锌的治疗常用锌盐口服，通常用硫酸锌（ZnSO4·7H2O）每次220mg，每日3次。醋酸锌也容易吸收。文献关于AE治疗也多用硫酸锌，偶有用葡萄糖酸锌的。锌元素每日剂量自婴儿期的75mg到壮年人的150mg不同。不过锌元素50mg每日3次的剂量，是从动物实验折算而来的。现认为用较小剂量，也可达到相当的血锌水平而减少恶心、呕吐等胃肠道反应。为减轻胃肠反应可在餐后服药（但应注意不与铁剂同服及减少纤维食物）。有报道用组织胺与锌同服可帮助吸收，但吸收后在体内运送又是另一个问题。
静脉给锌常用于静脉高能营养，成人剂量为每日2.5～4.0mg,AMA(1979),但患者原有缺锌有时短期可给予较大剂量。
锌可经皮肤吸收。故外用锌剂除用于烫伤、慢性溃疡等外，也有提出可利用其局部杀菌及抗炎作用和从局部吸收的特性而应用于开放性伤口的治疗。
过量的锌可产生急性中毒，Brocks等报道的一例在锌静脉滴入过量后出现少尿、低血压、腹泻、呕吐、黄疸和肺水肿。死后解剖发现急性肾小管坏死的病理表现。亦有口服氯化锌后发生肾功能衰竭者，还有报道透析疗法病人发生急性高锌血症和贫血，原因是用了镀锌储水器中的水。不过在一般剂量下，口服锌很少产生严重副作用。因此，在高度怀疑缺锌可能时，给患者试服锌剂是允许的。
18.5.2　AE的治疗
在AE病因尚未阐明之前，临床工作者怀疑其与梨形鞭毛虫感染有关而用双碘方，并确实取得一些疗效。现知双碘方是通过促进锌的吸收而起作用的。鉴于用锌治疗安全可靠，而双碘方则可产生诸如视神萎缩的毒性反应，美国儿科科学会药物委员会于1975年作了如下建议：正在用双碘方治疗的AE患者宜中止治疗，待试用锌剂后再作决定；对诊断的病例，则应以锌剂为首选药物。

碘是人体不可缺少的一种营养素，当摄入不足时，机体会出现一系列的障碍。由于机体缺碘的程度不同以及缺碘的时期不同，机体出现的障碍的严重程度与性质也不同。这些不同的障碍由轻至重犹如一个连续的光谱带。这些障碍，我们可以统称为碘缺乏病（iodine deficiency disorders）。在这一系列的障碍中，地方性甲状腺肿（简称地甲肿）与地方性克汀病（简称地克病）是两种已有熟知的碘缺乏病。但是，对于其他的障碍我们也绝不能忽视，因为其他障碍对于人类的危害并不比这两种熟知的碘缺乏病为轻，只是由于我们对它们还缺乏充分的认识，它们仍然处于一种被忽视的状态。
历史上最早知道的碘缺乏症就是地甲肿。公元682年，唐孙思邈所著的《千金方》中所列的治疗“瘿”症的方剂几乎都有海产物，现在知道这些海产物中都含大量的碘。1916年，Prout第一个用碘治疗甲状腺肿。但是确定地克病与缺碘有关是较晚的。二十世纪初，瑞士与美国开始用碘化食盐预防地甲肿。我国在二十年代末，开始有地甲肿的现代记载，但是直到五十年代末，始有地克病的记载。六十年代时，很多人还认识不到地克病与缺碘有关，有人误认为这种山区多发的痴呆主要是由于近亲结婚造成的。实际上，地甲肿与地克病之间的关系很有一些像成人的梅毒与婴儿的先天性梅毒之间的关系。成人梅毒与先天性梅毒同为梅毒螺旋体造成，虽然它们的临床表现有明显的区别，但是没有人误认它们是两种病。地甲肿与地克病也同为缺碘所造成，仅是由于前者主要出现于成人，而后者出现于胎儿与儿童。由于它们的临床表现不同，因此常被误认为是两种不同疾病。不把两者联系起来看待会带来严重的误解。缺碘引起的地甲肿虽然患者数量大，但其危害终究有限，缺碘引起的地克病性质即完全不同，它可以造成痴呆、聋哑、瘫痪等终生残废，严重影响着社会经济的发展与精神文明的建设，因此正确地把两者联系起来并统一在碘缺乏病这一概念之内，可以对碘缺乏的严重危害予以正确估价，因而也必然会增加对补碘性预防的重视。
碘缺乏病是营养缺乏病之一，任何一种营养缺乏病在典型的临床患者外，均还存在着为数更多的亚临床(subclinecal)患者，这种患者的损伤虽轻，但数量可数倍于典型患者，因此也构成严重的社会问题。早在本世纪三十年代， De Quarrain与Wegelin 即注意到在病区除典型地克病患者外尚存在有大量亚临床患者，他们将这种情况称为类克汀病(cretinoid)。类克汀病这个术语是否恰当姑且不论，但这处事实是存在的。1983年张春卿，1983年芦倜章及钱启东，1983年王栋与陈祖培均看到在我国也存在类克汀病。典型的地甲肿患者除有甲状腺肿外，尚有血浆TSH增高及T4降低，但缺碘较轻的地区的无甲状腺肿“正常”居民也有T4降低及TSH增高者，还有T4不降低仅TSH增高者。他们虽然不是甲状腺肿患者，但确实是碘缺乏的患者。
严重缺碘地区除典型克汀病患者外，死产、流产及先天发育异常均可较高，而在补碘后，这些情况又减少。
根据迄今所观察到的由于缺碘所造成的多种多样的障碍，联系起来可以谱写出一个连续的光谱带。其中地甲肿与地克病是两种了解最深入的情况，我们将在下面重点叙述这两种疾病。但在结束后，还将进一步阐明碘缺乏的全貌。
linchuangyingyangxue112.jpg 碘缺乏症（IDD）的谱带
图19-1 碘缺乏症（IDD）的谱带（碘摄入量为μg·d-1）

地甲肿俗称“瘿袋”，中医称为“瘿”。它是一种古老的疾病。公元前七世纪初成的古籍《山海经》中即有“瘿”的记载。公元239年吕不韦所著《吕氏春秋》中得到“轻水所多秃与瘿人，重水所多馗与避人”，由此可见，当时已看到环境因素与地甲肿的关系。隋代巢元方所著的《诸病源候论》（公元610年）更明确地提出瘿病与水土有密切的关系。唐代名医孙思邈（公元682年）所著的《千金翼方》中治瘿的方剂基本都含有海藻、昆布、海蛤等海产物，我们现在知道这些药材中含碘量都是很高的。他还有一个处方是用鹿靥（即鹿的甲状腺）来治地甲肿，这也是符合现代治疗原理的。唐代名医王焘（公元752年）所著的《外台秘要》中再交提出用羊的甲状腺来治疗瘿病。
在国外，印度、埃及、希腊的古医学也很早提到地甲肿，埃及的古医学还提到用外科手术治疗地甲肿。十九世纪初叶，碘元素发现后，在哥伦比亚开始用碘剂治疗地甲肿 。二十世纪初，瑞士与美国开始用碘化物治疗和预防地甲肿，也只有在使用碘化物这样廉价的制剂以后，大规模的预防才能实现。
1614年瑞士的F.Platter首先用Cretin这个名称阐述了当地山区的一种痴呆、聋哑、侏儒的患者。19　08　年英国医生Mecarrson描述了在克什米尔的Gilgit及Chitral地区的神经型与粘肿型地克病患者。19　38　年De Quarrain 和Wcgelin系统地描述了瑞士的神经型地克病的各方面。
在我国，四十年代初，日本医生于热河及冀东一带也观察描述了地甲肿与地克病情况。五十年代末。我国学者报告了安徽，河南大别山区的地克病。1964年天津医学院系统地报告了承德地区的地甲肿与地克病。自此以后，国内有关地克病的报道逐步增多。
地甲肿与地克病是世纪性疾病，地甲肿几乎所有国家都发生。欧洲的阿尔卑斯山区，七十年前还是严重的地甲肿与地克病流行区，现在已完全控制。现在主要的流行区是亚洲的喜马拉雅山区、南美的安底斯山区，非洲的刚果河流域，大洋洲的新几内亚等。联合国世界卫生组织1960年估计，全世界约有两亿地方甲状腺肿患者，占当时世界人口的7%。1974年泛美卫生组织出版的“仍然威协着人类健康的地甲肿与地克病”的专著中认为，由于世界上人口的增长以及某些地区防治措施不够落实，因而估计当时的患病人数仍然不低于两亿。地克病由于诊断标准不易掌握。目前国内外尚缺乏确切统计数字。
在我国，由于历代统治阶级不考虑保护环境，森林植物被破坏、水土流失严重，地甲肿流行范围广大，成为我国分布最广、患者最多的地方病之一，估计在解放初期全国地甲肿患者人数可达两千万人。全国各省、市、区（包括台湾），除上海市外，都有不同程度的地甲肿区存在。主要病区在东北有黑龙江省的三江平原地区。吉林与辽宁东部的长白山区，吉林与辽宁西部的小兴安岭山区与热河山区。在华北有河北省的燕山山区，内蒙南部的山区，河北与山西交界的太行山区，山西的吕梁山区。在西北有陕西省的秦岭山区，甘肃的泷南山区，宁夏自治区的六盘山区，青海东北部的农业区，新疆塔里木盆地周围的农业区，天山北麓部分地区。在西南有四川东北部大巴山区与西南部大小凉山地区。云南西部的德宏地区。贵州东部、东南部与西南部的山区。西藏喜马拉雅山北麓雅鲁藏布江河谷地区。在中南有广西西部与西北部的山区，广东北部山区，湖南西部山区，湖北的大别山区与仙霞岭，福建的武夷山区，山东的沂蒙山区。看来我国大部分的地甲肿病区都是山地和离海较远的地区。
我国地甲肿多分布于山区是因为山区坡度大，雨水冲刷，碘从土壤中流失严重所致。在新疆南部，雨量虽稀少，但古代冰川对地表的侵蚀及农业利用雪水灌溉。土壤中碘的流失也严重。
我国东北地区黑龙江的三江平原缺碘可能因为历史上频繁的泛滥以及地下水的运动活跃造成的。近年在江苏长江三角洲的河网地区及长江中间冲积形成的岛屿上也发现有地甲肿存在。估计现在我国居住在环境缺碘地区受到缺碘威协的达两亿人。
地克病流行于地甲肿较严重的病区，也即缺碘较严重的地区。地克病在地甲肿流行地区的患病率低的可以是零，高的可以达到10%以上（表19-1）。迄今尚未发现地克病而无地甲肿的地区。世界上各主要地甲肿病区，除北美的大湖区外，均有地克病的流行。喜马拉雅山南麓为当前世界上最严重的病区，巴基斯坦、印度、尼泊尔、不丹流行均严重。不丹的部分地区地克病患病率达30%以上。

19.3.1　地甲肿与地克病的病因 碘是合成甲状腺激素的主要原料。成人每人每日最适当的供应量为150～200μg，妊娠期与哺乳期可能还需大大增加。由于环境缺碘，使机体每日摄入的碘量不能满足合成甲状腺激素的需要，则甲状腺产生的甲状腺激素就会不足。由于甲状腺激素不足，反馈性地使垂体分泌TSH增加。TSH长期过多地分泌可使甲状腺组织增生肿大，造成地甲肿。但是地甲肿的病因，也不一定完全是由于碘缺乏；当长期摄入致甲状腺物质，也可以造成地甲肿，甚至于摄入的碘量过多也可以造成地甲肿。 表19-1 我国一些病区的地甲肿及地克病的患病率（%）

病区名称	地甲肿	地克病	调查年代
黑龙江桦川县集贤大队	35.1	11.0	1979
吉林科古前旗扶余县	-	1.9	1976
天津蓟县	11.5	0.12	1974
河北省承德市效区	25.2	1.7	1962
内蒙凉城厂汉营	-	0.37	1979
山西泌沅白狐窖	11.3	10.6	1978
内蒙赤峰徐家窝铺	-	13.6	1974
陕西眉县齐镇公社	12.02	0.71	1975
宁夏泾沅	-	0.9	1964
甘肃礼县	23.87	2.11	1979
青海大通朔北公社	30.6	1.28	1979
新疆城	-	3.54	1977
西藏左贡县	13.9	4.5	1978
四川盐沅	6.7	1.76	1976
广西东兰县	31	5.78
安徽霍山	22.7	2.7	1980
浙江临安	47.1	1.2	1983

地克病是由于亲代妊娠期间与子代出生后严重缺碘致使胎儿与儿童生长发育落后造成的。一般来说，当每人每日平均摄入碘量低于25μg，即将出现地克病患者。地克病仅能由于碘缺乏造成。致甲肿物质在缺碘地区可促进地克病的产生，尤其是促成粘肿型地克病的产生。但这必须是在缺碘的基础上，因此致甲肿物质仅是造成地克病的附加因素。摄入碘量过多可以造成胎儿甲状腺肿大以至于婴儿窒息死亡，但尚无造成地克病的报道。目前，碘缺乏的学说已为全世界所公认。国内有关地方甲状腺肿的流行病学资料，也支持碘缺乏学说，有人考虑遗传因素在地克病发生中的作用。根据家族史调查研究，地克病不属于单基因遗传性疾病。如果有遗传因素存在的话，也仅是多基因遗传，也即是患者遗传有对缺碘的易感性。 地甲肿与地克病与环境缺碘的关系，国内外的资料不胜枚举，下面简单举两个我们观察过的实例。 承德市郊区为地甲肿与地克病严重病区，其地甲肿、地克病患病率与饮水碘含量有密切关系（表19-2）。 贵州省过去食用含碘量高的四川井盐，于1959年改食含碘量低的海盐后，地甲肿与地克病患病率明显增加。 表19-2 碘缺乏病与饮水含碘量的关系

调查地点	甲状腺肿发病率（%）	克汀病发病率（%）	饮水含碘量μg·L-1
喇嘛寺	42.95	1.75	1.8
二道河子	47.71	1.97	2.7
狮子园及罗汉堂	45.61	1.71	1.6
武岳沟	0.00	0.00	7.9

19.3.2　地甲肿的发病机理 地甲肿是在碘摄入不足的情况下，甲状腺组织所发生的由代偿性反应到病理性损伤的一个过程。当机体碘摄入不足时，血浆中碘化物的浓度下降，甲状腺滤泡上皮不能浓集足够的碘来合成甲状腺激素。血浆中甲状腺激素的水平因而降低。通过反馈机制，垂体TSH的分泌增加，刺激甲状腺滤泡上皮增生。这时甲状腺组织中可见许多增生的小滤泡，滤泡上皮增多，滤泡腔小，胶质贮存减少，甲状腺的体积增大，机能增强，这在本质上是一种代偿性反应。 在生理情况下，随着机体对甲状腺激素需要的正常变动，甲状腺组织也有一种自然的周期性变化，即当机体对甲状腺激素的需要增加时，甲状腺滤泡呈现增生性变化，滤泡密集，滤泡腔小，胶质减少，上皮细胞增多，呈高柱状。当机体对激素的需要趋于缓和时，甲状腺滤泡则呈“复原”状态，滤泡胀大，滤泡腔充满胶质，上皮细胞呈立方状。这种增生-复原的变化随着生理功能的变动反复交替进行。在青春期、妊娠期和哺乳期，机体对甲状腺激素的需要增加，垂体TSH的反馈性分泌也相应增加，甲状腺组织的增生也更加显著，腺体可呈轻度肿大。这些也是生理范围内的变动。 当环境中缺碘、机体摄入碘不足时，上述的增生-复原变化的幅度加大，时间持续延长，这样反复进行下去，甲状腺即可呈现弥漫性肿大。这样的弥漫性肿大是具有代偿作用的，通过代偿，可使甲状腺在血浆中碘离子浓度较低情况下不致因为原料不足而出现甲状腺功能低下。由于碘供应不足。甲状腺还可以稍减T4的分泌水平而稍增T3的分泌水平，后者用碘虽少但生理作用强，因此地甲肿患者的甲状腺功能得以维持正常。不出现功能低下的症状。 在严重而长期缺碘的情况下，甲状腺组织的增生-复原也更为显著，表现为过度增生-过度复原，过度增生的变化就比较明显，有些区域过度复原的变化比较明显。这样反复进行下去则有一些过度增生或过度复原的区域逐渐扩大，并且可以彼此互相融合，因而在弥漫肿大的腺体中就可形成单个或数个早期结节。有的结节是由于增生的上皮巢或密集的小滤泡逐渐发展而成，被称为早期增生性结节；有的结节则是由过度复原的胶质贮留性滤泡逐渐扩展或彼此融合而成，称为早期贮留性结节。随着结节的增大，压迫周围甲状腺组织，或贮留结节中的胶质渗出，引起纤维组织增生和包围，而形成较大的结节。此时即由弥漫性甲状腺肿转变为结节性甲状腺肿。 随着结节的增大，结节间纤维组织增生，血液供应逐渐发生障碍，有的结节出现变性、出血、坏死等继发性变化。变性组织液化和出血可形成囊性变或囊肿。纤维组织增生可形成瘢痕；钙质沉着可形成钙化、甚至骨化。而在纤维组织中或囊肿壁又可出现新的增生性细胞巢和滤泡，形成新的结节。最后，整个腺体可被大小不等、新旧不同，形状不一的结节所替代。然而，即使是甲状腺的大部分为结节所替代，患者也很少出现甲状腺功能低下的症状，这主要靠结节外的甲状腺组织发挥上述代偿作用，而一部分结节也参与产生、分泌甲状腺激素的作用（功能性结节）之故。 总之，地甲肿本质上是机体对环境中缺碘的一种代偿措施。甲状腺组织在功能、代谢和形态上都发生比较深刻的变化。这些变在早期，即弥漫性甲状腺阶段，是具有代偿意义的，其病变是可逆的，经过适当的供碘措施，完全可以恢复正常。但继续发展下去，反复的过度增生和过度复原形成了结节，转变为结节性甲状腺肿，其病变就发展为不可逆性。 19.3.3　地克病的发病机理 （1）胚胎时期甲状腺素缺乏造成的障碍 妊娠期间，由于环境缺碘，孕妇血浆中无机碘离子浓度降低。尽管孕妇甲状腺处于代偿性吸碘率增高状态，但其甲状腺中产生的T4与T3相对仍较少。血液中的T4 与T3绝大部分是与甲状腺素结合球蛋白等蛋白质结合存在，仅有极少量为游离T4与T3，而结合的T4 与T3是不能通过胎盘屏障的。孕妇由于雌激素增加，血液中甲状腺结合球蛋白增加，因而游离T4与T3更加减少，以致通过胎盘的T4 与T3远远不能满足胎儿的需要。胎儿所需要的甲状腺素必须由胎儿自己的甲状腺来生成。胎儿合成甲状腺素所需的碘仍须来自母体，而母体由于缺碘，甲状腺吸碘率已明显增加，在和母体摄取碘的竞争中，胎儿明显处于劣势，由于碘不足，胎儿的甲状腺素不足，胎儿的生长发育出现一系列障碍。 中枢神经系统，尤其是脑主要在胚胎时期分化发育，当甲状腺激素不足时，脑的分化发育首先出现障碍。人脑在胚胎10～18周是一个发育旺盛的时期，此时主要是神经母细胞进行增殖、分化与迁移。另一个是在出生前后，这个时期是神经细胞元的树突分支、突触形成，髓鞘形成与神经胶质细胞的发育。在这两个时期缺少甲状腺素，脑发育即会出现严重障碍，因此有人称这两个时期是脑组织的发育临界期或易伤期。脑发育障碍时，大脑重量减轻，皮层变薄，神经细胞体积缩小，排列紊乱或移位；小脑外颗粒层延迟消失，蒲氏细胞变小，树状突分支少而短，髓鞘稀疏，突触发育不良。据推测在两个分化发育的时期中，尤其是早期的分化发育障碍更是不可逆的。由于皮层运动区的发育障碍，患者出现紧张性瘫痪，由于颞叶的发育障碍，患者出现听力障碍，由于额叶、顶叶等发育障碍，患者的智力低下。胎儿的甲状腺在12周时开始有集碘能力，而内耳柯替氏器的发育始于胚胎第10周，比胎儿自己可能有甲状腺功能还早。由于母体的甲状腺激素大部分与蛋白质结合，进入胎盘的可能性很小，因此有人认为胎儿第12周以前，脑发育所需的甲状腺素可能是无须在甲状腺中合成的更简单的碘化有机物甚至原子碘，这种假说尚需进一步的实验证实。 （2）儿童青少年时期甲状腺缺乏所造成的障碍 出生以后，尤其在断乳以后，可以从环境中直接取得碘，因此儿童期甲状腺素缺乏情况较好转，地克病患者体格发育障碍可以很轻。但是如果环境缺碘继续严重，仍然不足以供应儿童自己合成甲状腺激素的最低需要，即会由于儿童生后甲状腺素不足而出现生长发育落后。这种落后不仅使体格矮小，骨骼与面容的发育落后，青春期后还有性发育落后。这种情况如伴发有儿童的甲状腺萎缩或食物中有致甲状腺物质存在，能进一步抑制儿童的甲状腺功能，则分泌的甲状腺素数量可进一步减少，以致于出现严重的生长发育障碍，如特异的近似于胎儿的面容，骨骼发育落后，骨骺线闭合延迟，骨骺化骨核延缓出现，骨龄落后。软骨发育不好，耳壳、鼻尖软骨柔软。骨骼肌松软无力，不能胜任一般体力劳动，有腹股沟疝、脐疝、甚至腹壁疝。皮肤粗糙，毛发稀少，指甲薄脆，甚至有贫血。至青春期的第二性征发育落后。以上这种情况都可能是由于甲状腺激素缺乏使这种组织的蛋白质合成均受到障碍。各种组织细胞中蛋白质的结构的遗传基因转化为mRNA的链，初步复制出来的mRNA还需在细胞核中修整，然后输送到核糖核蛋白体去，在核糖核蛋白体上mRNA的密码被翻译出来，并合成蛋白质。在细胞核中DNA转录为mRNA及其修整过程都需甲状腺激素等来调节，当甲状腺激素不足时，此转录与修整过程不正常，因而合成的蛋白质也可能不正常。尤其是在发育过程，遗传密码需要重新选择与重新修整，这些转录与修整不正常，机体的发育落后。青春期后患者的性器官与第二性征不发育，即其实例。 （3）现症甲状腺素缺乏造成的障碍 在成长以后，如缺碘十分严重以致甲状腺严重缺乏，还可出现现症甲状腺功能低下情况。患者有粘液性水肿、体温稍低，畏寒、精神萎靡、嗜睡、少动、便秘、心跳缓慢、血压低、血浆T4低、T3亦可能低，但TSH增高，蝶鞍常扩大。这种现症甲状腺功能低下情况，除严重缺碘外，多由于附加有甲状腺萎缩或致甲肿因子的抑制而造成的。 由于缺碘与缺少甲状腺素的时期不同，不同类型的地克病，其损伤的特点也不同。神经型的地克病主要是由于胚胎时期甲状腺激素缺乏而出生后较轻。因此以脑损伤为主，仍有不同程度的生长发育落后，但很少有现症甲低，有不同程度的生长发育落后，但神经症状很轻，其性质也不太一致。混合型介于两者之间，大脑损伤、生长发育落后，现症甲低三者均有。

19.4.1　地甲肿的临床表现 正常甲状腺是“H”形，分左右两侧叶，附着有喉及气管起始部的两侧，于皮肤外较难触到或看到。当甲状腺肿大时，于颈前可以触到或看到，其临床诊断分度标准如下： 正常：甲状腺看不见，摸不着。 生理增大：头部保持正常位置时，甲状腺容易摸到，至相当于人拇指末节，特点是“摸得着”。 Ⅰ头部保持正常位置时，甲状腺容易看到。由超过本人拇指末节到相当于1/3个拳头，特点是“看得见”。 甲状腺不超过本人拇指末节，但摸到结节时也算1度。 Ⅱ度：由于甲状腺肿大，脖根明显变粗，大于本人1/3个拳头到相当于2/3个拳头，特点是“脖根粗”。 Ⅲ度：颈部失去正常形状，甲状腺大于本人2/3个拳头到相当于一个拳头，特点是“颈变形”。 Ⅳ度：甲状腺大于本人一个拳头，多带有结节。 根据甲状腺肿中是否有结节，临床上又分为三型标准如下： 弥漫型：甲状腺均匀增大，摸不到结节。 结节型：在甲状腺上摸到一个或几个结节。 混合型：在弥漫肿大的甲状腺上，摸到一个或几个结节。 在地方甲状腺肿流行区，通常弥漫型最多见，儿童、青少年尤其如此。但在在某些严重的地方甲状腺肿病区结节型并不少见，在进行有效的防治措施之后，结节性甲状腺也可以相对地增多。 地甲肿除十分巨大可压迫气管有呼吸困难时，很少有其他临床症状。但是化验检查可看到尿碘偏低，甲状腺吸131碘率明显增高，呈“碘饥饿”曲线，血浆中TSH可有不同程度增高，血浆中T4T3浓度多属于正常，但严重患者T4低于正常，T3稍高。患者并不出现临床症状。在贵州省麻江县严重缺碘地区没有甲状腺肿的“正常”居民中，也有不少人血清T4降低，TSH升高，而且吸碘率呈现“碘饥饿”状态。这一部分“正常”居民实际上仍是碘缺乏病的患者。有的学者观察到地甲肿的儿童与青少年的生长发育可能稍受限制。体力、智力可能稍差。因此不应当把地甲肿看成是甲状腺局部的损害，而实际上是一种全身性的碘缺乏障碍。 19.4.2　地克病的临床表现 （1）智力低下精神发育不全 主要表现为不同程度的智力低下，可轻可重，系本病必备的条件。严重智力低下患者，大小便不能自理，甚至不能进食，达到白痴的水平。有的患者虽可照顾自己吃饭、穿衣、大小便，但神经运动障碍明显，不能做复杂的劳动，不识数，不有适应社会生活。轻者能做简单的运算，参加较简单的的农业生产劳动及家务劳动，且劳动效率较差。神经型患者在行为上与环境存在显著的不协调，表情上常为傻相，傻笑，缺乏情感内容。粘肿型患者智力低下相地较轻，对环境反应比较正常，思维过程缓慢迟钝，表情贫乏和淡漠，不怪异。 （2）聋哑 地克病患者聋哑患病率，远远超过非甲状腺肿流行区广大居民中的聋哑患病率。承德市近郊80例地克病患者中，95%有听力障碍，全聋占26.2%，半聋点68.8%。80例中，97.5%有言语障碍,其中全哑占46.3%,半语子、即不同程度的言语障碍占53.7%。 粘肿型患耳聋较轻，在甲状腺素治疗后常有明显好转，这可能与蜗牛壳中粘液性水肿较轻有关。粘肿型患者语言应答缓慢，但逻辑性较好。神经型患者前者功能常是不好的，但粘肿型患者多正常。 （3）运动神经障碍 运动神经障碍主要是强直性瘫痪，肌张力增强，腱反射亢进，病理反射出现，常以下肢表现为突出，在颅神经方面有斜视，咀嚼运动也有障碍。承德郊区80例患者有运动障碍者占76.2%，由于瘫痪的肌肉张力不平衡常造成畸形，如髁关节下垂，两腿成剪刀样交叉，以及其他多种畸形。个别患者并有癫痫。粘肿型患者多无强直性瘫痪，如有也仅为腱反射亢进。但严重粘肿型患型患者股骨头可碎裂，因此患者也有下肢运动障碍，其性质与上运动神经核性瘫痪有明显区别。 （4）性发育落后 神经型患者仅少数有性发育落后，其表现常为外生殖器与其他第二性征发育迟缓，妇女性月经有时二十岁以后才初潮，月经也常不规则，量少，但以后仍能成熟，除重征症外多可以结婚并生育，子女出生在补碘以后可以完全正常。但粘膜型患者绝大多数性发育明显落后，男性睾丸小，并常隐睾。外生殖器在25岁以后仍为儿童型。第二性征差，常无胡须，无阴毛腋毛，男性体型特征也不明显，多终身不能结婚或生育。女性外生殖器在25岁以后也可仍为儿童型，常原发闭经，即使有月经也极不规则，数量极少，乳房发育差，第二性征也不明显，无阴毛腋毛，一般均不能结婚或生育。 （5）体格矮小与软组织发育落后 神经型患者体格发育可迟缓，但是最终可正常或接近正常的，但是粘肿型患者体格发育多明显落后，多数成年后也在1.2～1.4m之间。粘肿型的体型为四肢、颈、手指与足趾均短。 骨X 线检查可以看到：①成骨中心即化骨核出现迟缓，且发育较小；②骨骺延迟闭合；③骨质疏松；④股骨头变大变偏，股骨颈变短甚至消失，股骨外旋，髋内翻，骨髋臼模糊变扁；⑤股骨大小粗隆增大；⑥可出现碎裂的化骨核；⑦有的骨骺与骨干闭合处，出现数条密度较大的条纹，称为生长障碍线。总之。骨龄落后，以成骨中心（即化骨核）及骨骺不能按时出现最为突出。骨X线的变化在粘肿型严重，神经型较轻。 从面容上地克病患者呈现大、面方、额短、眼睑肿、睑裂呈水平状、眼距宽、鼻梁塌、鼻翼肥厚、鼻孔向前、唇厚、舌方、张口伸舌与耳大等。这种情况在粘肿型更明显、更典型。 粘肿型在其他软组织的发育上也有特点。耳壳特别软，严重的像是两层皮肤，中间缺乏软骨。鼻尖也软，可扭动，似乎不存在软骨似的。指甲薄而软。全身肌肉都不够发达，腹壁肌肉也如此。 （6）现症甲状腺功能低下 神经型患者极少有粘液性水肿，在承德郊区观察的80例患者中，有典型粘液性水肿的仅2例；而在新疆和田地区看到的粘肿型患者全部有粘液性水肿，甚至我们分类为神经型患者的也有轻度粘液性水肿。粘肿型患者的粘液性水肿主要分布在腹部、腰部、颈部、面部、臀部与四肢。腹部的水肿组织常呈块状，弹性很差，更无指凹性与皮肤及肌肉组织连接得不很紧。有粘液性水肿的患者皮肤粗糙，表皮干燥、出汗少。头部头发也稀疏干燥。严重的患者体温低，腋下温度常在36°C以下，手足皮肤温度更低，患者畏寒，冬季不愿出屋，总在灶边休息。患者精神萎靡、迟钝、嗜睡、动作少、肌肉无力、腱反射时间延长。这种延长一般认为不是由于神经反射反应时间的延长，而是由于腿部肌肉收缩后恢复过程的延长。患者肠蠕动减弱，肠鸣音减少，出现便秘现象，2～3日大便一次，粪便常硬结呈球形。患者脉搏可以缓慢，但常因检查时紧张而不明显，血压稍低，严重者心脏向两侧扩大。心电图T波低平，QRS波电压低。化验检查的血液胆固醇增加不明显，这可能与饮食有关。空腹血糖可稍低。神经型患者血浆中PBI与血清T4仅在正常偏低水平，T3有时有代偿性增高。但粘肿型患者PBI与T4值均明显降低，T3也低。神经型患者血浆TSH仅一般的增高，但粘肿型患者血浆TSH明显增高，最高可达200μU·ml-1以上，而且蝶鞍常扩大。 （7）甲状腺肿 承德郊区的神经型患者甲状腺肿患病率为36.3%，甲状腺第24h吸碘率明显增高，达67.7%，但粘肿型克汀病的甲肿患病率明显较低，个别患者仅触到小的硬结，可能是萎缩的甲状腺。内蒙凉城的粘肿型患者甲状腺第24h吸131碘率多在20～25%间，甲状腺扫描多数较正常为小，但形状一般无大变化。 根据对这两型地克病的临床观察所见，可列表对比如下（表19-3）。 19.4.3　地克病的诊断 此病在婴幼儿时间颇难诊断，因为各种症状不明显，做各项检查也比较困难，容易漏诊。当年龄较大，又系临床表现典型患者，诊断并无困难。 诊断标准包括必备条件与辅助条件。 （1）必备条件 ①出生、居住于低碘地方性甲状腺肿病区。 ②在精神发育不全，主要表现为不同程度的智力障碍。 （2）辅助条件 ①神经系统症状：A，不同程度的身体发育障碍；B，不同程度的语言障碍；C，不同程度的运动神经障碍。 ②甲状腺功能低下症状：A，不同程度的身体发育障碍；B不同程度的克汀病形象；C，不同程度的甲低表现。 有上述的必备条件，再具有辅助条件中神经系统症状或甲状腺功能低下症状任何一项或一项以上，而又可排除分娩损伤、脑炎、脑膜炎及药物中毒等病史者，即可诊断为地克病。 19.4.4　类克汀病 De Quarrain与Wegelin首先用类克汀病来描述病区中的亚临床患者。80年代Lagasse等人明确地使用了这个术语，并做了如下的规定：①可疑甲低；②可疑智力低下；③二者均有。凡具有以上一项者，则可诊断为类克汀病。以后，国内外许多学者都注意到类克汀病存在的事实和它的严重性。鉴于有关类克汀病的研究资料还不够充足的情况下，目前还不宜于给类克汀病规定一个明确的定义，但它的基本含义是指存在于碘缺乏地区的一批亚临床病人。这些患者不能构成克汀病的诊断，而混入“正常”人群中，实际上并不正常，其临床表现都属于“非克汀病的克汀病样损伤”（non-cretinousdefects）。现分述如下： （1）轻度的智力障碍Dodge等人用不同（2）的智力测验方法，（3）检查学龄和学龄以下的病区“正常”儿童，（4）结果发现他们的智商（IQ）普遍比对照组低。王栋等人在山西和承德，（5）用中国比内测验检查病区的“正常”学龄儿童，（6）发现病区IQ为78.12,而（7）非病区为85.15(<0.01)。类克汀病的智商通常低于69，（8）多在69～60，（9）少数低于60。具体表现为计算能力差，（10）尤其抽象运算能力更差，（11）有的离开具体事物难于运算；记忆能力，（12）特别是长期记忆力差；抽象思维、集中力和认识能力普遍低于正常儿童，（13）有时还伴有一定的情感障碍。粘肿型患者一般智力较好，（14）但粘肿型克汀病流行区的类克汀病患者智力障碍也是重要表现。 （2）亚临床体格发育落后症候群：主要是身高和体重低于正常儿童，某些生理检查指标如握力、肺活量和血压等也偏低，少数人还有轻度骨骺发育落后，性发育落后一般不明显。在粘肿型克汀病流行区，这种综合征表现的更为突出，体格矮小亦明显。 表19-3 两种类型地克病的临床表现的比较

	神经型	粘肿型
现症甲迟（粘液性水肿）	－	＋＋＋＋
体格短小，骨骼与其它软组织的分化发育落后	＋	＋＋＋＋
性发育落后	＋	＋＋＋
智力低下	＋＋＋＋	＋＋
聋哑	＋＋＋＋	＋
运动神经障碍	＋＋	－
甲状腺肿	±	－

（3）轻微的神经系统损伤 多表现为轻度的听力和前庭功能障碍，有的人还有言语不清。病区的教师也反映，这些孩子平衡能力差，易摔倒，坐在后排后听不清老师的讲课。但可以检出的听力和前庭功能障碍，在类克汀病中还是少数，他（她）们突出的症状是坐、站、走、说话等发育的障碍。 Connolly在巴布亚新几内亚注意到运动能力(motor performance)的不正常，而后Djokomoeljanto等人用不同的检查方法也证实了类克汀病人存在精神运动发育(psychomotordevelopment)的障碍。例如，Thilly检查小儿能否在支持下站立，能否抬起一双脚发现相当一部分婴儿不能作到。王栋等从也曾选用了一些经典的心理学检查方法，如：敲击、动作稳定、动作疲劳、选择反应时等检查学龄儿童，结果所谓正常儿童却表现不正常。 由于类克汀病人的神经损伤较轻，用一般神经检查方法不易检出，但采用精神运动发育的特殊检查方法，却可显示相当一部分类克汀病人。 一般认为，病区的类克汀病人要比克汀病人多很多倍，承行郊区喇嘛寺克汀病患病率为1.75%,但据王栋/陈祖培等在该村调查,智力低下者占同年龄组的16.4%。其危害性显然大于现症的克汀病人，由于它主要影响儿童的智能发育，直接关系到我国的人口素质问题，近年来已引起人们的高度重视，随着地甲肿和地克病的基本控制和消灭，类克汀病的防治问题已愈来愈突出了。 食盐加碘无疑是防治类克汀病的重要方法，尤其对病区中的妊娠妇女应予以特别重视，因为怀孕期间母亲需要更多的碘以满足本身和胎儿发育的需要。在食盐加碘落实不彻底的病区，如有不加碘食盐的冲击情况，纠正孕妇的碘缺乏实际上很不彻底。因此，育龄妇女注射碘油的方法应当提倡（碘油注射一次可使人体碘供应维持3年左右），这可以有效地预防类克汀病的发生。

第一次用碘盐预防地方甲状腺肿的试验是在法国进行的：对患甲状腺肿的家庭供应加有碘化钾：盐=1:10000～1:50000的碘盐。 1917年，美国学者Marine等，对50　00　名11　～8岁的女性青少年进行了成功的预防地甲肿的试验：于一年内在春、秋两个季度，在每一季度的10天中，每天供给每个受试者20　0mgNaI，亦即每年共服4gNaI。试验结果表明，接受NaI的，甲肿发病率是0.2%，对照组是27　.65　，原来有甲肿的人，接受NaI组有60　.4%缩小，对照组只有13　.8%缩小。观察到11　例碘性甲状腺毒症患者，但停药几天后症状完全消失，这个试验为碘预防地甲肿工作奠定了基础。此后，在美国、瑞士、希腊、芬兰、苏联、罗马尼亚、南斯拉夫及南美和亚洲的某些国家，便开始推选碘盐预防地甲肿的工作。 我国在解放前，对于预防地甲肿，只不过作了一些试验性工作，受益人数微不足道。真正有计划、有领导的大规模预防工作是从中华人民共和国成立后才开始的。 解放以后，党和政府十分重视农村地方病的防治工作。在1956年制定的《全国农业发展纲要》中，明确提出要积极防治地甲肿。为加强地方病工作，中共中央于1960年成立了地方病防治领导小组；1973年又将地甲肿列为五种重点防治的地方性疾病之一。我国各地的地甲肿与地克病的防治工作取得了巨大的成绩，许多严重的流行区，地甲肿发病率大大降低，也不再有新的地克病患者出现。1980年提出五年内在北方十六省市区（新疆南部除外）基本控制地甲肿与地克病，于1990年在全国要控制这两种病。但是，防治工作发展得还不够平衡，有的地区食盐加碘落实得不够严格，因此个别地区地甲肿发病率又在回升，甚至有新地的地克病患者出现。1978年河南省辉县地方甲状腺肿及克汀病第一次学术交流及科研协作会议上。经过讨论制定了我国的病区划分标准。根据这个标准，以公社为单位居民中甲肿发病率大于3%；或7～14岁的中小学生的甲状腺肿大率大于2%的重病区（表19-4）。这个标准并规定在健康人群中随机抽样的尿碘平均值低于50μg·g-1肌酐，可作为确定地方病的参考指标。 据划分标准确定为病区的，必须进行补碘、防治。补碘以后地甲肿发病率原为>20%的重病区降到轻病区<8%，降到<3%即为控制。这个标准仅提到地甲肿发病率而未提及地克病。因为地克病的问题，实际上是地甲肿问题的继续，在地甲肿的流行得到控制后，也就不会再有新的地克病患者出现。但近年的实践观察到有的病区在碘盐预防以后，地甲肿发病率已降低到此标准以下，而地克病尤其是类克汀病仍时有出现。其原因可能是食盐加碘不经常或不均匀，在胚胎的关键时期，有可能只需短短几十天缺碘即可造成地克病或类克汀病。 表19-4 地甲肿病区划分标准

	居民患病率（%）	7～14岁中学生肿大率（%）	尿碘（μg·g-1肌酐）
轻病区	3+～10	20+～50	50～25
重病区	＞10	＞50	＜25

食盐加碘的浓度各国不一，根据人体需要可按1/50000的浓度计，每人每日可摄入300μg碘左右，应当能够满足需要。根据我国加碘食盐储存、运输方式与烹调习惯，可能以1/20000的浓度更加安全。食盐加碘量也不宜过高，长期每日摄入800μg以上的碘可以造成高碘性甲状腺肿，它对人生理方面的影响还不够明确，至少在新生儿可造成窒息。 碘化油是继碘盐之后又一个很有效的防治地甲肿的措施。国外用的碘化油几乎都是樱粟油与碘合成。国内的医用碘化油多为核桃油与碘合成。1977年河南省方城县用豆油与碘合成碘化油。 碘化油所以能长期防治地甲肿，是由于一次大剂量注射后可在体内形成碘库，以后可以缓慢地、长期地释放出来，持续供应甲状腺合成甲状腺激素所需要的碘，从而收到了防治甲状腺肿的效用。 注射碘化油后，甲状腺吸131 碘率偏高的现象迅速得到纠正。根据在秘鲁的观察，注射碘化油前，24h甲状腺吸131碘率为70±19%，注射18个月后为31±20%，3年后为44±18%。在扎伊尔的观察结果是，一次大剂量碘化油注射，可抑制甲状腺，吸131碘率的时间为5年。但国内有的报告指出注射碘化油（豆油制）后抑制甲状腺吸131碘率的时间只为2年。 Watanabe等通过在阿根廷进行的试验，提出用口服碘化油代替肌肉注射以预防地甲肿与地克病，碘化油口服后，部分可在脂库中储存，可在1～1.5年时间内，维持尿碘于合理水平。 必须明确，环境缺碘是长期存在的，因此食盐加碘工作也必须长期坚持；否则，只要补碘工作一放松，地甲肿与地克病就会重新流行。 巨大的结节性地甲肿可进行手术切除。 地克病的预防与地甲肿是一样的，仅有的一个区别可能是地克病要求食盐加碘的情况更稳定。由这一点看来碘化油可能比碘盐在预防地克病方面更有优越之处。近年黑龙江省与河北省在推选育龄妇女妊娠前加注碘化油预防地克病的方法，值得重视。 粘肿型地克病用甲状腺素治疗可收到比较满意的效果，现症甲低的症状完全可以控制。对体格矮小，骨龄落后，性发育落后等也可有明显的疗效。但对大脑发育落后症状的治疗效果是较差的。神经型地克病主要是大脑发育落后症状，因此甲状腺激素治疗效果也是较差的，但是配合教育与训练仍然可以取得一些疗效。Bautista注意到在缺碘地区伴有地甲肿的儿童，于补碘以后，智力均可有一定的改善。Hetzel认为，由于补碘后提高了血浆T4的水平，从而使脑和垂体的T3含量增加，故脑功能得到改善。

在碘缺地区，人们最容易出现的病变是地甲肿，当严重缺碘（低于 20μg·d-1）时可出现地方性克汀病。因此，人们对于碘缺乏所造成的影响的认识是从先认识地甲肿以后又认识地克病开始的。但是，在碘缺乏地区还有相当数量的克汀病人，还有较多的早产、死产和先天畸形。此外，有的人尽管没有甲肿，但垂体-甲状腺功能已发生改变……，这些很难用“甲状腺肿”来解释，也不能列入地甲肿和地克病的诊断中，实际上这都是不同程度的碘缺乏对人类所造成的损害，而地甲肿和地克病不过是其中最严重和最明显的表现形式罢了。
碘缺乏症的基本含义是指碘缺乏对机体的危害，这种危害就象其它营养缺乏症一样，有轻、中、重和亚临床改变，它是由一系列不同程度、不同性质的障碍组成。碘缺乏所造成损害的大小、取决于碘缺乏的程度和碘缺乏所持续的时间；碘缺乏出现于机体发育的不同阶段时，则以不同的疾病形式或病理生理的改变表现出来。因此，碘缺乏对机体的危害既具有连续性又有阶段性，以上二种情况交织在一起，导致了我们在病区所看到的纷繁不一的种种病理变化和生理性代偿，它就象一个“光谱”一样，呈现在我们面前。
由于缺碘在亲代或子代不同，障碍的性质也不同，根据程度和性质的不同，可将碘缺乏所造成的障碍写于二个谱带上。亲代的甲肿在子代上也可以存在，也可以不存在，因此就不在子代的谱带上标出（图19-1）。
这两个“光谱”带上的障碍不仅概括了碘缺乏病，也概括了碘过多病。但碘过多病的危害不大，患者有限，其意义与碘缺乏病不可同日而语，不应强调，以免带来错觉。

高碘同样会危害人体健康，而且可以产生疾病，但常被人们忽视，现将高碘对机体的影响和产生的疾病简要叙述如下：
10.7.1　高碘甲状腺肿或称碘致甲状腺肿
由于机体摄入远远超过生理需要量的碘而造成的甲状腺肿。根据流行病学特点可分为散发性（或非地方性）和地方性两种类型。
（1）散发性高碘甲状腺肿
19　40　年Parmalee首先报告1例因母亲在妊娠时服用大量碘剂，所生婴儿有先天性甲状腺肿；19　85　年Beil报告1例支气管哮喘患者用碘化钠治疗后出现甲状腺肿大并发粘液性水肿。Braverman等估计，甲状腺功能正常人，长期接受药理剂量的碘化物，约有3～4%的人发展成有或无甲低的甲状腺肿。19　63　年等报告，29　名长期接受碘剂的胸部疾患病人中有19　人发生甲状腺肿。19　69　年Wolff等分析了15　4名碘致甲状腺病例。Galina曾报告2例，由于母亲怀孕时接受碘制剂，以致新生儿甲状腺肿大，压迫气管造成死亡。19　81　年王福有报告6例高碘甲状腺肿。总之，自新生儿到70　多岁老年均可发生，但半数以上系20　岁以下患者，每日进入碘量自5～50　0mg不等；用碘剂后至出现症状时间，短者数周，长者达30　年。
（2）地方性高碘甲状腺肿
19　64　年真下启明与铃木邦治报道了日本北海道沿海居民食用大量海藻，每日摄碘10　～50　mg，当时该地区学龄儿童中甲肿发病率为6.6～9.0%；但处在北海道内地的学龄儿童，其甲肿发病率仅为1.3%。
19　78　年我国河北省黄骅县沿海居民中也发现了高碘甲肿，居民患病率为7.3 %,肿大率(包括生理性肿大)为28　.3%,以后证实系由于居民饮用含碘高的深井水所致（深井水含碘量为66　1.2μg·L-1，对照水则为27　.2μg·L-1，此外，山东省日照县、庆云县沿海地区也继续发现高碘甲肿。日照县高碘甲肿病因系居民食用海带盐及海带卤水腌制的咸菜所致（海带盐碱菜含碘量为22　6.5～13　82　mg·kg-1咸菜，而普通盐咸菜内含碘仅0.54　mg·kg-1咸菜）。更有意义的是：一些地区饮用浅水井时，其甲肿发病率为1.4～1.6%，以后由于考虑到饮用深井水“更合乎卫生要求”，在改为深井水3年后，发病率升为7.9%；8年以升为11　.4%；13　年后达18　.5%，反之，在改用浅水井6个月后复查，发病率即降到4.1%。以上情况表明，甲肿发病率的高低，显然与饮用水来源有关。此外，广西省北部湾沿系居民的高碘甲肿，据了解系食用含碘很高的海橄榄嫩叶及果实所致。以上高碘地甲肿病区均在沿海，更有意义的是深居腹地的新疆奎乌苏山前的倾斜平原和位于内陆地区的山西省孝义县与河北省新城县也都发现高碘甲状腺肿，孝义县饮水中平均含碘量高达53　3.8μg·L-1，有人称之为陆性高碘地甲肿，这多系由于古代洪水冲刷，含碘丰富的水沉积于低洼地区，未能流至海洋所致；因而出现了高碘地区与低碘地区，犬牙交错的现象，在防治时，应十分注意鉴别，因为高碘地区，越补碘情况越坏。
19.7.2　碘致甲亢
19　21　年Coindet首先描述一部分患甲状腺肿的病人，系在应用碘剂治疗后出现，且伴有甲亢症状。19　10　年Kacher称之为碘致甲亢。19　20　、19　26　、19　27　及19　37　年在美国部分地甲肿病区应用碘盐后，也发生类似现象。我国缺碘病区应用碘剂后也有碘致甲亢的报道；而且在高碘地甲肿病区甲亢的患病率有明显的增高。此外，在临床上应用碘剂诊断或治疗某些疾病的过程中也有诱发甲亢的报道，迄今广场已有40　0余例。
19.7.3　甲状腺功能低下
19　48　年Wolff与Chaikoff首先指出，当血中碘有明显增高时，对所有的碘反应都有抑制作用。其作用主要是抑制甲状腺激素自甲状腺内释放至血液及周围组织，故可以应用碘剂来暂时控制甲亢，这已为大家所熟知。19　71　年Jubiz等报道慢性肺梗塞患者，当接受1～2g碘化钾治疗后。可于1～8年内发展为甲低。19　81　年日本石突吉特等报告食用海藻引起的碘性粘液性水肿4例，其摄入量为27　～12　9mg·d-1，进食7个月致3.5年即可患病，停止食用后3周至3个月即可消失。
19.7.4　桥本甲状腺炎
19　12　年日本桥本最早报告此病。目前认为此病系自家免疫抗体所引起的疾病。美国和加拿大，由于碘的摄入逐渐增加，桥本甲状腺炎发病率由19　30　～19　44　年的6.5/10　5 ，上升到19　65　～19　67　年的69　/10　5 。但高碘是否能引起该病，仍缺乏足够证据；但多数人认为亚临床桥本甲状腺炎，高碘可促使其成为明显临床型。缺碘病区，碘盐病区，碘盐防治后，有可能使临床桥本甲状腺炎发病率增高。
19.7.5　甲状腺癌
高碘可引起甲状腺癌，近几年来受到人们的重视。1971年Doniach等看到，居民摄入碘多的冰岛和夏威夷，妇女甲状腺癌发病率为6/105；而英国与丹麦为1.5/105。1977年Williams指出高碘食盐可促进甲状腺癌的发展。
19.7.6　碘过敏和碘中毒
碘过敏表现主要是荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛，甚至出现休克。我国应用碘酊注射治疗地甲肿时，曾有碘过敏的病例报道。Colemen等综述10000例碘静脉尿道造影术中，发现有168名发生碘过敏症。碘中毒可分急、慢性两种。急性碘中毒可发生于接受大量碘化物的当时或几小时之后。主要症状是恶心、呕吐、局部疼痛和晕厥。突出的症状是血管神经性水肿，咽部水肿可导致窒息。慢性中毒主要是不愉快的黄铜味或碘味，口、咽部烧灼感、唾液腺肿胀、唾液分泌增加、鼻炎、寒战、眼睑刺激感与水肿。中等中毒症状似感冒，严重者可引起肺水肿。皮肤可出现中等度粉刺样损害，分布于皮肤溢出的部位，个别可出现症状皮疹。胃肠道可出现刺激症状，严重者出现血性腹泻。

首先是甲状腺肿大。一般呈弥漫性肿大，多系1～2度，3度少见，两侧可见大小不等的结节，表面不很光滑，质地较坚韧，一般没有杂音和震颤，很少见到结节型和混合型。成人甲肿极少引起压迫气管的症状，但新生儿的高碘甲肿，常可压迫气管，甚至窒息致死。
其次是粘液水肿。部分患者可出现甲低症状，甚至粘液性水肿（少见）。
1969年Wolff曾总结25　例高碘甲肿新生儿，系15　名母亲所生。母亲在妊娠期间均用过碘剂，时间3个月至10　年（包括妊娠期外），妊娠期间母亲出现甲状腺肿大者12　例，有粘液性水肿者3例（其中1例可疑）：新生儿25　例中有6例因气管受压窒息死亡，有粘液性水肿者3例，另2例有心脏扩大。值得注意的是：当新生儿有高碘甲肿时，妊娠母亲不一定发生甲状腺肿大，粘液性水肿尤少见；但若妊娠妇女服用一定剂量的碘，其新生儿即可出现高碘甲肿。
此病的临床化验特点是；尿碘高，24h甲状腺吸131碘率低，但摄取碘的绝对量常增高，过氯酸盐释放试验常系阳性，血浆无机碘及甲状腺中碘含量均显著增高。其他如基础代谢、血胆固醇、血清T3、T4及促甲状腺素（TSH）常下正常范围。
日本北海道报道的实验室资料与国内资料类似。他们还测定了血浆内无机碘含量，高达13.7～44.5μg·100ml-1；过氯酸盐释放试验为阳性，但并未证明碘的有机化过程已完全阻断；甲状腺内碘含量也增高，而且DMIT/DIT（一碘酪氨酸/二碘酪氨酸）的比值升高，甲状腺原氨酸的含量则降低。
此外，一般情况下血清T4及TSH正常；但有甲低时，血清T4可正常偏低，甚至低于正常，而TSH则可略高于正常；当有明显的粘液性水肿时，血清T4低下更明显，TSH可明显增高。

高碘甲状腺肿的发病机制，目前还不十分清楚，说法很多，但多数学者认为与碘阻断效应(又称Wolff-Chaikoff effect)密切相关。无论是正常人或各种甲状腺疾病患者，给予较大量的碘化钾或有机碘时，可以防止碘离子进入甲状腺组织，这种现象称为碘阻断。碘阻断是如何产生的？它影响甲状腺激素合成过程中哪一环节？目前多数人认为是碘抑制了甲状腺内过氧化酶的活性，从而影响到甲状腺激素合成过程中原子碘、酪氨酸的活性及其有机化过程。对过氧化酶的作用方式，有人假说有助于我们了解高碘引起高碘甲肿的发病机理。他们认为甲状腺内过氧化酶蛋白质的游离部分有2个活性基的酶，这个酶在H2O2作用下失去两个电子而变为复合物I。复合物I的一个活性基与I-（碘离子）结合并将I-氧化为I0（碘原子）。这个带有I0的复合物称为复合物II。复合物II的另一个活性基再与蛋白质分子上的酪氨酸结合使酪氨酸活化，然后I0与活化的酪氨酸再结合即形成MIT。并重新释出游离的过氧化酶。这就是碘的活化、酪氨酸活化与碘化的有机化过程。
当机体食用碘过多时，过氧化酶形成复合物II后，碘过多地占据了过氧化酶原来用于催化酪氨的活性基，因而使更我的I-氧化I0，但此时缺乏活性的酪氨酸与之结全，因而I0与I0结合氧化成为I2释出，因而MIT及DIT的生成而减少。从而使血清T3及T4的生成减少，可使患者发生甲低底状。当血清T3及T4 减少时，又可反馈地使垂体前叶分泌更多的TSH，因而使甲状腺增生与肥大。另外碘还有抑制甲状腺激素释放的能力。因为甲状腺激素释放时，甲状腺球蛋白中二硫键（-S-S-），要先在还原型谷胱甘肽的影响下还原成巯基（SH），才能被溶酶体的酶水解，然后释放出甲状腺激素。但产生还原型谷胱甘肽需要谷胱甘肽还原酶，而碘对该酶的抑制作用，因而抑制甲状腺激素的释放，也引起甲低和甲状腺肿大。
另一点应指出：碘阻断效应常常是暂时的，而且机体可以逐步适应，这种现象我们称为碘阻断的逃逸（escape）。这就是大多数人服用大量碘剂后并不发生高碘甲肿的原因。也有人认为应用大量碘，甲状腺廓清有所下降，因而血浆无机碘虽然明显升高，但摄取碘的绝对量仍然不变，因而不会导致甲状腺肿大，多数人认为高碘甲肿，即碘阻断效应容易发生在甲状腺本身有异常的患者，如甲亢、桥本甲状腺炎、甲亢患者用131碘治疗后或甲状腺手术切除后、甲亢合并有长效甲状腺刺激素（LATS）存在、自家免疫性甲状腺炎、有隐性甲状腺激素合成障碍的患者等，因机体对碘阻断失去适应能力，易致高碘甲肿。

一般说来比较简单，主要是避免食用过多的碘（包括有机碘和无机碘），当妇女妊娠时尤应注意，否则有可能使新生儿患高碘甲肿，甚至窒息死亡。对地方性高碘甲肿，应该改换饮水或改进膳食（不吃含碘高的碱菜及海产品），有的可离开高碘水源区至含碘合适的水源区居住。此时，可应用甲状腺片或T3等药物治疗，即可使甲低症状缓解，又可抑制垂体分泌TSH，从而使甲状腺肿消失。应当强调指出，由于我国幅员辽阔，缺碘所致的地甲肿病区为数不少，但在沿海省区内，可能有山区的缺碘甲肿与沿海的高碘甲肿同时并存，山东日照县即是如此。在内陆既有缺碘病区，同时又存在高碘病区，因而不能一见到地甲肿就供应加碘食盐，这对高碘甲肿患者是不利的，又浪费了药物。

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克山病是一种原因不明的地方性心肌病。1935年此病在黑龙江克山县及其邻近县的农村暴发流行后，造成大批居民，特别是妇女的死亡之后，其他地区相继发现此病。由于病因不明，遂因地命名为克山病。本地称为羊毛疔、攻心翻及快当病。克山病在我国分布地区甚广，已确定存在克山病区的涉及黑龙江、吉林、辽宁、山东、内蒙、河北、河南、山西、陕西、甘肃、四川、湖北、云南和西藏等十四个省和自治区；在国外，除与我国吉林省病区接壤的朝鲜民主主义人民共和国北部长白山东麓地区可能出现过克山病以外，目前尚无肯定证据证明其它国家中存在此病。克山病的心脏病理变化为心脏实质性的坏死，纤维化而致心肌收缩功能降低，形成急、慢性功能不全；临床上按心功能分为急型、慢型、亚急型和潜在型四型。克山病具有明显的地区性发病特点，并且主要发生在农业人口中，多发人群为断奶后学龄前儿童及生育期妇女。西南病区绝大部为儿童；克山病具有年度及季度高发的特征。据统计，北方11个克山病省区的急型、亚急型克山病最高年度发病率为万分之六。克山病的病死率在历史上达到85%以上，危害极大。近年来由于防治工作的改进和人民生活的改善，发病及死亡人数都明显下降，全国有不少县社已连续多年控制了发病，急型病死率降至20%以下。
克山病病因迄今未明，我国科研工作者对病因的解释约可区分为生物性和非生物性因素两种学说。传染学说的主要依据认为克山病某些流行特点符合传染的流行规律，例如具有年度高发和季节多发的波浪性发病以及疑为人群免疫现象的小儿近年多发。在生物性因素方面，过去对细菌、寄生虫已进行过大量工作。目前，主张生物因素者多认为此病是一种自然疫源性病毒传染。用组织培养法从云南的一名亚急型人血液中分离出一株CoxackieB4型病毒，与患者双份血清进行中和试验，效价呈四倍升高，接种乳鼠引起心肌坏死等病变，但由于分离出的毒株随分离材料及次数的不同而得出的型别亦异，又所分离出的CoxackieB4型毒株不仅在病区、非病区也有广泛散布，因此难于确定该毒株与克山病发病间的关系。
近年来，非生物因素学说取得新的进展，微量元素硒和克山病的关系已经肯定。非生物病因学说的提出可溯自六十年代初期，当时于维汉根据临床观察得出克山病是一种与营养因子有关的心肌病。谢景奎、王凡等又提出了克山病病因的水土致病概念。王凡等从克山病病理形态学改变的一系列特点推断其基本病变不像是由生物性因素引起的，并且观察到生活于病区的病人心肌中常有新旧病变共存的现象，离开病区后新病变不再发生，说明病因长期存在于病区的自然环境中，并不随病人带走，因而从病理改变上为克山病的生物地球化学病因学说提供了重要的论证。他们认为：病因存在于病区的土壤和水中，可能是某些元素或化合物的过多、不足或比例失调，通过食物和饮水作用于人体，干扰心肌代谢而引起发病。近年他们认为克山病是多因素（硒、钼与维生素E缺乏及亚硝酸盐摄入）复合作用引起的地方性心肌病。
克山病地区常伴有动物缺硒病。兽医工作者和本地医生早期就注意到克山病和幼畜白肌病在心脏病理改变和流行特点方面的某些相似，曾提出两者可能同属一种病的设想，随即开始预防上的尝试。1965年西安医学院在陕西合并用亚硒酸钠及维生素E，1969～1972年医科院克山病防治小分队在黑龙江单独用亚硒酸钠片进行预防观察，但由于发病率低，均未能得出肯定性的结论。1973年医科院克山病小分队根据病区居民血、发中硒含量的比较分析结果，提出病区居民血硒及发硒均处于甚低的水平。1974～1975年小分队又在四川冕宁县克山病高发区使用亚硒酸钠片后，肯定了硒的预防效果；西安医学院于1975至1976年在陕西店头进行亚硒酸钠片的预防观察，亦取得显著的效果。地质学工作者通过病区外环境材料的分析，证实了从我国东北到西南形成一个作物硒缺乏带。这个带正好与克山病的分布一致。根据以上观察和实践结果，提出硒是克山病病区的水土因素。克山病的地方性硒缺乏学说并不排除生物因素手可能参预，只是认为克山病的基本发病因素是缺硒，因为克山病是地方病，而决定克山病的地方性因素是硒的缺乏，补充硒后确可预防克山病的发生。除去缺硒这一因素，就不存在克山病了。

20.2.1　克山病区的低硒状态 （1）全血硒 测定病区四个点及非病区六个点群体居民血硒结果：前者均值为0.018ppm±0.001。后者为0.090ppm±0.088,相差显着，不少病区实际测出值在0.01ppm以下。根据325名病区居民及134名非病区居民个体血硒含量的范围，发现个体血硒在0.01ppm以下者全系来自病区，在0.01～0.15ppm范围内出现交叉，唯血硒值愈高，样品来自病区的频率愈低，绝大多数病区居民血硒值均在0.02ppm以下（图20-1），故血硒水平为0.02～0.03ppm以下时，可怀疑为硒的营养不足。测得陕西省病区六个点成人全血硒均值为0.019ppm,非病区二个点为0.031ppm。 linchuangyingyangxue113.jpg病区及非病区个体居民全血中硒的含量分布 图20-1 病区及非病区个体居民全血中硒的含量分布 （2）头发硒 由于发硒及血硒水平在病区及非病区的通常水平内存在显著的正相关关系，所以测定了大量的病区和非病区头发样品中硒的含量。结果，病区各点发硒均值均在0.12ppm以下。而非病区则均在0.17ppm（略为0.2ppm）以上，邻近病区的非病区介于0.12至0.2ppm之间。在0.12ppm以下有极少数的非病区，说明病区皆为低硒，但低硒并不一定必属病区。病区发硒总均值为0.074ppm±0.05，而非病区为0.343ppm±0.173。远离病带的西北和东南地区，均值大多在0.25～0.5ppm范围以内。将全国128个非病区县集中在前部，次序分明。测定湖北、四川、陕西及河南等省29个病区点儿童发硒均值在0.129ppm以下，13个非病区点在0.167ppm以上，与前述结果近似。 linchuangyingyangxue114.jpg病区及非病区县居民发硒水平的分布 图20-2 病区及非病区县居民发硒水平的分布 （3）尿硒 曾测定病区冕宁县及非病区平谷县农村儿童共19人12h夜尿硒的排出量，前者为0.69±0.18μg，后者为1.5±0.13μg，又7名北京市儿童为11.9±1.34μg，彼此差别显著。 （4）粮食硒 我们东北及西北病区，居民大都以玉米为主食，而西南病区则以水稻为主。因此测定了全国范围内病区及非病区玉米及水稻中硒的含量，所得结果（表20-1），差别非常显著。 表20-1 病区和非病区居民主粮中硒含量的差别

	病区均值（ppm）	非病区均值（ppm）
玉米	0.005±0.002	0.036±0.056
水稻	0.007±0.003	0.024±0.038

均值±SD 20.2.2　用亚硒酸钠预防克山病的效果观察 1974年在冕宁县三个公社的11　9个生产队的全体1～9岁儿童中进行预防观察，19　75　年扩大为四个公社的16　7个生产队。随机安排半数生产队服硒，半数为对照，每年在高发季节来临前开始按剂量给药，半年后停药。服硒队儿童每周服亚硒酸钠片一次，1～5岁每次0.5mg ，6～9 岁1.0mg ；对照组每周服淀粉片一次，19　76　年后取消对照组，全部1～9岁儿童都服硒片。观察结果列于表20　-2及表20　-3。 表20-2 1974～1975年服硒组和对照组儿童发病情况及病人转归情况

组别	年度	观察人数	发病人数	存活人中不同转归人数				至1977年死亡人数
				慢	转潜	好转	合计
对照组	1974	3,985	54	2	16	9	27	27
	1975	5,445	52	3	13	10	26	26
服硒组	1974	4,510	10	1	9	0	10	0
	1975	6,767	7	0	6	0	6	1

表20-3 1974～1975年服硒组和对照组病人的主要体征统计人数

组别	年 度	观察 人数	发病 人数	主要体征人数
				奔马律	心衰	心原性 休克	心律 紊乱	偏瘫
对照组	1974	3,985	54	51	50	3	1	2
	1975	5,455	52	48	47	4	3	0
	1976	0
	1977	0
服硒组	1974	4,510	10	9	9	0	0	0
	1975	6,767	7	1	1	1	1	0
	1976	12,579	4
	1977	12,747	0

冕宁县试点地区于1974年及1975年两年均属于高发年,两年间对照组及服硒组发病人数均有非常显著的差别（P<0.01）；服硒组虽有少数人发病，但与对照组相比，病死率显著低，预后较好。1976～1977年全体服硒后，只有极少数人发病。 1978年以后，观察了四个服硒公社与邻近未服硒公社的发病率，结果见表20　-4。六年间对平均发病率为8.7%，而服硒组为0.09　%，两者差别显著。 表20-4 1978～1983冕宁县四个服硒公社与邻近三个未服硒公社发病率的比较

组别	年代	观察人数	发病例数	发病率*
对照组	1978	1,878	31	16.5
	1979	1,901	22	11.6
	1980	1,915	18	9.4
	1981	2,013	16	8.0
	1982	2,065	12	5.8
	1983	2,093	4	1.9
	总计	11,865	103	8.7
服硒组	1978	12,465	1	0.08
	1979	11,146	3	0.27
	1980	10,624	1	0.09
	1981	10,282	0	0.00
	1982	9,801	0	0.00
	1983	8,730	1	0.11
	总计	63,048	6	0.09

*每1.000人计 1975～1976年西安医学院在陕西店头公社用亚硒酸钠预防急发结果：服硒组53　7人的发病率为7.4%，而未服硒组54　0人的发病率为57　.4%，两者相差显著，再次证实了硒的预防效果。

20.3.1　地区性 克山病分布在我们东北到西南的一宽带上，具有明显的地区性。据地质学单位的调查，这一条地带正好是贫硒地带。在带上，克山病又只在局部地区流行，成灶状分布。重病区常分布在山区和丘陵、高原沟壑等土壤受淋蚀的地区，因此微量元素的流失较大，饮水多偏软。平原地区极少发病。盐渍化较重的土壤多属非病区。病区由重到中、轻、非病区之间有逐渐过渡的现象。病区土壤又多为腐殖土或属腐殖淤泥较厚的土壤。我们实验室观察到这类地区土壤酸碱度往往偏酸。腐殖质和总铁含量偏高，从而使可供植物利用的水溶性硒含量偏低，少数病区如山东沂蒙地区土壤中有机质虽不高，但土壤本身含硒量较低，而土壤酸碱度又偏碱性，硒易于流失，故土壤中可供作物利用的硒为量也不高。由于大部病区土壤腐植质含量高，故土壤肥沃，作物生长较好，而临近农作物生长差，土地贫瘠地区往往反属非病区。病区土壤中硒的可利用量本来已经很低，再加上作物生长繁茂，故作物中硒的含量必然更为缺乏。以往已有记载；当雨水充沛。饲料作物生长繁茂年代，往往是动物白肌病流行的年代，这与克山病的流行有相似之处。某些自然条件影响克山病的流行。因此在重病区中，往往由于一山一水之隔即可形成病区与非病区的差别，或出现一个孤立的，为病区所环绕的局部非病区，即所谓“健康岛”。在此局部地区内，没有或极少有病人出现，而周围却为重流行地区。 根据以上地区流行特点，取得居民头发及其主食中硒的含量证实：凡属病区，硒的水平也较低，即硒水平的高低支配非病区和病区的分布，结果列于表20-5。 表20-5 克山病的地方性流行特点和本地地区的硒水平（ppm）*e

地方特点	头发	黄豆	白薯	地方性特点	头发	黄豆	白薯煎饼
丘陵，病区（山东沂水、莒县、日照）	0.104(79)	0.028(9)	0.004(15)	山东，病区（山东邹县）	0.084(20)	0.022(3)	0.003(4)
邻近沿海，非病区（山东日照）	0.282(40)	0.062(4)	0.009(4)	邻近平原，非病区（山东邹县）	0.217(40)	0.061(4)	0.009(2)
	头发	小麦	燕麦
低盐渍化土壤、病区（河北沽源东南部）	0.056(20)	0.005(6)	0.005(5)	“健康岛”（四川黄联）	0.060(18)	0.006(4)	0.008(5)
邻近盐渍化土壤，非病区（河北沽源西北部）	0.170(2)	0.020(6)	0.039(4)	邻近“健康岛”，非病区（四川黄水）	0.144(20)	0.025(4)	0.020(6)
高硒地区远侧，病区（湖北利川西部）	0.122(20)	0.006(9)	0.017(4)
高硒地区近侧，非病区（湖北利川东部）	0.270(2)	0.019(4)	0.044(4)

*主食按干重计（ ）内数字为样品数 20.3.2　人群多发 在同一病区内，克山病大多数发生在农业人口中，非农业人口及城市居民发病极少或不发病。在东北和西北病区，女性发病率较高，但此特点仅出现在21～50岁的人群中，女子的发病率高达男子的5倍。近年来儿童发病所占比重增加，西南病区亚急型克山病的病人几乎全属儿童，其中又以断乳后学龄前儿童最多。 根据人群分布的流行特点，测定各人群发硒水平。结果亦证实多发人群发硒水平（表20-6）及全血GSH-Px（谷胱甘肽过氧化物酶）活力（表20-7）均较低。 表20-6 病区多发人群(儿童)发硒水平(ppm)#的差别

地方	城镇	农村	P
四川冕宁县	0.131±0.014(16)	0.069±0.005(10)	＜0.001
地点	职工户	农业户	P
黑龙江这亮河公社	0.295±0.023(11)	0.151±0.011(20)	＜0.001
黑龙江乌吉密公社	0.357±0.021(22)	0.146±0.013(21)	＜0.001
山东桑园公社	0.238±0.011(7)	0.128±0.009(14)	＜0.001
四川先锋公社	0.161±0.007(16)	0.058±0.003(22)	＜0.001
地点	鲜族	汉族	P
黑龙江新民公社	0.168±0.007(20)	0.100±0.09(20)	＜0.001
黑龙江亮河公社	0.106±0.006(21)	0.057±0.005(24)	＜0.001

（X±SE）（ ）内数字代表样品数 表20-7 病区和非病区儿童、病区多发儿童全血GSH-Px活力的差别

地点	病区	非病区	P
四川冕宁县	60.5±0.7(63)	－
山东苔县	61.9±.8(20)	－
北京平谷县	－	77.5±.1(22)	＜0.001
成都文字公社	－	73.6±3.1(20)	＜0.001
地点	职工户	农业户	P
四川冕宁县	80.2±1.2(23)	60.5±0.7(63)	＜0.001
山东莒县	90.0±1.2(8)	61.9±.8(20)	＜0.001

酶活力单位定为每8全血在37C反应5分钟时，扣除非酶反应后使GSH浓度下降1的酶活力单位。（）内数字代表样品数。 20.3.3　波浪性 从一个大范围的地区或省来看，克山病存在多发年和少发年的差别，并出现所谓“波浪性，的流行特征。但就某个高发点而言，就不一定存在此种“波浪性”了。暴发点的出现难以预料，随时间而移动。因此，这种所谓的“波浪性”难于作为传染病流行的特征。 季节多发随地区而异，各地区虽然四季均有病人，但北方寒冷地区每年发病高峰在冬季，东北称冬季的头场雪、三九天和过小年为三关；西南地区则以砟季为多发季节。我们曾于1973～1975年间监测四川冕宁及大竹，云南南华，山东莒县以及黑龙江尚志和富祫各县病区居民四季发硒水平的变动。结果：各地四季均处于病区低硒水平，但未发现在发病季节期间或其前后发硒水平有任何规律性的变动。说明硒是决定克山病流行的基本因素。但克山病的流行似尚需其它条件因素，如气候或随气候而进入人体致病的其它因素如生物因素等。

通过全国范围内病区和非病区内外环境中硒水平的比较，证实了克山病区硒水平低于非病区，且属罕见的低硒水平。血中GSH-P活力及尿中硒排出量的测定结果，病区亦较非病区为低。大白鼠的灌胃结果及病区居民体外红细胞的吸取率试验，均证实食用病区粮后，动物组织中吸取快。故病区居民体内处于乏硒状态；用硒缺乏观点可以解释克山病在流行上的地区性和人群多发的流行特点，已如上述。极为重要的事实是用硒片预防克山病，在高发地区取得了显着的效果。这些事实强有力地证实了硒是克山病病区的水土因素。硒和克山病关系研究的结果说明：由于我国在自然地理上从东北到西南存在一个缺硒带，这一缺硒因素（水土因素）从土壤传到作物，再从作物到人体，这条食物链是否能对付体发生影响，关键在于居民的膳食特点，以往我国农村居民膳食成分及来源的单调状态极易将这一水土因素传给本地区生活的人群而致病。这时方性硒缺乏学说的要点。 低硒虽是克山病病区的水土因素，但只能是必要因素而不是唯一因素。其证据可总结为：①低硒地区不一定均是克山病地区；②病区新发病人与非病人全血硒及GSH-P活力无差别；③季节高发时期或其前后无相应的发硒水平下降；④流行期间不同地区的发硒均值可以不同。此外，膳食硒的生物利用率又受膳食中相关的因素如维生素E、C、A、蛋氨酸、不饱和脂肪酸、A、C、H、A及P等的影响。曾测定冕宁县病区急发及非克山病儿童血浆中维生素E含量，结果未发现新急发儿童及同一地区非克山病儿童血浆维生素E含量间存在显著差别（表20-8）。在动物病区饲料中补充蛋氨酸后，可以提高大鼠对硒的生物利用率，基它尚未发现明显影响膳食硒的利用率的因素。 表20-8 冕宁县病区新发儿童及同地区非克山病儿童血浆中维生素E含量间的差别

人群	人数	血浆维生素E	全血硒
新急发儿童，病区	16	5.5±0.9	0.019±0.003
非克克山病儿童，病区	19	4.8±0.6	0.026±0.005

与克山病发病有关的因素中，除水土因素硒及其相关因素外，尚有其它因素。季节高发提未可能存在某种条件因素，‘如气温或感染等牵累因素。文献上已有记载寒冷或炎热将促使猪出现缺硒病，故地方性缺硒在条件因素的协同作用下可以致病。 沿着硒的抗氧化功能着眼，在病区低硒食物的影响下，人的心肌细胞膜、细胞器膜或某些对氧敏感的细胞成分遭受体内失老弱病残控制的脂类过氧化作用的损害，这有可难是形成心肌坏死的基本原因。组织化学研究发现心肌坏死灶周围酸性磷酸酶活力上升，提示溶酶体膜可能受到损害。用病区粮喂养仔猪及大白很冷观察到动物心肌脂肪酸氧化障碍，游离脂肪酸堆积；仔猪心肌琥珀酸脱氢酶及细胞色素氧化酶活力下降；病区儿童红细胞总脂肪及总磷脂均低于非病区。心肌细胞生物膜完整性受损害问题，以及此问题与克山病心肌病变过程的联系，或与条件因素的联系，尚有待进行更多的工作。 除生物膜的损害外，从以往病理形态学的改变观察结果发现：克山病人心肌改变的特点与心肌缺投送血病人心肌病理改变相似。因此，克山病人心肌病理改变的发生，可难与病人对氧的利用失常，心肌供氧不足有关。

克山病的病理主要见于心脏，表现为多发性灶性心肌坏死及其修复过程。其他胖器组织的病变不占重要地位。
20.5.1　心脏的大体改变
心脏多有不同程度的增重，横径增大。心腔普遍扩张，房、室壁厚度常无明显改变。心肌色泽暗，弹性差，切面可见多数条索状或斑点状病变，灰白或灰黄色，不规则分布于肌壁内，一般左室壁及室间隔受累较重。 心外膜及凡内膜一般无异地常。少数病例可见附壁血栓。冠状动脉无明显狭窄或阻塞。
20.5.2　心脏的组织病理改变
心肌组织切片可见大小和形状不一的病灶成簇或成带分布。有的病例可见病灶分布与冠状动脉 的小分枝走行一致。病灶内心肌实质细胞发生变性坏死。被及的传导组织同样可以受累。坏死的方式可分为液化性和凝固性两种类。
液化性坏死是心肌细胞的渐进性浴解过程。开始肌浆内出现数目不等和小空泡，继之空泡扩大、融合而细胞内其他成分逐渐消失，终于整个心肌细胞消失。凝固性坏死是心肌细胞的急性坏死方式。肌细胞失去原有纹理而呈现不规则的红染颗块及横带，随后出现大量世噬细胞吞噬坏死细胞残骸，并由胶原纤维增生形成瘢痕。这两种类型的坏死经常混合存在，但不同地区或不同型别的病例可 以某一类型坏死为主。
20.5.3　.心肌的超微结构改变
溶解性坏死的肌细胞表现为线粒体高度肿胀，基质透明，嵴断裂消失，形成一些气球样囊胞，堆积在核周围或原纤维之间。这种气球样变的线粒体压挤原纤维及其他细胞器，原纤维逐渐变形，肌节松弛以至解体。最后剩下残留的肌膜被 少量散乱的肌丝及无定形的分解产物包围。凝固性坏死的心肌细胞表现为原纤维高度收缩和断裂，形成大小不等 的肌丝质团块及多个肌节紧缩而成的异常收缩带。受损细胞 的线粒体结构紧密，与肌丝质团交错分布。肌核固缩，核 染色质凝集成大块。肌膜模糊不清或断裂。除上述两种基本改变外，在电镜下还可以看到肌浆网扩张，肌膜高度弯曲 ，溶本科体及脂肪滴增多等 多种改变。在病变的心肌细胞内还看到了一些特殊的颗粒结构，其性质尚未明了。
2.5.4　其他脏器组织的病变
和心脏相比，其他脏器的改变很轻。骨胳肌中有时可检出细小的坏死灶，以膈肌较常 见。小儿病例常伴间质性肺炎，肝脂肪变性、脾脏及淋巴结内淋巴滤胞生发中心细胞增生及吞噬活跃。各脏器的瘀血性改变与病程和心功能的代偿状态有关。

克山病是一种慢性过程的心肌病，临床上根据心功能的代偿状态分为四型。20.6.1急型克山病多见于北方病区，寒冷季节高发。主要表现为急性心源性休克及严重的心律紊乱。体力负荷或精神刺激可成为诱发因素。起病骤，主诉头昏，心难受，胸闷，腹痛，恶心及频繁呕吐。患 者面色晦暗，皮肤湿冷，呼吸肤浅，体温偏低，表情淡漠或烦燥不安。血压低，脉压小。心界向两侧扩大，心音减弱。室性早搏频数，常呈二联律、三联律及阵发性心动过速。重者可有二度或三度房室传导阻滞或心房纤颤 。心电图检查 的主要发现是ST段移位，常呈上向性或下向性单向曲线长春偏 移的幅度常与心源性休克的程度平行。QT间期延长及房室传导阻滞亦属常见，但很少发现有异常Q波。心电图异常可以随殶情好转而恢复。X线检查可见心脏向两侧扩大，横径下移，搏动减弱。白细胞计数增高，多在10，000~20，000/mm3之间。血清谷草转氨酶、磷酸肌酸激酶及乳酸脱氢酶同功酶的活力均明显升高，其升高的程度与心蠄损伤的程度成平行关系。
急型克山病往往因严重休克和心律紊乱造成死亡。如救治及时，处理得当，约三分之二的病例可以达到临床治愈。
20.6.2　亚急型克山病
主要见于儿童，发病数远多于急型及慢型病例。发病高峰北方在冬春季，南方在夏秋季，起病稍缓慢，主要表现有倦怠、微热、气喘、食欲不振、恶心呕吐、腹泻及阵发性持续性腹痛。查体见患儿面色灰暗，眼睑浮肿，呼吸肤浅、脉搏细弱，血压下降。心界轻度或中度扩大，心率快，全心音或第一心音低钝，常闻舒张期奔马律。肝肿大，有压痛，下肢可有凹性水肿。心电图多哪现ST段移位及T波改变，以V 及V 导联较多见。X线见心脏常成球形增大，心底部增宽，搏动减弱。血液化学改变与急型病人的趋势一致，但程度可难较弱。
亚急型克山病不似急型凶险，如能早期 发现及时治疗，相当多的病例可以在三个内恢复正常。但也有部分病症状出现后，心功能迅速恶化，心脏明显扩大，短期内发生急性全心衰竭。这种病例一般预后不良。
20.6.3　慢型克山病
可以在不知不觉中缓慢发展而成，也可由其他型克山病转化而来。主诉为劳累后气急、无力、浮肿、尿少等。查体见患者呈慢性病容，双颊暗红，颈静脉怒张。心界明显向两侧扩大，左侧可达左腋前线，右侧可达胸骨旁线。儿童病例可见心前区隆起，心尖搏动点弥散。听诊第一心音减弱，常 可闻到舒张期奔马律。心律失常以室性早搏最多见，心房纤颤多发于中老年患者。肝脏中度或重度肿大，可有全身凹性浮肿及腹水。心电图可检出束枝传导阻滞、房室传导阻滞、室性早搏及心房纤颤等 改变。X线检查可见心脏重度增大。白细胞计数政党约半数病人血沉加快。血清乳酸脱氢酶同功酶的活力增高，其水平常与心力衰竭的程度相平行。
慢型克山病人往往症状 不很明显，但心脏却已重度扩大，稍加负荷功能很易衰竭。
20.6.4　潜在型克山病
多数为自然发生，少数为由其他型好转而来。患者无明显的自觉症状，心脏不增大或轻微增跑龙套，或可查到室性早搏。儿童病例多伴有肝脏肿大。心电图检查 ，完全性或不完全性右束枝传导阻滞最为常 见，甚至是某些病例的仅有阳性发现。

克山病病因不明，没有特异的诊断方法，需结合流行病学特点和临床表现，排除其他 疾病进行确诊。
克山病听发病率虽有明显的地区性，并在一定的季节和人群中多发。病区农民家庭的学龄儿童和生育期妇女最受累。从非病区标明入病区的人，要与当地农民过同样生活，并持续三个月以上才能发病。
克山病不论那一型都必须有明确的心脏体征叨唠心脏寺大，心律失常及心功能不全等 的临床、实验室或器械检查所见。对心脏体征不诊断有困难的病人，可列为疑似，进行对症治疗和严密观察。
急型克山病应注意与急性心肌啖、心肌梗塞心源性休克及感染中毒性休克等相鉴别。亚急型、慢型克山病应与风湿性心脏病二尖瓣闭锁不全，冠状动脉硬化性心脏病及心包炎等鉴别。

对各型克山病的治疗，已经积累了一些 比较成熟的经验，在《克山病防治工作标准》（试行）中已有全面总结。现仅把要点引述如下。
（1）急型克山病的治疗原则是努力代做到早发现、早诊断、早治疗。积极纠正急性心功能不全，防止转为慢型。
处理方法应首先采用大剂量维生素C静脉注射，每次5~10g，直到休克缓解，心律失常得到纠正，继之用较小剂量维持3~7天。与此同时应静脉补液，使用亚冬眠疗法，使用抗心律 不齐药物和积极防治肺水肿。当患者出现心脏扩大和心衰体征时，应使用作用快的强心甙类。
为防止转为慢型应注意加强生活指导。在急型表现得到控制后，一个月内不参加体力劳动，三个月 内复查一次。如出现心脏扩大等心衰体征时则应按慢型治疗。
（2）慢型克山病的治疗原则是长期服用洋地黄，控制钠盐摄入量，防止感染，减轻体力负荷，注意生活规律，采用营养素平衡而易于消化的膳食。
药物治疗主要是根据病人的临床特点，选用适当的强心剂常年服用，直到心功能恢复Ⅰ级或心脏大小恢复正常。如在限制钠盐摄入及服用洋地黄后，仍有浮肿，可间断并交替使用各种利尿剂。
（3）亚急型克山病的治疗方法同慢型，但宜视病情选用亚冬眠药物或镇静剂。常用洋地黄制剂静注或快速饱和，后按症状和体征恢复程度给予维持量。对并存心源性休克者按急型治疗。
（4）潜在型克山病的处理原则是注意生活管理，防止感染，妇女应计划生育。对不稳定的潜在型病人应对症治疗并随访观察。

硒预防克山病的急发已证实有效。但由于硒的发病因素尚未完全弄清，因此比较妥当的预防办法是：在开展综合措施的前提下，重点进行补充硒的预防。
20.9.1　综合预防措施
（1）大力开展爱国卫生运动，改善环境卫生及个人卫生。
（2）饮 用过滤水、泉水或深井水，防止水源污染。
（3）注意包含卫生，防止食物发霉变质。
（4）消灭鼠虫。
（5）宣传计划生育，保证母子的营养和了卫生条件。
（6）消除诱因，防烟、防署、防寒，避 免定神激动，过度疲劳及暴饮暴食。
（7）建立健康防治网，保证补充硒计划落实到每一个人。要能早期发现并及时治疗病人。
20.9.2　硒预防
主张硒预防克山病的理由为：低硒是克山病流行的必要因素。因此，补充硒后，即使病区仍有其它致病因素存在，也不致引起克山病的流行。补充硒的方式 如下：
（1）口服亚硒酸钠片可用一次或2次连续给药的简化法：一次连续给药法，是在每年高发季节到来前，按每周亚硒酸钠剂量（1~5岁0.5mg；5~10岁1.0mg；10岁以上2.0mg）连续给药7~10天，停药3个月后，再连续给药5天（次）。以上方法均可使发硒水平于预防期内维持在0.2ppm左右。
（2）食物预防 硒盐及选择富硒食物
①硒盐：据现场观察结果，当成人每日每人进食盐量为15g时，则食盐中含有10ppm的亚硒酸钠，即能维持发硒在0．2ppm附近。因此，在开始前应先调查居民每日进食食盐的量，若不足或超过15g，则应按比例提高或降低硒盐中亚硒酸钠的浓度，故规定硒盐中亚浓度时应按实际测出值为准。居民食用硒盐半年后始可将发硒提高到希望水平，故在给硒盐前，应先用硒片连续服用7天。
②提高农作物的硒的含量-----用亚硒酸钠溶 液喷于作物叶面；据西北水保所报告，稻田每亩亚硒酸钠用量为1.5g时，收获后的水稻含 硒量为0.04~0.059ppm；玉米每亩用量为1.2g时，收获后的含 硒量为0.068ppm。所报告的粮食含硒量均在预防的需要范围内。
③病区中的相对富硒食物的选择：地区不同，同一谷物的含硒量不一定相同，如；黑龙江含硒量亦不一定相同。如；黑龙江病稻米含 硒量平均为0.023ppm，而西南病区0.07ppm。又不同谷物生长在同一地区的含硒量亦不一定相同。如黑龙江病区的玉米平均含硒量与西南病区稻米相当，但远低于同地区的稻米。我国农村膳食中硒的主要来源是主食，故选择当地的相对高硒品种进行推广，在防病上具有一定的意义。病区中动物食品如猪肾、蛋类、禽肉，水产品小虾、鳝鱼于、鳅鱼等以及海产动物食品含硒量较高，蔬菜中除菌蕈外，其他品种含硒量甚微，但菌类硒的生物利用率很低。宣传病区居民多吃当地相对富硒食物，有助于改善硒的营养状态。但由于在低硒地区，主食含硒量虽有相对高低之别，但绝对含硒量仍属有限，且某些含硒量较高的动物性食品在目前某些病区内消耗量亦属有限，故尚不能作为当前解决问题的主要途径，难于从根本上改变硒的不足状态和食物来源地区化的特点有所改变；从长锭看来，设法改善病区硒在自然界的循环，施硒肥以提高土壤中硒利用率，在提高作物生产条件下，使 土壤仍有足够的硒供给作物，每日从食物进入人体的硒就能满足需要。

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19　29　年Burr用无脂肪饲料喂鼠，初次发现必需脂肪酸（EFA）缺乏所引起的症状，当时不知所缺乏物质的性质，暂定名为维生素F。以后发现多种脂肪酸可以矫正这种缺乏症状。 人体脂肪内的不饱和脂肪酸可分4族：①棕榈油酸族，其母体棕榈油酸（palmitoleicacid），有一个双键，位置在自羧基端开始的第9位，此双键也就是该酸的最后一个双键，位于离甲基末端第7个碳原子处，故为ω-7，可写成9-16:1（ω7）；②同酸族，母体为油酸（oleic acid，9-18:1）（ω9）；③亚油酸族，母体亚油酸（linoleic acid，9，12，15-18:2）（ω6）。④亚麻油酸族，母体为亚麻油酸（ -linolenic acid，9，12，15-18:3）（ω3）。由上述4种母体可延长碳链或去饱和而形成更长链的与更多双键的多不饱和脂肪酸，PUFA-见图21．1。 亚油酸族的亚油酸，Y-亚油酸18：3（ω6），同型Y亚油酸20:3（ω6）与22碳4烯酸20:4（ω6）都是活性很强的必需脂肪酸，而花生四烯酸20:4（ω6）则是活性最强的。亚麻油酸或w3族从营养功能看来与ω6族不同。幼鼠实验，亚麻油酸可以促进其正常生长，但不能预防或治疗EFA缺乏所致教授皮肤症状，ω3族在脑磷脂中含量很丰富，22:6（ω3）是含量最多的脑脂肪酸，ω3族在脑有特殊功能。Crawford and Walter指出亚麻油酸与学习过程有关。过去有人认为 linchuangyingyangxue115.jpg高等动物主要PUFA转化通路 图21-1 高等动物主要PUFA转化通路 内包括哺乳组织中浓度较高的产物。 EFA的构造式应该是距羧基最远的双键，在由末端CH 3数起的第6个和第7个碳原子之间亦即ω6族。但Schlenk和Sand指出ω5、ω7两个奇数族的脂肪酸也有EFA活性，可能完全的EFA活性在构造方面需要是20碳左右（19，20或21）及在长链中心有四个双键。或者是这类脂肪酸的前体，因此在各族中最有活性的EFA是20:4（ω6），19:4（ω5）及21:4（ω7）Houtsmulldfer于1973年指出花生四烯酸有两个异构体，即4，8，11，14-20:4（ω6）与8，11，14，18-20:4（ω2）在防止线粒体严重肿胀方面 也有活性，而对一般听EFA缺乏症状效果不大。 19　30　年Burr提出亚油酸（linoleic acid）、亚麻油酸（linolenic acid）及花生四烯酸（arachidonic acid）三者为必需脂肪酸。 Le Breton 及 Ferret（19　60　年）指出必需脂肪酸应包括二种意义：①可以维持某些生理功能；②不能在人体内合成。如果从第二点来说，亚油酸与亚麻油酸族只能在植物体内合成，人体必需由膳食取得，而花生四烯酸可自亚油酸形成。但对预防及治疗EFA缺乏引起的皮肤症状来说，亚油酸与花生四烯酸的活性强，亚麻油酸则无效，故有人认为亚油酸和花生四烯是必需脂肪酸。但如上所述亚麻油酸对脑有特殊作用，故 James F.Mend认为也许EFA 的定义可以扩展为：“必需脂肪酸是指膳食中的能预防或治疗试验动物脂肪酸缺乏症状的任何一种脂肪酸。”如此，上述有EFA活性的各种PUFA似皆包括在内，此问题尚无最后定论。目前仍有人认为Burr所提三种脂肪酸可认为是EFA 。各种脂肪酸的重要性也与动物种属有关。有些动物如猫由于缺乏代谢亚油酸的酶，必需自食物获得花生四烯酸。各族脂肪酸的重要性也与动物种属有关，在鱼类w3族更为重要，对哺乳类动物则以w6族更重要。 必需脂肪酸的功能可分为两方面 ： （1）分子构成方面 ①构成细胞膜的重要成分。EFA 可合成脂类，膜的磷脂双层中富含EFA。而磷脂双层中脂肪酸组成对正常细胞膜的性质有重要作用。不同组织需要不同性质的膜，构成该膜的磷脂层中所含脂肪酸链的长度、不饱和度与分支对膜的粘度、维持完整性的作用以及转动功能有关。 ②合成前列腺素与血小板噁烷，前列腺素PG是脂肪酸的衍生物，可分为PGG、PGB、PGC，PGD、PGE、PGF、；GG、PGH及PGI等9型，各PG之间在某些功能方面有拮抗作用。PG与其前体的关系如下：

前 体	产 物
8，11，14，20：3（w6）	PGG1，PGH1，PGE2，PGF1a，PGD2
5，8，11，14，20：3（w6）	PGG2，PGH2，PGD2，PGF2a，
5，8，11，14，17，20：5（w3）	PGH3，PGA3，PGI3，PGG3，PGF3a

PGG2或PGH2在血小板内可转变为非常不稳定的、前列腺素衍生物凝噁烷（Thromboxane，TX）TXA2和TXB2有血小板聚集作用；在血管内皮转为PGI2可抑制凝血噁烷的作用。 linchuangyingyangxue116.jpg （2）生物活性与代谢方面 ①维持水平衡 ②调节胆固醇代谢 ③促进儿童生长发育 ④维持皮肤健康，促进毛发增长 ⑤维持生殖作用 ⑥可供应能量

脂肪组织的甘油三酯中亚油酸约占1０～12％，一个成人脂肪组织中可能有700g必需脂肪酸，如能自组织动员出一部分EFA可供人体应用数周，能防止必需脂肪酸缺乏，但新生儿体内必需脂肪酸储存很少，较成人易发生必需脂肪酸缺乏症EFAD的可能性大。
发生EFAD的原因有三：
（1）饮食中缺乏必需脂肪酸 可见于婴幼儿，成其是母亲在妊娠哺乳时营养不良，缺乏乳汗，婴儿无适当代乳或离乳食品时可发生本症。新生儿组织中EFA含量很低，如喂给含亚油酸很低的配方牛奶，可加重EFA 缺乏。新生儿缺乏EFA 一周后，就可发生皮肤症状。四个月大的小儿，若喂给脱脂奶粉，由亚油酸生热占总热量的0.1％以下时，三个月后可发生EFA缺乏的皮肤症状。在有严重蛋白质、能量营养不良的Kwashiorkor婴儿，给缺脂高蛋白质食物时，可促进生长发育，但也促使EFAD症状较早出现。学龄儿童在每日吃入的EFA少于3 ～4g时，可得蟾皮症（phrynoderma）。Gopalan认为此病与EFA及维生素B族缺乏有关，给EFA7g·d-1可愈。
（2）长期使用未加脂肪乳剂的静脉营养 这时一方面由于缺乏EFA摄入，另一方面由于持续注射大量葡萄糖而引起高胰岛素血症，发生肝内糖原和脂肪的蓄积过多，导致肝功损害及脂肪肝，同时抑制脂肪分解，阻碍脂肪组织中储存的必需脂肪酸释放入血，因而发生EFAD。成人可于用三天至四周不含EFA的静脉营养后，发生EFAD的生物化学变化，经1～2个月后发生临床症状。对小儿则发病更快。胖人敏感性较低。
（3）小肠切除术后 因各种原因切除了大部分小肠的病人，在口服脂肪后可引起腹泻，故常采用低脂膳 ，而引起EFAD。

Burr1929年给刚离乳幼鼠以无脂饲料，它们在2～3贮存器内能正常生长，然后生长速率下降，到8～10周停止生长，同时可见皮肤上有湿疹样鳞皮，尤以尾部更为明显。除鳞状变外，还可坏死，脚爪及全身各部皮肤无处不受影响，口周围皮肤粗糙、脱毛，肩胛中间最为明显。 人类缺乏EFA的症状与鼠相似。 （1）皮肤症状与失水 由于细胞膜构造及功能失常所致，实际上所有易于见为的缺乏症状皆因此而起。毛细血管通透性及脆性增加，红细胞脆性增加，易发生渗透性溶血，线粒体异常肿胀。皮肤呈现干燥、脱屑、肥厚、鳞皮、毛发稀疏，发生红色斑疹或丘疹，有的婴儿经三个月无脂静脉营养后，三个半月发生躯干及四肢片状剥脱性皮炎。一般皮肤症状先见于前臂，个别成人皮肤症状不明显。 （2）生长发育速率降低 由于线粒体功能失常，导致代谢率增高，而致能量不足，因而婴儿生长迟缓。 （3）肠胃道及肝、肾异常 因肠道粘膜细胞分泌脂肪微粒的能力降低，而致肠内膜细胞中充满脂肪，可以导致腹泻。肝脏释放极低密度脂蛋白的能力也降低，脂肪在肝中存积而形成脂肪肝。又由于脂肪中前列腺素缺乏，不能抑制脂解作用，因而大量脂肪酸涌向肝脏，也促进脂肪肝的形成。肾脏可有退行性变化。 （4）血小板功能失常 由于前列腺素合成受影响，血小板粘附性增加，易于聚集，但有的EFA缺乏的新生儿发生血小板解聚异常迅速，以致有出血倾向。由此可见，EFA缺乏症状反映了前列腺素缺乏的症状。 （5）易感染 用缺少EFA的奶制品喂养的婴儿，易于感染，EFAD患儿可死于感染。 （6）血脂及体脂组成异常 用无脂肪的静脉营养几日后，就可发现血清甘油三酯中16:1及18:1脂肪酸较对照者增加，这是由膳食中碳水化合物形成的。正常婴儿胆固醇酯中的脂肪酸主要为18:2ω6及18:1ω9，含20:4ω6可达54±1.6％ ，而20：3ω9仅有痕迹量。缺乏EFA时，20:3ω9升高，20:4ω6降低。血清磷脂中的脂肪酸构成的变化最明显，因其中含有更多的20：4ω6及其长链多不饱和脂肪酸，缺乏EFA时可首先见到血清磷脂中16:1及18:1增加，20:4ω6及18:2ω6及18:2ω6降低，20:3ω9增加，然后血清中有同样变化。血清中w6脂肪酸减少后，继之以脏器脂类中w6脂肪酸的减少。成人血浆及血小板中脂肪酸组成也有类似变化。婴儿血中脂肪酸组成变化快，可能因其体内18:2ω6储存少而生长组织对其需要更高之故。如一个婴儿4月用无脂静脉营养4.5个月后，死于感染，其血清卵磷脂中20:3ω9/20:4ω6比值为5.95，胰、肝、肾上腺、肾、结肠、脊髓中脂肪酸此比值分别为6．0、4．95、3．93，2．69、2．53，及1.1。20:3w9/20:4w6比值也可简作T3/T4（表21-1）。 表21-1正常成人与EFAD患者血浆及血小板中脂肪组成（％）（X±SE）

脂肪酸	血浆管		血小板		血清卵磷脂
	正常人（8例）	EFAD患者（9例）	正常人（11例）	EFAD患者（9例）	DFAD婴儿
16:0	18.9±0.6	24.2±0.81	19.0±0.78	21.7±1.7	30.1
16:1ω7	3.8±0.42	16.9±1.0	6.5±0.74	11.6±1.2	5.5
18:0	3.9±0.24	4.50±0.24	7.1±0.68	5.5±0.58	12.3
18:1ω9	17.9±0.85	24.8±0.95	22.8±1.2	21.3±1.1	30.8
18:2ω6	38.3±1.8	12.2±1.9	17.3±1.6	14.8±4.8	1.8
18:3ω3	0.64±0.06	0.41±0.27	0.56±0.11	0.92±0.86	—
20:0	0.83±0.06	1.3±0.17	0.61±0.08	1.2±0.49	—
20:3ω9	0	1.6±0.21	0	1.1±0.08	13.1
20:3ω6	1.1±0.09	1.4±0.09	1.0±0.13	1.5±0.41	—
20:4ω6	8.1±0.38	5.1±0.34	9.6±0.94	6.3±0.98	2.2
T3/T4	0	0.31±0.05	0	0.20±0.01	5.95

21.4 诊断 如前所述EFAD患者血浆中脂肪酸组成有变化，最明显的是正常人血浆中20：3ω9为痕迹量，EFAD患者20：3ω9增多。正常情况下亚油酸可以抑制油酸的代谢，18：1ω9很少形成20:3ω9，当ω6脂肪酸缺乏时，18:1ω9代谢不受抑制，20:3ω9形成较多（见图21.2），18:3ω9与20:4ω6的比例增加到较大，一般认为血浆中T3/T4比值（triene/tetraene）>0.4表示有EFAD，Holman 1979年提出此值>0.2表示有EFAD。有人认为血清中磷脂内含有的20:4ω6及其他长链PUFA 所占比例较大，可作为观察膳食中EFA含量影响的最佳指标。Martin Preaene认为如检查EFAD患者血浆吕磷脂酰胆碱（即卵磷脂）中的脂肪组成，triene/tetraene比值可定为“1”，较更有临床意义。一般在血中脂类的T3/T4比值有显著变化后，至少一方有临床症状出现，故可用此比值作为EFAD早期诊断指标。而皮肤症状及营养史可作为临床症状的诊断指标。 linchuangyingyangxue117.jpg亚油酸对油酸代谢的限制 图21-2 亚油酸对油酸代谢的限制

实验动物出现的EFAD，除性腺萎缩外，皆可治愈。人体的EFAD可用EFA治愈。EFA入体途径有三①如胃肠道吸收良好，可能自膳食供应。不能正常用膳而需鼻饲者，可采用各种经肠营养用要素膳，其中含有足量蛋白质、脂肪及热能。国外几种口服或管饲膳食的营养素含量见下表21-2。国内已研制应用。因静脉营养需作静脉穿刺，并有感染的可能，现对不能正常用膳的病人应尽量采用管喂，静脉营养可适用于家庭病床。 表21-2 国外几种口服或管饲用膳的蛋白质与脂肪含量

商 品 名	用量（ml）	蛋白质（g）	脂肪（g）	热能（kJ）
Fortison energy plus	2000	100	130	12600
Ensure plus	1800	104	101	11928
Isocal	1896	64	84	8484
Ensure	1886	70	70	8400
Nutrauxil	2000	76	68	8400
Clinlfeed protein rich	1875	150	55	10500
Nutranel	1750	80	20	8400

②可自静脉输入脂肪乳剂，脂肪乳剂是由脂肪（开始用棉籽油，现多用豆油，也有用龚花油者），以起稳定作用的乳化剂（如大豆磷脂、卵黄磷脂）乳化，加入保持水相等渗的物质如葡萄糖、山梨醇、甘油等制成的乳剂。乳化后脂肪颗粒直径小于0.5um，10％乳剂能供能量4620kJ，无抗原性，可反复应用。其脂肪微粒入体后清除与血浆乳糜微粒、甘油三酯清除的动力学相同。国际静脉营养学会提议，静脉营养液热量分配是氨基酸20％，糖类50％，脂肪30％，三者之外还要加上无机盐与维生素。脂肪乳剂剂量是1～2g·kg-1·d-1，有人用到4g·kg-1·d-1，现将国内外常用品种列于表21．3。不论口服或静脉输入，亚油酸所供热能必需超过总热能的2％，为治疗EFAD，静脉或口服上述含脂肪制剂应在11天以上方有效果。 ③经皮肤涂抹，作过肠切除或有其他肠道疾患不能口服脂类者，可用葵花籽油直接搽在EFAD病人皮肤上，仅需2～3mg·kd-1·d-1就能纠正皮肤症状，治疗后1～2周，血清T3可从治疗前的10～12％下降到<4％，12周后降为1％，亚油酸从2～4％升高到18～20％。 表21-3 国内外几种脂肪乳剂组成（静脉注射用）

原料	Intralipid 瑞典制		Lipofundins 西德制		Intralipos 日本制		Infatmul中国制
油脂%	10%	20%	10%	20%	10%	15%
大豆油（g）	100	200	100	200	100	150
大豆磷脂（g）	20	20	7．5	15		15
蛋黄卵磷脂（g）	12	12			12
甘油（g）	25	25			25	25
山梨醇（g）
木酮糖（g）
加蒸馏水至	1升	1升	1升	1升	1升	1升

（1）营养卫生知识的广泛宣传 让广大群众了解热能及各种营养素的生理意义，EFA对人体机能的重要性及来源。需要量及补充方式。宣传母乳喂养，因人乳中亚油酸较多，人乳喂养儿血磷脂中T3/T4低于牛乳喂养儿。 （2）研究不同人群EFA需要量、供给量，EFA 的供给量应能预防皮肤病变，并促进儿童生长发育。Cuthbertson测知婴儿需要15mg·100kj，EFA供热至少应为总热能之0.6%，Holman认为EFA 供热占总热能的1．4%更好。较大儿童EFA 供给量应该是5～10g·d-1。成人患者需要EFA48mg·100kJ或EFA 供热占总热量2%，EFA需要量与患者饥饿程度及分解代谢加速的程度有关。对健康成人需要量稍低，达到热量的1%时，可避免皮肤症状发生。 （3）EFA主要食物来源是植物油，其他食物中也有少量见表21-4。 表21-4 每百克食物中亚麻油酸与亚麻油酸含量

食物名称	脂肪含量（g）	亚汪酸含量（g）	亚麻油酸含量（g）
猪油（炼）	99	8.2	0.2
鸡油	99	24.5	1.3
豆油	100	52.2	10.6
玉米油	100	47.8	0.5
花生油	100	37.6	…
芝麻油	100	43.7	2.9
菜子油	100	14.2	7.3
棉子油	100	55.6	…
猪 心	6.3	1.5	0.3
鲤 鱼	2.7	0.4	0.1

（4）EFA用量亦不可过多。最大的摄入量不得使其热比超过40%。膳食EFA对一些脂肪酸合成酶不抑制作用，由于脂肪合成受抑制，膳食中脂肪可沉积于体脂中。摄入大量EFA的害处是：①增加维生素E的需要量，由于PUFA半寿期比维生素E长，所以在给大量PUFA后，虽再降低PUFA，组织中维生素E储存量仍低；②由于PUFA对各种细胞的生长都可加强，故对恶性肿瘤细胞生长，尚无定论；③PUFA可生成过氧化物，但过氧化作用并非随处发生，而是在细胞膜部位脂质双层的PUFA，在组织分裂时遇到含铁的本科氧及其他前氧化剂（proxident），如抗坏血酸等才能发生，平时与这些物质并不相遇。活体组织可吸许多方法保持自己不被氧化，主要保护物是生育酚，故食入PUFA必须同时食入维生素E，酒精可引起肝线粒体膜的过氧化，不宜多饮用。 （5）医生要避免医源性的EFAD，对必需使用肠外营养的病人必须在氨基酸、葡萄糖之外给脂肪乳剂。不能口服脂肪者也可用皮肤上涂抹植物油的方法经皮供给EFA，医生对患者食用EFA的具体数量与来源应予指导。

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