第十三章 糖尿病高脂血症与动脉粥样硬化

严重糖尿病常合并器官小动脉和神经损害。表现为细小动脉的硬化和特殊器官的功能衰竭，但动脉硬化并非糖尿病的特殊临床表现。本文主要就糖尿病的脂质代谢及其有关的细胞生物学等方面的相关关系作一概述。
统计糖尿病死亡的病因，占第1位的是动脉硬化为主体的病变。糖尿病发生动脉硬化的类型为门克伯型（Monckerg）硬化，这种硬化主要发生在肌性动脉，引起脏器的缺血而导致脏器损害。脏器缺血性损害主要是由粥样硬化引起，而糖尿病则是病因之一。研究糖尿病与非糖尿病动脉硬化的病理组织发现，在形态学的改变基本相同。糖尿病患者的动脉硬化又多发生于末梢血管，为什么有这种部位差异还有待于进一步研究。

糖尿病患者由于胰岛素不足或增高引起各种类型的高脂血症，或者血清脂质水平正常，其运输脂类的脂蛋白异常（如LDL增高）都可引起和促进动脉硬化的形成，糖尿病人高甘油三酯代谢如图13-1所示。糖尿病时血中TG、VLDL增加，并且有脂蛋白组成成分含量的变化，这种变化与参与代谢的酶以及受体的关系，使其进一步导致脂蛋白代谢的失调。糖尿病时LPL活性降低，从而使CM、VLDL的甘油三酯含量增高而促使血中LDL浓度增加，LDL可以通过泡沫细胞的产生，而促进动脉硬化的形成。
dongmaizhouyangyinghua091.jpg糖尿病与高甘油三酯血症
图13-1　糖尿病与高甘油三酯血症

糖尿病的代谢异常主要是胰岛素的不足和血糖增高所致，病理表现在特殊的器官出现小动脉硬化。目前认为，糖尿病出现动脉硬化的直接原因是糖化蛋白的出现以及细胞内间质萄聚糖过量表达等因素所导致的结果。
1．细胞外的变化-糖化蛋白的出现
体内蛋白（氨基酸），在非酶作用下与糖结合的产物称为糖化蛋白，典型代表为HbAIC，这一反应过程称为Maillard反应，如图13-2所示。
dongmaizhouyangyinghua092.jpgMaillard反应（前后两阶段）与AGE结构体
图13-2 Maillard反应（前后两阶段）与AGE结构体
糖化蛋白的反应分为前期阶段和后期阶段，前期阶段中，糖的醛基与蛋白质的氨基酸进行非酶促反应，形成席夫氏碱（schiff base）属于酰胺物生成阶段，为可逆反应。进而变成稳定的高级糖基化终产生（advancedglycosylation end product,AGE），此为后期阶段。AGE物质包含有吡咯醛（pyrrole aldehyde）、戊苷糖（pentosidine）和交联体[crosslinesA(B)]。体内各种蛋白质均有可能被糖基化，而改变其功能。
细胞外的血红蛋白最易糖基化，各种糖化蛋白的共同点是使代谢速度减慢，唯一例外是糖化HDL则使代谢速率加快，促成细胞间质（特别是胶原纤维、弹性纤维等）、凝血纤溶系统有关蛋白机能改变。
糖化LDL使其与LDL受体的结合率降低，代谢速度延缓。据此推测，糖基化的介入，使胶原纤维结合性增强，从而易沉积在细胞间质。HDL从细胞内将胆固醇转移出来（脱泡沫化作用）以及防止细胞摄取胆固醇过多（抗泡沫化作用），从而防止动脉粥样硬化的形成，成为抗动脉粥样硬化因素。ApoAⅠ是HDL受体的重要配体，属于清除胆固醇作用的颗粒，HDL糖基化成糖化HDL后，其清除胆固醇作用能力降低，这是因为ApoAⅠ作为配体的机能经糖基化后而减弱。
另外，糖化反应可生成超氧化物，在微量铁和铜等金属离子存在下，生成羟自由基并可切断DNA，使其表达的脂蛋白中的蛋白质变性、交联和断裂并引起脂质过氧化。高浓度胆固醇条件下进行氧化反应还可使胶原纤维交联。随糖化脂蛋白反应进行的同时可使超氧化物羟自由基进一步促成过氧化脂质及氧化脂蛋白生成。一旦LDL糖基化，生成氧化LDL，则糖尿病状态更容易出现，LDL的糖基化反应可被超氧化物歧化酶（SOD）抑制，从而消除氧自由基对LDL的糖基化作用。
巨噬细胞膜上存在有对AGE特异结合的部位（AGE受体），属于一种可被醛基修饰的蛋白质。检查AGE受体亲合力结果发现，AGE受体具有特异识别修饰蛋白的作用。AGE受体的生理机能，并非单纯介导洗除AGE，也参与介导分泌各种细胞因子，这些因子具有类似血管箭毒碱的作用，与微循环调节有关系。经实验证明，AGE修饰的牛血清白蛋白（BSA）具有促进单核和泡沫细胞的移动，对血管内皮存在的AGE受体及AGE-BSA血管透性均有影响。
2．细胞内的变化
糖尿病由于胰岛素的不足，糖酵解代谢速率降低，血糖浓度增高，山梨醇代谢旁路活性加强。因酶的诱导作用，醛糖还原酶活性增加，从6-磷酸葡萄糖生成山梨醇增加，山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下转变为6-磷酸果糖。醛糖还原酶（aldose reductase,AR）活性与葡萄糖浓度成正相关。但山梨糖醇脱氢酶（SDH）活性变化不大。细胞内山梨糖醇浓度增多，使细胞渗透压升高，细胞机能下降，出现蛋白变性，眼组织则出现白内障，这些改变均属于细胞内的代谢变化。动脉壁细胞特别是平滑肌细胞的山梨糖醇的沉着与动脉硬化形成是否有一定的关系还有待于进一步研究。

动脉壁硬化中的泡沫细胞来源于单核细胞和巨噬细胞，最近的实验证明也有淋巴细胞参与其中。但对免疫细胞的T淋巴细胞在动脉壁中出现的意义还未完全明了。巨噬细胞在形成泡沫细胞过程中分泌液体细胞因子，在T淋巴细胞与巨噬细胞共存的条件下，加速巨噬细胞胆固醇酯的合成，从而影响巨噬细胞的脂质代谢。在糖尿病时，脂蛋白（特别是LDL）可与其相应抗体结合而形成复合物，并且可使复合物氧化或糖基化，在红细胞、淋巴细胞、内皮细胞、细胞分泌的细胞因子以及粘着分子共同参与下促进粥样硬化的形成，如图13-3所示。

大鼠实验证明，糖尿病时血管平滑肌细胞表面的PDGF-β受体过度表达，使该细胞增殖明显加快，糖尿病组比非糖尿病组增殖显着增强，细胞因子分泌增多。对此，可以认为糖尿病代谢异常是使细胞因子分泌异常而导致平滑肌细胞增殖加快。
动脉粥样硬化的研究是从脂质代谢以及与代谢相关的诸因素的研究开始的，这些因素对阐明硬化的形成起着重要作用。糖尿病动脉硬化有哪些特点。又有哪些特殊因素参加，是急待解决的难题之一。
dongmaizhouyangyinghua093.jpg动脉硬化疾病机制中的免疫反应（假说）
图13-3 动脉硬化疾病机制中的免疫反应（假说）
LDLIC：LDL免疫复合物；粘着分子：ELAM-Ⅰ、VCAM-Ⅰ、ICAM-Ⅰ、athero-ELAM。

随着饮食习惯的改变，缺血性心脏病发病率在逐年增加。流行病学调查表明，血清胆固醇水平升高，与粥样硬化呈正相关。其发病率与血清胆固醇呈正相关。与HDL-C呈负相关，与血清甘油三酯的关系尚无定论。
动脉粥样硬化初期，首先是内皮细胞受到损害，原因未明。高脂血症时，各种脂蛋白在血液中滞留，其间可能有脂质过氧化并参与内皮细胞的损害。用氧化脂蛋白抗体证明在粥样硬化灶内有氧化脂蛋白的存在；临床上用抗过氧化的药物可使家族性高胆固醇血症病人脂肪瘤变小。事实表明，高脂血症或脂蛋白血症的过氧化作用与动脉粥样硬化的成因密切相关。
一、原发性高脂血症种类
原发性高脂血症主要有以下几种：原发性高乳糜微粒血症；家族性高胆醇血症；家族性复合性高脂血症；内源性高甘油三酯血症；家族性Ⅲ型高脂血症；原发性高HDL血症。
二、动脉硬化的危险因素
原发性高脂血症是缺血性心脏病的危险因素之一。统计结果显示，心肌梗塞多数出现高脂血症伴有HDL-C降低。
动脉粥样硬化总的来说是遗传因素加上后天因素的疾患。Reaven认为动脉粥样硬化与胰岛素抵抗性、糖耐量异常有关，高胰岛素血症、高VLDL血症、HDL-C降低、高血压等因素属于代谢综合症X的概念（msyndrome X）。Kaplan等提出，上半身肥胖、糖耐量异常、高脂肪血症及高血压等为致命四重态度奏（deadly quartet）。这些因素相互作用、相互促进，可加快动脉粥样硬化的形成，单抽出某一个因素来考虑可能就无统计学意义。例如单独考虑胰岛素抵抗，代谢综合症X及致命四重奏的理论就不可能成立。
单纯脂肪组织过剩堆积的代谢紊乱与高血脂、高血压没有直接的关系，仅仅是属于脂肪分布异常症。只有在胰岛素抵抗出现的前提下，才考虑属于与动脉粥样硬化发生相关的代谢综合症X及致命四重秦。
通过冠脉造影确认的冠心病的患者观察，其中约25%为肥胖患者，它的内脏几乎都有脂肪过量堆积，并且表现为高血脂、耐糖量异常、高血压的综合异常。对不肥胖的患者进行脂肪分布分析，测量身高、体重，进行折算，与皮下脂肪相同厚度的正常人相比，内脏脂肪面积平均增加了2倍。从个人单个分析表明，体重正常者，内脏脂肪的堆积也是动脉粥样硬化形成的危险因素。
三、内脏脂肪的分子生物学
内脏脂肪细胞中脂肪储存有三个途径：①以乙酰COA为基质，经乙酰COA合成酶（ACS）催化合成中性脂肪；②由富含中性脂肪的脂蛋白在LPL参与下提供脂肪酸；③血浆葡萄糖经通道蛋白（channel protein）的葡萄糖转运蛋白（glucosetransporter,Glu T4）被摄取进入细胞代谢成乙酰COA，再合成脂肪酸，见图13-4。
dongmaizhouyangyinghua094.jpg脂肪组织代谢图
图13-4 脂肪组织代谢图
内脏脂肪组织中，脂肪、糖的摄取、储存过程、能量代谢诸方面等更容易受遗传因素的影响。
四、结语
关于高脂血症导致动脉硬化的免疫学研究已有一定的成绩，但在其发生初期还有许多未知的难题。
动脉粥样硬化（缺血性心脏病等）存在着多种危险因素，如内脏脂肪集积、糖耐量异常、高脂血症、高血压等。内脏脂肪集积的过程如图13-5所示。
dongmaizhouyangyinghua095.jpg内脏脂肪症候群代谢异常
图13-5 内脏脂肪症候群代谢异常
（钱士匀）

1.WiztumJL,Fisher M,Pietro T,et al .Nonenzymatic glucosylation of high-densitylipoprotein accelerates its catabolism in guinea pig.Diabetes,1982,31:1029-1032
2.CheungMC,Albers JJ.Characterization of ilpoprotein particles isolated byimmunoaffinity chromatography:partices containing AI and AⅡand partices containing AI but no AⅡ,J Biol Chem ,1984,259:12201-12209
3.AaraiK,Maguchi S.Glycation and inactivationof human Cu-Zn-Superoxidedismutase:Identeficationi of the in vitro glycated sites J BiolChem,1989,262:16969-16972
4.VlassaraH,Brownle M,Manogue K,et al.Cachectin TNF and IL-1induced by glucose-modifiedprotein:role in mormal tissue remodeling scicnce ,1988,240:156
5.KirsteinM,Aston C,Hints R et al.Receptor-specific inductionof insulin-lide growthfactor I in human monocytes by advanced glycosylation end product modifiedprotein.J Clin Invest .1988,90:439-446
6.Fievetc,TheretN,Shojaee N,et al.Apolipoprotein Ai containing partices and rveversecholesterol transport in IDDM,Diabetes ,1992,41(sappl.2):81-85
7.TakataK,Horiuchi S,Araki N,et al.Endocytic uptake of nonenzymatically glycosylatedproteins is mediated by scavenger receptor for aldehyde-modified proteins .JBiol Chem,1988,263:14819-14825
8.KannelWB,Hypertension and other riak factors in coronary heart disease,Am HeartJ,1987,114:918-925
9.RossR.The pathogenesis of atherosclerosis:a perspective fow the1990,Nature,1993,362:81-808
10.KiharaS,Matsuzawa Y,Kubo M,et al.Autoimmune hyperchylomicroemia New Engl J Med1989,320:1255-1259
11.SoriaLF.Ludwig EH,Clark HRG,et.al Association between a specific apolipoprotein Bmutation and familial defective apolipoprotein B.Pro Natl Acad Sci USA,1989,86:587-591
12.ShimomuraI,Tokunaga K,Jiaos,et al.Marded enhancement of acyl-CoA synthetase activity andmRNA paralleld to lipoprotein lipase mRNA,in adipose tissue of zucker obeserats .Biochim Biophys Acta ,1992,1124:112-118.
13.FujiokaS,Matsuzawa Y,T okunaga K,et al.Contrbution of intraabdominal fat accumulationto the imparement of glucose and lipid metabolism in humanobesity.Metabolism,1987,36:54-59
14.YamamotoA,Matsuzawa Y,Kishino B,et al.Effects of probucol on homozygous case of familialhyperc-holesterolemia .Atheroscterosis,1983,48:157-166