第四章 细菌的致病性和抗细菌感染的免疫

构成病原菌毒力的主要因素是侵袭力和毒素。

侵袭力（Invasiness）是指细菌突破机体的防御机能，在体内定居、繁殖及扩散、蔓延的能力。构成侵袭力的主要物质有细菌的酶、荚膜及其他表面结构物质。
1．细菌的胞外酶：本身无毒性，但在细菌感染的过程中有一定作用。常见的有：
（1）血浆凝固酶（Coagulase）：大多数致病性金黄色葡萄球菌能产生一种血浆凝固酶（游离血浆凝固酶），能加速人或兔血浆的凝固，保护病原菌不被吞噬或免受抗体等的作用。凝固酶是一种类似凝血酶原(Prothrombin)的物质，通过血浆中的激活因子变成凝血样物质后，才能使血浆中的纤维蛋白原变为纤维蛋白因而血浆凝固。金黄色葡萄球菌还产生第二种血浆凝固酶（凝聚因子），结合在菌细胞上，在血浆中将球菌凝集成堆，无需血浆激活因子，而是直接作用于敏感的纤维蛋白原。在抗吞噬作用方面，凝聚因子比游离血浆凝固酶更为重要。
（2）链激酶（Streptokinase）：或称链球菌溶纤维蛋白酶(Streptococcal fibrinolysin)，大多数引起人类感染的链球菌能产生链激酶。其作用是能激活溶纤维蛋白酶原或胞浆素原(Plasminogen)成为溶纤维蛋白酶或胞浆毒(Plasmin)，而使纤维蛋白凝块溶解。因此，链球菌感染由于容易溶解感染局部的纤维蛋白屏障而促使细菌和毒素扩散。致病性葡萄球菌也有溶纤维蛋白酶，称为葡激酶，其作用不如链激酶强，在致病性上意义不大。
（3）透明质酶酶（Hyaluronidase）：或称扩散因子(Spreading factor)是一种酶，可溶解机体结缔组织中的透明质酸，使结缔组织疏松，通透性增加。如化脓性链球菌具有透明质酸酶，可使病细菌在组织中扩散，易造成全身性感染。
此外，产气荚膜杆菌可产生胶原酶，是一种蛋白分解酶，在气性坏疽中起致病作用。许多细菌有神经氨酸酶，是一种粘液酶，能分解细胞表面的粘蛋白，使之易于感染。A族链球菌产生的脱氧核糖核酸酶，能分解脓液中的DNA，因此，该菌感染的脓液，稀薄而不粘稠。
2．荚膜与其他表面结构物质：细菌的荚膜具有抵抗吞噬及体液中杀菌物质的作用。肺炎球菌、A族和C族乙型链球菌、炭疽杆菌、鼠疫杆菌、肺炎杆菌及流行性感冒杆菌的荚膜是很重要的毒力因素。例如：将无荚膜细菌注射到易感的动物体内，细菌易被吞噬而消除，有荚膜则引起病变，甚至死亡。
有些细菌表面有其他表面物质或类似荚膜物质。如链球菌的微荚膜（透明质酸荚膜）、M-蛋白质；某些革兰氏阴性杆菌细胞壁外的酸性糖包膜，如沙门氏杆菌的Vi抗原和数种大肠杆菌的K抗原等。不仅能阻止吞噬，并有抵抗体和补体的作用。此外粘附因子，如革兰氏阴性菌的菌毛，革兰氏阳性菌的膜磷壁酸在细菌感染中起重要作用。

细菌毒素（Toxin）按其来源、性质和作用的不同，可分为外毒素和内毒素两大类。 1．外毒素（Exotoxin）：有些细菌在生长过程中，能产生外毒素，并可从菌体扩散到环境中。若将产生外毒素细菌的液体培养基用滤菌器过滤除菌，即能获得外毒素。 外毒素毒性强，小剂量即能使易感机体致死。如纯化的肉毒杆菌外毒素毒性最强，1mg可杀死2，000万只小白鼠；破伤风毒素对小白鼠的致死量为10-6mg;白喉毒素对豚鼠的致死量为10-3mg。 产生外毒素的细菌主要是某些革兰氏阳性菌，也有少数是革兰氏阴性菌，如志贺氏痢疾杆菌的神经毒素、霍乱弧菌的肠毒素等。外毒素具亲组织性，选择性地作用于某些组织和器官，引起特殊病变。例如破伤风杆菌、肉毒杆菌及白喉杆菌所产生的外毒素，虽对神经系统都有作用，但作用部位不同，临床症状亦不相同。破伤风杆菌毒素能阻断胆碱能神经末梢传递介质（乙酰胆碱）的释放，麻痹运动神末梢，出现眼及咽肌等的麻痹；白喉杆菌外毒素有和周围神经末梢及特殊组织（如心肌）的亲和力，通过抑制蛋白质合成可引起心肌炎、肾上腺出血及神经麻痹等。有些细菌的外毒素已证实为一种特殊酶。例如产气荚膜的甲种毒素是卵磷脂酶，作用在细胞膜的磷脂上，引起溶血和细胞坏死等。 一般外毒素是蛋白质，分子量27，000-900，000，不耐热。白喉毒素经加温58～60℃1～2小时，破伤风毒素60℃20分钟即可被破坏。外毒素可被蛋白酶分解，遇酸发生变性。在甲醛作用下可以脱毒成类毒素，但保持抗原性，能刺激机体产生特异性的抗毒素。 表6-1 细菌外毒素举例

细菌种类	革兰氏染色	引起疾病	毒素名称	毒素作用方式
百日咳杆菌	-	百日咳	百日咳毒素	坏死性
内毒杆菌	+	肉毒中毒	6型特异性毒素①	麻痹（抑制乙酰胆碱释放）
Novyi氏水肿杆菌	+	气性坏疽	α-毒素	坏死性
			β-毒素	溶血性卵磷脂酶，坏死作用
			δ-毒素	溶血性
产生荚膜杆菌②	+	气性坏疽	α-毒素	溶血性卵磷脂酶，坏死性
			β-毒素	溶血性心脏毒素
			λ-毒素	溶蛋白性
破伤风杆菌	+	破伤风	破伤风溶血毒素 破伤风痉挛毒素	溶血性心脏毒素 引起骨骼肌痉挛
白喉杆菌	+	白喉	白喉毒素	坏死性
鼠疫杆菌	-	鼠疫	鼠疫毒素	可能坏死性
志贺氏痢疾杆菌	-	菌痢	神经毒素	出血性，麻痹性
霍乱弧菌	-	霍乱	肠毒素	引起小肠过度分泌液体
金黄色葡萄球菌	+	食物中毒	肠毒素	呕吐
		化脓性感染	α-毒素	溶血性，杀白细胞性坏死性
			β-毒素	溶血性
			δ-毒素	皮肤坏死性，溶血性，杀白细胞性
			杀白细胞素	杀白细胞性

化脓性链球菌	+	化脓性感染与猩红热	α-毒素	溶血性
			红疹毒素	猩红热红斑（疹）
			溶血毒素O	细胞毒性，溶血性
			溶血毒素S	收缩平滑肌，溶血性

① 毒素中C型与D型作用于低等动物。 ② 只例举由这种细菌产生的部分毒素。 2．内毒素（Eedotoxin）:内毒素存在于菌体内，是菌体的结构成份。细菌在生活状态时不释放出来，只有当菌体自溶或用人工方法使细菌裂解后才释放，故称内毒素。大多数革兰氏阴性都有内毒素，如沙门氏菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌等。 （1）化学成份：内毒素是磷脂一多糖一蛋白质（Phospholid-polysaccharide-protein）复合物，主要成份为脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)。是细胞壁的最外层成分，覆盖在坚韧细胞壁的粘肽上。各种细菌内毒素的成份基本相同，都是由类脂A、核心多糖和菌体特异性多糖（O特异性多糖）三部分组成。类脂A是一种特殊的糖磷脂，是内毒素的主要毒性成份。菌体特异多糖位于菌体胞壁的最外层，由若干重复的寡糖单位组成。多糖的种类与含量决定着细菌种、型的特异性，以及不同细菌间具有的共同抗原性。它还参与细菌的抗补体溶解作用。 内毒素耐热，加热100℃1小时不被破坏，必须加热160℃，经2～4小时或用强碱、强酸或强氧化剂煮沸30分钟才能灭活。内毒素不能用甲醛脱毒制成类毒素，但能刺激机体产生具有中和内毒素活性的抗体。 （2）内毒素的作用：内毒素对组织细胞的选择性不强，不同革兰氏阴性细菌的内毒素，引起的病理变和临床症状大致相同。 ①发热反应：内毒素作为外源性致热原（即热原质）作用于粒细胞和单核细胞等，使之释放内源性致热原，引起发热。 ②糖代谢紊乱：先发生高血糖，转而为低血糖，大量糖元消耗，可能与肾上腺素大量分泌有关。 ③血管舒缩机能紊乱：内毒素激活了血管活性物质（5-羟色胺、激肽释放酶与激肽）的释放。末梢血管扩张，通透性增高，静脉回流减少，心脏输出量减低，导致低血压并可发生休克。因重要器官（肾、心、肝、肺与脑）供血不足而缺氧，有机酸积聚而导致代谢性酸中毒。 ④弥漫性血管内凝血（Disseminatedintravascular coagulation,DIC）：内毒素能活化凝血系统的Ⅻ因子，当凝血作用开始后，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，造成DIC；由于血小板与纤维蛋白原大量消耗，以及内毒素活化胞浆素原为胞浆素，分解纤维蛋白，进而产生出血倾向。 ⑤施瓦兹曼现象（Shwartzmanphenomenon）：可能是由内毒素引起DIC的一种特殊形式。将内毒素注入动物皮内，次日再以内毒素静脉注射，数小时后第一次注射的局部皮肤出现坏死。如果二次均为静脉注射内毒素，就可出现DIC。现认为第一次剂量的内毒素封闭了单核吞噬细胞系统，以至不能消除第二次注入的内毒素，故发生这种反应。亦可用炭粒代替第一次内毒素剂量以阻断单核吞噬细胞系统，或以肾上腺皮质类因醇处理，也可得同样结果。 此外，内毒素还能引起早期粒细胞减少血症，以后继发粒细胞增多血症；活化补体C3，引起由补体介导的各种反应等。 表6-2 外毒素与内毒素的主要区别

区别要点	外毒素	内毒素
存在部位	由活的细菌释放至细菌体外	为细菌细胞壁结构成份，菌体崩解后释出
细菌种类	以革兰氏阳性菌多见	革兰氏阴性菌多见
化学组成	蛋白质（分子量27，000～900，000）	磷脂一多糖一蛋白质复合物（毒性主要为类脂A）
稳定性	不稳定，60℃以上能迅速破坏	耐热，60℃耐受数小时
毒性作用	强，微量对实验动物有致死作用（以ug计量）。各种外毒素有选择作用，引起特殊病变，不引起宿主发热反应。抑制蛋白质合成，有细胞毒性、神经毒性、紊乱水盐代谢等	稍弱，对实验动物致死作用的量比外毒素为大。各种细菌内素的毒性作用大致相同。引起发热、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少血症、施瓦兹曼现象等
抗原性	强，可刺激机体产生高效价的抗毒素。经甲醛处理，可脱毒成为类毒霉，仍有较强的抗原性，可用于人工自动免疫	刺激机体对多糖成份产生抗体，不形成抗毒素，不能经甲醛处理成为类毒素

病原微生物引起感染，除必须有一定毒力外，还必须有足够的数量和适当的侵入部位。有些病原菌毒力极强，极少量的侵入即可引起机体发病，如鼠疫杆菌，有数个细菌侵入就可发生感染。而对大多数病原菌而言，需要一定的数量，才能引起感染，少量侵入，易被机体防御机能所清除。
病原菌的侵入部位也与感染发生有密切关系，多数病原菌只有经过特定的门户侵入，并在特定部位定居繁殖，才能造成感染。如痢疾杆菌必须经口侵入，定居于结肠内，才能引起疾病。而破伤风杆菌，只有经伤口侵入，厌氧条件下，在局部组织生长繁殖，产生外毒素，引发疾病，若随食物吃下则不能引起感染。
病原菌的这种特性是它的寄生与机体免疫系统抗寄生相互作用，长期进化过程中相互适应的结果。

抗细菌感染的免疫是指机体抵御细菌感染的能力，是由机体的非特异性免疫和特异性免疫共同协调来完成的。先天具有的非特异性免疫包括机体的屏障结构，吞噬细胞的吞噬功能和正常组织及体液中的抗菌物质；后天获得的特异性免疫包括以抗体作用为中心的体液免疫和致敏淋巴细胞及其产生的淋巴因子为中心的细胞免疫。
病原菌侵入机体后，由于其生物学特性的不同，致病物质的不同。机体对它们的免疫反应也各有差别。

（一）机械的阻挡和排除作用
健康和完整的皮肤与粘膜能有效地阻挡细菌的侵入。呼吸道粘膜上皮细胞的纤毛向上颤动，可将细菌咳出或咽下；随粪便每日约排菌1012个；小便可清除尿道上皮的细菌。
（二）分泌液中化学物质的局部抗菌作用
汗腺分泌的乳酸，皮脂腺分泌的脂肪酸均有一定的抗菌作用。胃酸能杀死寒杆菌、痢疾杆菌和霍乱弧菌。阴道分泌物中的酸类亦有抗菌作用。前列腺分泌的精素（Spermine）是正常精液中存大的对革兰氏阳性细菌有效的抑制物。泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中广泛分布的溶菌酶能溶解革兰氏阳性细菌。
（三）正常菌群的拮抗作用
人体表以及与外界相通腔道中的正常菌群，可以通过它们的代谢产物对抗病原菌入侵。例如皮肤上的痤疮丙酸菌（Propionibacterium acnes）能产生抗菌性脂类、抑制金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌在皮肤上生长；肠道中的某些厌氧菌能产生脂肪酸阻止沙门氏菌在局部生存；肠道中大肠杆菌产生的大肠菌毒和酸性产物能抑制痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌；咽部的草绿色链球菌似能阻止肺炎球菌在局部生长；鼻腔的表皮葡萄球菌和类白喉杆菌能妨碍金黄色葡萄球菌定居等。当这种拮抗作用受影响时，则可发生菌群失调症。

抗毒性免疫是一种以体液抗体为主的免疫应答。许多以外毒素致病的病原菌造成的感染，如白喉、破伤风、气性坏疽及内毒中毒等，机体的免疫应答，主要表现为抗毒素（lgG）中和毒素的作用。由抗毒素与外毒素特异结合形成的复合物，可被吞噬细胞吞噬，并将其降解消除。抗毒素与毒素结合，可以通过空间阻碍使毒素不能吸附到敏感的宿主细胞（受体）上，或者使毒素生物学活性部位（酶）被封闭，从而使毒素不能发生毒性作用。应当指出，抗毒素不能对已与组织结合的毒素起中和作用。
根据外毒素的免疫特点，可应用类毒素进行预防接种，应用抗毒素血清进行早期治疗与紧急预防，使用时要保证“早期足量”。

病原侵入机体后，由于其生物学特征的不同，可分为胞外菌感染和胞内菌感染两类，机体对这两类感染的免疫反应是有差别的。

1．抗体对细菌繁殖的抑制作用：抗体与细菌结合，可以出现凝集和鞭毛制动现象，但一般而言，对细菌的活力只有微弱的影响，甚至没有影响。如果抗体的结合能抑制细菌的重要酶系统或代谢途径，则可能抑制细菌的生长。例如，某些细菌（例如败血巴氏杆菌）从血清转铁蛋白摄取铁的能力可被特异性抗体封闭，从而导致细菌生长受抑制。
2．抗体对细菌吸附作用的抑制：病原菌吸附到粘膜上皮细胞是造成感染的先决条件。粘膜表面的抗体，在防止病原菌对粘膜的侵犯中具有更重要的作用。在粘膜表面起这种作用的抗体主要是SlgA,它是局部免疫的主要因素。SlgA抗细菌感染可有以下几种方式：在补体和溶菌酶的参与下溶解某些细菌；在肠道局部增强吞噬作用；防止细菌对粘膜上皮细胞的吸附。例如SlgA能阻止链球菌、致病性大肠杆菌、霍乱弧菌、淋球菌、百日咳杆菌等对粘膜表面的吸附。至于SlgA阻断细菌与细胞吸附的精确机理尚不清楚。很可能是阻碍了细菌表面起吸附作用的特定部位与宿主细胞相应受体之间的相互作用。
3．抗体和补体对细菌的溶解作用：在许多感染中，机体能产生相应抗体（lgG、lgM、lgA），当细菌表面抗原和lgG、lgM结合的免疫复合物一旦通过经典途径使补体活化或由分泌型 lgA或聚合的血清lgA通过替代途径活化补体，即可引起细胞膜的损伤，最终发生溶菌。实验证明补体的溶菌作用仅对革兰氏阴性菌，其中包括霍乱弧菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等发挥作用。但这种作用往往并不彻底，仅使杆菌菌体膨大或变为球形，不引起溶解。但若于试验中系统中加入适量的溶菌酶，则可出现溶菌现象。
4．抗体和补体对吞噬作用的调理：抗体和补体单独能适当的靶细胞起调理吞噬作用，若两者联合作用效应更加强大。中性粒细胞和单核吞噬细胞表面具有lgg 的Fc受体。当 lgG 通过其特异性抗原结合部位（Fab）与细菌表面相应抗原结合后，其Fc段可与吞噬细胞表面相应Fc受体结合，即可在细菌与吞噬细胞间形成抗体“桥梁”，这不仅能促进吞噬细胞对细菌的吞噬，而且有助于强化细胞内的杀菌作用。
中性粒细胞和单核细胞表面还有C3b 受体。因此，细菌与所有能结合补体的抗体（lgg 、lgM ）形成的复合物，均可激活补体形成活化产物C3B，从而发挥调理吞噬作用。尤以lgM 的作用更强，此作用在感染的早期特别重要，因为此时lgM抗体占优势。

凡侵入人体后大部分时间停留在宿主细胞内并繁殖的病原菌称胞内寄生菌。例如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌等均属此类。由于抗体不能进入细胞内，所以体液免疫对这类细菌感染的作用受到限制，对胞内感染的防御功能主要靠细胞免疫。例如机体初次感染结核杆菌，由于细胞免疫尚未建立，吞噬细胞虽可将它们吞噬，但不能有效地消化杀灭，因此病原菌容易随吞噬细胞在体内扩散，蔓延，而造成全身感染。但在传染过程中，机体在病原菌的刺激下逐渐形成细胞免疫，通过致敏淋巴细胞释放的各种淋巴因子，激活吞噬细胞，可大增强其吞噬消化能力，抑制病原菌在吞噬细胞内生存，从而获得防御同种病种原菌再感染的免疫力。 表6-3 抗细菌感染免疫反应的主要类型

	主要类型	非特异性免疫			特异性免疫		举例
		吞噬	炎症	补体	抗体	致敏淋巴细胞
抗菌免疫	抗毒素免疫	+	-	-	卌	-	外毒素病菌
	以吞噬作用为主的免疫反应	卌	卌	++	++		化脓性球菌
	以补体、吞噬为主的免疫反应	卌	++	卌	++	++	某些革兰氏阴性菌
	以致敏淋巴细胞介导的免疫反应	卌	++	±	±	卌	细胞内寄生菌

病原菌在一定条件下侵入机体，与机体相互作用，并产生病理生理过程称为感染（Infection）或传染。传染过程的发展与结局，取决于病原菌的毒力、数量、机体的免疫状态以及环境因素的影响。

（一）外源性感染（Exogenous infection）
是指由来自宿主体外的病原菌所引起的感染。传染源主要包括传染病患者、恢复期病人、健康带菌者，以及病畜、带菌动物、媒介昆虫等。
（二）内源性感染（Endogenous Infection）
有少数细菌在正常情况下，寄生于人体内，不引起疾病。当机体免疫力减低时，或者由于外界因素的影响，如长期大量使用抗生素引起体内正常菌群失调，由此而造成的感染称之为内源性感染。

（一）隐性感染（Inapparent infection）
当机体有较强的免疫力，或入侵的病原菌数量不多，毒力较弱时，感染后对人体损害较轻，不出现明显的临床症状，称隐性感染。通过隐性感染，机体仍可获得特异性免疫力，在防止同种病原菌感染上有重要意义。如流行性脑脊髓膜炎等大多由隐性感染而获得免疫力。
（二）显性感染（Apparent infection）
当机体免疫力较弱，或入侵的病原菌毒力较强，数量较多时，则病原微生物可在机体内生长繁殖，产生毒性物质，经过一定时间相互作用（潜伏期），如果病原微生物暂时取得了优势地位，而机体又不能维护其内部环境的的相对稳定性时，机体组织细胞就会受到一定程度的损害，表现出明显的临床症状，称为显性感染，即一般所谓传染病。显性感染的过程在体可分为潜伏期、发病期及恢复期。这是机体与病原菌之间力量对比的变化所造成的，也反映了感染与免疫的发生与发展。
显性感染临床上按病情缓急分为感染和慢性感染；按感染的部位分为局部感染和全身感染。
1．局部感染（Local infection）局部感染是指病原菌侵入机体后，在一定部位定居下来，生长繁殖，产生毒性产物，不断侵害机体的感染过程。这是由于机体动员了一切免疫功能，将入侵的病原菌限制于局部，阻止了它们的蔓延扩散。如化脓性球菌引起的疖痛等。
2．全身感染（Systemic infection）机体与病原菌相互作用中，由于机体的免疫功能薄弱，不能将病原菌限于局部，以致病原菌及其毒素向周围扩散，经淋巴道或直接侵入血流，引起全身感染。在全身感染过程中可能出现下列情况：
（1）菌血症（Bacteremia）这是病原菌自局部病灶不断地侵入血流中，但由于受到体内细胞免疫和体液免疫的作用，病原菌不能在血流中大量生长繁殖。如伤寒早期的菌血症、布氏杆菌菌血症。
（2）毒血症（Toxemia）这是病原菌在局部生长繁殖过程中，细菌不侵入血流，但其产生的毒素进入血流，引起独特的中毒症状，如白喉、破伤风等。
（3）败血症（Septicemia）这是在机体的防御功能犬为减弱的情况下，病原菌不断侵入血流，并在血流中大量繁殖，释放毒素，造成机体严重损害，引起全身中毒症状，如不规则高热，有时有皮肤、粘膜出血点，肝、脾肿大等。
（4）脓毒血症（Pyosepticemia）化脓性细菌引起败血症时，由于细菌随血流扩散，在全身多个器官（如肝、肺、肾等）引起多发性化脓病灶。如金黄色葡萄球菌严重感染时引起的脓毒血症。
（三）带血状态
在隐性感染或传染痊愈后，病菌在体内继续存在，并不断排出体外，形成带菌状态。处于带菌状态的人称带菌者（Carrier）。带菌者是体内带有病原，但无临床症状。这种人不断排出病原菌，不易引起人们的注意，常成为传染病流行的重要传染源。健康人（包括隐性感染者）体内带有病原菌，叫健康带菌者。例如，在流行性脑脊膜炎或白喉的流行期间，不少健康人的鼻咽腔内可带有脑膜炎球菌或白喉杆菌。医护工作者常与病人接触，很容易成为带菌者，在病人之间互相传播，造成交叉感染。病愈之后，体内带有病原菌的人，叫恢复期带菌者。痢疾、伤寒、白喉恢复期带菌者都比较常见。因此，及时查出带菌者，有效地加以隔闻治疗，这在防止传染病的流行上是重要的手段之一。