第十一章 遗传病的防治

优生学（eugenics）是研究使用遗传学的原理和方法以改善人类遗传素质的科学，而与此有关的优境学（erthenics）则是研究用改善环境因素的方法来提高后代身心健康的科学。现在提倡的围产医学、优育、优教就是优境学的体现。这两门学科服从于同一目的，即改善人口素质。为达到此目的，还需要胚胎学、实验生物学、妇产科学、儿科学、卫生学、社会学、人口学、伦理学等协作研究以及社会各部门的密切配合。
早在公元前，古希腊哲学家柏拉图就提出择偶与生育年龄对后代健康的影响。我国《左传》中“男女同姓，其生不蕃”已指出了近亲婚配的危害。1983年美国的F.Galton首次提出了“优生学”的概念，他认为要“研究在社会控制下能改善或削弱后代遗传素质的动因，这种遗传素质包括体格，也包括智力”。但在第二次世界大战期间，优生学被法西斯主义和各族主义所利用，使优生学走入岐途。战后，批判了种族主义的科学，加之细胞、生化、分子遗传学，特别是产前诊断技术的发展，使优生学走上正轨并赋予了新的内容。在一些国家将优生学列入了教学内容，制定了优生法规，取得了采取优生的一批成果。优生学在20年代初即已传入我国，几经波折，70年代后，吴旻等专家重新指出我国实行优生的重要意义。由于计划生育的需要，我国有关部门开始重视，优生学得到迅速发展。当前国务院制订的《母婴保健法》，将进一步推动优生工作。
优生学的目标是改善人类的遗传素质以提高人口质量，为达此目的，首先必须从宏观和进化的角度判定人类性状的优劣，决定取舍，然后，提出改进整个国家和社会人口遗传素质的途径和措施。
根据采取的策略不同，优生学可分为正优生学(positive eugenics)或演进性优生学（progressive eugenics）和负优生学（negative eugenics）或预防性优生学（preventive ergenics）正优生学是研究维持和促进人群中有利（优良）基因频率的增长。这方面，人们设想或已经试行的措施是：①提倡优选生育，即鼓励在体格和智力上优秀的个体生育更多的后代，某些国家已在优生法中加以规定。②人工授精，指将丈夫或他人的精液用人工注射的方法注入女方生殖道，达到受精的目的，可用新鲜精液或液氮冷藏精液（可多次使用）。目前主要用于男性不育症，同时也用于男性患有显性遗传病者及夫妇同为隐性遗传病携带者，以及Rh血型不合者。如果要达到正优生学的目的，则在人工授精前要优选精子。国外已有“精子银行”，贮备各种可供选择精子尚待研究解决，但所谓挑选的优秀精子只是按供精者表型挑选，未必真正“优秀”。故如何优选精子尚待研究解决，但分离X和Y精子已成功，因而可控制人工授精的性别。此外，一个个体的精子使用次数也应有严格规定，否则会出现一系列伦理学问题。③试管婴儿（test tube baby）。实际上这一名词并不确切，应改为体外受精及胚胎移植。即应用腹腔镜将已成熟的卵子从腹腔内取出，在体外与精子受精。当卵裂进行到4-8细胞期时，将幼胚移植到子宫内，让其着床发育成胎儿。此法用以解决女性不育，特别是输卵管闭塞。将来如能满足胚胎在母体子宫发育的所有条件，有可能个体发发育全过程均在体外进行，此时所育的婴儿才是真正的试管婴儿。如果早期胚胎移植入另一妇女子宫，则称为“代育妈妈”。由于激发排卵和受精卵数目有时可超过需要，于是出现了所谓冷冻卵子库存和冷冻胚胎库技术。澳、英等国已育出冷冻胚胎婴儿。从1978年第一例“试管婴儿”报告以来，已有1000多例问世，我国北京、湖南、广州都有“试管婴儿”诞生。试管婴儿必须与我国的优生法规接轨，才有可能健康发展。④单性生殖，由于某些动物卵子未经受精，能自动发育为个体（自然单性生殖），高等动物在体外也能诱发卵子发育成个体（人工单性生殖），人们设想，人类如果实现单性生殖，可以避免男方致病基因传至后代，也是优生的一种手段。⑤遗传工程，人们设想将来可将健康人胞核移植给遗传女性患者的去核卵子中，甚至将正常基因转移到带有致病基因的卵细胞基因组中（参阅第十四章），达到治疗和优生的目的。这些想法虽然离现实尚远，但从技术上并非不能做到，主要应考虑其实际效益。负优生学是研究如何减少群体中有害的基因频率，减少遗传病的发生，这就涉及到遗传病的防治问题。

遗传病的预防主要注意下面几个环节：环境保护、遗传携带者的检出、遗传咨询、婚姻指导及选择性流产以及症状出现前的预防。

随着工农业生产的发展，环境污染与日俱增。大量废水、废气、废渣正严重威胁着人类健康，并已造成一定危害，因为环境污染不仅会直接引起一些严重的疾病（如砷、铅和汞中毒及其它职业病），而且会造成人类的遗传物质的损害而影响下一代，造成严重后果。 环境污染对人类遗传的危害主要有下述几个方面： 1．诱发基因突变能诱发基因突变的因素称诱变因素或诱变剂（mutagen）。除了电离辐射有强烈的诱变作用以外，食品工业中用以熏肉、熏鱼的着色剂、亚硝酸盐以及用于生产洗衣粉的乙烯亚胺类物质、农药中的除草剂，杀虫的砷制剂等都是一些诱变剂。 2．诱发染色体畸变可诱发染色体畸变的物质称染色体断裂剂（clastogen）。如上述的乙烯亚胺；药物中的烷化剂如氮芥、环磷酰胺等，核酸类化合物如阿糖胞苷、5-氟脲嘧啶等；抗叶酸剂如氨甲蝶呤；抗生素如丝裂霉素C、放线菌素D、柔毛霉素；中枢神经系统药物如氯丙嗪、眠尔通等；食品中的佐剂如咖啡因、可可碱等都是染色体断裂剂。一些生物因素如病毒感染也可引起染色体畸变，应该特别注意的是电离辐射除有诱变作用以外，也是强烈的诱发染色体畸变的因素。 3．诱发先天畸形作用于发育中个体体细胞能产生畸形的物质称为致畸因子或致畸剂（teratogen）。致畸因子虽已提出过很多，但有足够证据而公认的致畸因子并不多，现列于表11-1。 一般在胚胎发育的第20-60天是对致畸因子的高度敏感期，此期应特别注意避免与上述因子接触。 综上所述，环境污染造成的公害影响是严重而深远的。因此，做好“三废”的妥善处理，避免超剂量接触电离辐射、诱变剂和致畸剂，宣传戒烟戒洒（已证明酒精和尼古丁对生殖细胞有损伤作用），对各种新化学产品在出厂前进行严格的诱变作用检测，并对其使用进行必要的限制，这种综合的“环境保护”措施，对防止可能造成造成的遗传损伤是十分重要的。 表11-1 较公认的致畸因子及其对人体发育的影响

类别	致畸因子	所致畸形
病毒	风疹病毒 巨细胞病毒	先天性心脏病，白内障，耳聋 智力低下
电离辐射		小头畸形
药物	反应停 氨甲喋呤 孕酮 酒精 抗惊厥药	无肢症或海豹畸形 各种躯体畸形，包括颅发育不全，头发上卷，宽鼻梁，低位耳 女胎男性化 生长迟缓，智力低下，小头畸形，短眼裂 躯体和智力发育迟缓，眼距宽，低位耳，指甲或指骨发育不良

遗传携带者（geneticcarrier）是指表型正常，但带有致病遗传物质的个体。一般包括：
①隐生遗传杂合子；②显性遗传病的未显者；③表型尚正常的迟发外显者；④染色体平衡易位的个体。
遗传携带者的检出对遗传病的预防具有积极的意义。因为人群中，虽然许多隐性遗传病的发病率不高，但杂合子的比例却相当高。例如苯酮尿症的纯合子在人群中如为1：1000，携带者（杂合子）的频率为2：50，为纯合子频率的200倍。对发病率很低的遗传病，一般不做杂合子的群体筛查，仅对患者亲属及其对象进行筛查，也可以收到良好效果。对发病率高的遗传病，普查携带者效果显著。例如我国南方各省的α及β地中海贫血的发病率特别高（共占人群8%-12%，有的省或地区更高），因此检出双方同为α或同为β地贫杂合子的机会很多，这时，进行婚姻及生育指导，配合产前诊断，就可以从第一胎起防止重型患儿出生，从而收到巨大的社会效益和经济效益，不仅降低了本病的发病率，而且防止了不良基因在群体中播散。
染色体平衡易位携带者生育死胎及染色体病患儿的机会很大（参阅第二章），因此，对染色体平衡易位的亲属进行检查十分重要。
隐性致病基因杂合子检出方法的理论根据是基因的剂量效应，即基因产物的剂量，杂合子介于纯合子与正常个体之间，约为正常个体的半量，但因机体内外环境各种因素对基因表达的影响，以及检测方法的不同（直接测定基因产物或测定基因间接产物），使测定值在正常与杂合子之间，杂合子与纯合子之间发生重叠，造成判断的困难。
杂合子携带者的检测方法大致可分为：临床水平、细胞水平、酶和蛋白质水平及分子水平。从临床水平，一般只能提供线索，不能准确检出，故已基本弃用。细胞水平主要是染色体检查，多用于平衡易位携带者的检出。酶和蛋白质水平的测定（包括代谢中间产物的测定），目前对于一些分子代谢病杂合子检测尚有一定的意义，但正逐渐被基因水平的方法所取代。即随着分子遗传学的发展，可以从分子水平即利用DNA或RNA分析技术直接检出杂合子，而且准确，特别是对一些致病基因的性质和异常基因产物还不清楚的遗传病，或用一般生化方法不能准确检测的遗传病，例如慢性进行舞蹈病、甲型和乙型血友病、DMD、苯酮尿症等；最后，对一些迟发外显携带者还可作症状前诊断，因而有可能采取早期预防性措施，如成人多囊肾病等（参阅第十三章）。目前，用基因分析检测杂合子的方法日益增多，并逐步向简化、快速、准确的方向发展，以求扩大到高危人群的筛查。

新生儿筛查（neonatalscreening）是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。一般采取脐血或足跟血的纸片进行。选择的病种应考虑下列条件：①发病率较高；②有致死、致残、致愚的严重后果；③有较准确而实用的筛查方法；④筛出的疾病有办法防治；⑤符合经济效益。
有些国家已将此项措施列入优生的常规检查，筛查的病种达12种。我国这项工作刚起步。某些地区在进行，列入筛查的疾病有PKU、家族性甲状腺肿、G6PD缺乏症（南方）。对检出的患儿进行了预防性治疗，都取得了满意的效果。

遗传咨询、产前诊断和选择性流产被认为目前预防遗传病患儿出生的主要手段。由于遗传咨询是临床医生经常遇到的问题，故本书第十二章进行阐述，以引起重视。

对遗传病患者及其亲属进行婚姻指导及生育指导，必要时选择结扎手术或终止妊娠，可防止患儿出生，减少群体中相应的致病基因。
1．婚姻指导常染色体显性遗传病能致死、致残、致愚者，其下代患病风险达50%，不宜结婚是显而易见的。隐性遗传病杂合子间的婚配，是生育重型遗传病患儿的最主要来源，因此必须劝阻两个杂合子间的结婚。在尚无条件进行杂合子检测时，则应尽量避免近亲结婚，因为一种致病基因在亲属中的频率大大高于一般人群，故近亲结婚双方遗传病杂合子的机会大增。例如苯酮尿症群体中的杂合子频率为1：/50，则非近亲婚配出生纯合子患儿的概率为1/50×1／50×1／4＝1／10000，如为表兄妹结婚则出生患儿的概率为1／50×1／8×1／4＝1／600，则非近亲婚配者相差约6倍。发病率越低的隐性遗传病近亲结婚生育患儿的比率较非近亲结婚者越高。据世界卫生组织调查，非近亲婚配婴儿死亡率为24‰，而近亲婚配为81‰，约高3倍多。因此，我国婚姻法第二章第6条规定“血缘亲属及第三代以内的旁系亲属间不能结婚”，这是符合优生原则的。
2．生育指导对已婚的在优生法规中指定的遗传病患者，以及明确双方为同一隐性遗传病的携带者而又不能进行产前诊断时，最好动员一方进行绝育，如果母亲已怀孕则应进行产前诊断（参阅第十三章），确定胎儿的性别和疾病情况，进行选择性流产（selective abortion）。例如已知孕妇为甲型血友病携带者，女胎表型应为正常（其中50%为杂合子），但男胎是患儿的概率为50%。在无条件确定胎儿是否患儿时，最好仍进行男胎流产。随着产前诊断方法不断改进，选择性流产的针对性将日益增强。

有些遗传病常需在一定条件下才发病，例如家族性结肠息肉，在中年以前常无不适，但到40-50岁，则易发生癌变；大多数红细胞G6PD缺乏症患者在服用抗疟药、解热止痛剂或进食蚕豆等之后才发生溶血。对诸如此类的遗传病，若能在其典型症状出现之前尽早诊断，及时采取预防措施，则常可使患者终生保持表型正常。
对发病率高、危害性大的遗传病进行群体普查（population screening）是症状出现前预防的重要手段。普查可以是全民性的，也可以是选择性的。前者适用于基因频率高的疾病，如红细胞G6PD缺乏症、地中海贫血、家族性甲状腺功能低下等。例如广东省蚕豆病研究协作组曾在兴宁县2个公社（乡）普查38000余人，查出G6PD缺乏者2000余人，于是把蚕豆病预防对象集中在这小部分人，收到了良好的效果。选择性普查常采用多种有关疾病联合进行检测，称为多病性普查技术（multidisease screening technique）。这种普查多在新生儿中进行。
出生前预防是症状出现前预防的新进展，例如有人给临产前的孕妇服小量苯巴比妥以防新生儿高胆红素血症；给妊娠后期的母亲服维生素B2，防止隐性遗传型癫痫；对妊娠凌半乳糖血症患儿的孕妇禁食含有乳糖的食品，11例患儿中10例未出现半乳糖血症症状。

染色体病不仅没有办法根治，改善症状也很困难，个别性染色体异常，如Klinefelter综合征早期使用睾酮，真两性畸形进行外科手术等，有助于症状改善。由于多基因病的发病中环境因素起着重要的作用，故对药物及外科手术有肯定的疗效，在此不多赘述。
分子病和酶病的治疗目前只能针对不同的发病环节，采取措施，可收到一定的效果，有些还只能达到在一定时期内改善症状的目的。

1．矫正畸形将遗传病所产生的畸形进行手术矫正，可收到较好效果。例如，先天性心脏病的手术矫正；唇裂和（或）腭裂的修补；多指（趾）症的切除等。
2．回肠-空肠旁路术可使肠管胆固醇吸收减少，从而降低高蛋白血症患者的血胆固醇浓度，等等。
3．替换病损组织器官例如对胰岛素依赖性糖尿病患者进行胰岛细胞移植；对重型地中海贫血及某些免疫缺陷症患者施行骨髓移植术；对遗传性角膜萎缩症患者施行角膜移植术，等等。此外，由于成功的同种异体移植可以持续提供所缺乏的酶或蛋白质，因而越来越受到重视。例如用肝移植治疗α1抗胰蛋白酶缺乏；用肾移植治疗胱氨酸病；成纤维细胞移植治疗粘多糖病。由于移植物能提供正常酶源，故这种移植又称为酶移植（enzyme transplantation）。

遗传病发展到各种症状已经出现时，机体器官已造成一定损害，此时内科治疗主要是对症治疗，这类治疗主要是针对分子代谢病。治疗原则可以概括为补其所缺、禁其所忌和去其所余。
1．补其所缺分子病及酶病多数是由于蛋白质或酶的缺乏引起，故补充缺乏的蛋白质、酶或它们的终产物，常可收效，但这种补充一般是终生性的。例如甲型血友病患者给予抗血友病球蛋白；垂体性侏儒症者给予生长激素；家族性甲状腺肿者给予甲状腺制剂；免疫缺陷病人输注免疫球蛋白等。对酶缺乏患者直接输注酶，从理论上应该收到良好效果。但在实际中遇到下列困难：①输注的酶半减期短，难以持续生效；②注入的酶滞留血浆或组织间隙，难以进入细胞发挥作用；③引起免疫反应而失效或对机体有副作用；④酶制剂难以大量供应。为解决这些困难，目前采用的方法是：（a）酶的诱导。因为有的酶缺乏并非本身结构基因突变，而是由于调节失灵，故通过药物、激素或营养物质可诱导合成缺乏的酶。如苯巴比妥能诱导肝细胞滑面内质网合成葡萄醛酸尿苷转移酶，可防止某些新生儿高胆红素血症；雄性素可诱导α1抗胰蛋白酶合成。如果酶活性缺乏是由于某些辅因子缺乏，则补充相应的辅因子即可收到疗效，如用维生素B12治疗甲基丙二酸尿症；用B2治疗支链酮酸尿症。目前至少可用补充辅因子治疗25种遗传病。(b)将外源性酶“包埋”于空影红细胞（除Hb的红细胞）中输注，这样既可以避免免疫反应，又可以借助于细胞内吞作用进入靶细胞内，也有试用脂质体（liposome）代替红细胞者。(c)应用基因工程技术生产纯化酶及生物活物质（胰岛素、抗血友病球蛋白），可大量供应治疗之需。(d)酶移植（详前）。总之，除消化道酶缺乏（蔗糖酶、胰蛋白酶等）时口服酶制剂已取得实际效果外，酶输注及移植仍处于试验阶段。
2．禁其所忌由于酶缺乏不能对底物进行正常代谢的患者，可限制底物的摄入量以达到治疗的目的。这一疗法第一个成功的先例是对苯酮尿症患儿限制苯丙氨酸的摄入，收到显效。北京、天津、上海对1岁以内的患儿喂以低苯丙氨酸奶粉也已获得不同程度的疗效（当然越早疗效越好）。又如半乳糖血症患儿在出生后3个月内查出并禁吮乳汁，不仅脑功能可发育正常且可避免肝损害。根据这一原则，目前已设计和生产了100多种奶粉和食谱供各种氨基酸代谢病治疗用。
减少患者对所忌物质的吸收是另一重要策略。例如给苯酮尿症患者口服苯丙氨酸氨基水解酶（phenylalanine ammonialyase）的胶囊，使在肠内释出的酶将苯丙氨酸转化成苯丙烯酸而减少吸收；又如家族性高脂血症Ⅱ型患者服用糖麸，可减少肠内胆固醇的吸收。
3．去其所余由于酶促反应障碍，体内贮积过多“毒物”，此时可使用各种理化方法将过多的“毒物”排除或抑制其生成。
（1）使用螯合剂或促进排泄：肝豆状核变性（Wilson病）是一种铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病，患者细胞内由于过量铜离子堆积造成肝硬变、脑基底节变性及肾功能损害等临床症状。给患者服用D－青霉胺（D-penicillamine），这种螯合剂可与铜离子结合，加速贮积的铜离子清除。对此药产生耐药性者或对青霉胺过敏的患者，可采用另一种有效的铜离子螯合剂二盐酸三乙烯四胺（triethylene tetramine dihydrochloride,TTD）。D-青霉胺还可用于治疗胱氨酸尿症，因它能与胱氨酸形成可溶性双硫化合物经尿排出，防止尿路结石形式。
去铁胺B（desrerrioxamine B）可与铁螯合。β地中海贫血因长期输血治疗，可导致体内铁离子沉积而造成器官损害，给患者服用去铁胺B后，它可有效地与铁螯合经尿排出。消胆胺（cholestyramine）是一种不能被肠吸收的阴离子交换树脂，给家族性高胆固醇血症患者口服消胆胺后，交换树脂在肠道与胆酸结合排出，防止胆酸的再吸收，从而可促进胆固醇更多地转化为胆酸从胆道排出，使血中胆固醇水平降低。
（2）换血或血浆过滤：换血疗法已成功用于婴儿某些遗传性溶血、母婴血型不合溶血及重型高脂血症。血浆过滤（plasmapheresis）则是将患者血液引入特殊的亲和结合剂（affinitybanding agent）瓶内，进行选择性结合，将过滤后的“清洁”血浆回输病人。例如曾试用肝素选择性结合低密度脂蛋白（LDL），再将无LDL血输回患者，使家族性高胆固醇血症纯合子血胆固醇水平下降了一半。
（3）使用代谢抑制剂：对因酶活性过高而形成的生产过剩病可用代谢抑制剂（metabolic inhibitor）以降低代谢率。例如，别嘌呤醇（allopurnol）可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸形成，故可治痛风。若无特异的直接抑制剂，也可采用竞争性抑制法。例如士的宁（strychnine）能与甘氨酸竞争中枢神经系统内的受体，故可用以治疗婴儿严重甘氨酸性脑病（脑脊液中甘氨酸浓度过高所致的严重呼吸和运动功能障碍）。
（4）平衡清除法（equilibrium depletion），对于某些溶酶体贮积病，由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果注入一定的酶于血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血而被清除，周而复始，可逐渐达到去除“毒物”的目的。

以上各种治疗方法都是在患儿出生后施行。也有人主张，如果患儿在出生前给予治疗可能收到更好疗效。当然，胎儿治疗（或称宫内治疗）必须以确切的产前诊断作基础。这类疗法分为两类：
1．内科疗法给孕妇服药，通过胎盘达到胎儿。如给孕妇服用肾上腺皮质激素、洋地黄可分别治疗胎儿的先天性肾上腺皮质增生症和先天性室上性心动过速；给怀有半乳糖血症胎儿的母亲禁食乳糖类也已获得显着效果。由于胎儿吞咽羊水，故有人将甲状腺素直接注入羊膜囊治疗遗传性甲状腺肿。
2．外科疗法例如对先天性尿道狭窄的胎儿施行尿道狭窄修复术（将胎儿自母体取出进行手术后再放回子宫），可避免胎儿肾功能不全及肺发育不良（因胎尿是羊水重要来源，胎儿没有足量羊水吞入会导致肺发育不全）。这类手术如果推迟在出生后进行则会造成严重后果。

基因治疗是治疗遗传病的理想方法，只有纠正了致病基因才能达到根治的目的。现代基因工程技术的发展，使基因治疗成为可能，给遗传病治疗带来了新的希望（详见第十四章）。 总上所述，目前有一定治疗方法的遗传病举例列于表11－2。 表11－2 可以进行预防或治疗的遗传病举例

手术去除或修复
手术修复	唇裂及腭裂
去脾	球形细胞增多症
结肠切除术	多发性结肠息肉
禁其所忌
苯丙氨酸	PKU
半乳糖（乳类制品）	半乳糖血症
亮、异亮和缬氨酸	枫糖尿症
乳糖	乳糖酶缺乏症
蚕豆	蚕豆病（G6PD缺乏症）
供其所缺
胰岛素	胰岛素依赖性糖尿病
生长激素	垂体性侏儒
第Ⅷ因子	甲型血友病
腺苷脱氨酶（ADA）	ADA缺乏症
各种酶制剂	溶酶体贮积症
尿苷	乳清酸尿症
皮质醇	先天性肾上腺皮质增生症
去其所余
铜（用青霉胺）	肝豆变性
胆固醇（用胆汁结合剂）	家族性高胆固醇血症
铁（放血）	血色病
尿酸（用几种排尿酸药物）	痛风
器官或组织移植
骨髓	重型复合免疫缺陷病
骨髓	β1地中海贫血
骨髓	溶酶体贮积症
肝	α1抗胰蛋白酶缺乏症
基因治疗
ADA基因（转移入白细胞中）	腺苷脱氨酶缺乏症
Ⅸ因子（转移入皮肤成纤维细胞）	乙型血友病
其它基因	（试验阶段）