第八章 排异反应及免疫抑制

一、肾上腺皮质激素 临床上最常用的肾上腺皮质激素是强的松和甲基强的松龙。皮质激素通过抑制淋巴因子白细胞介素的释放而起到抑制淋巴细胞的增殖和对外源性抗原反应的作用。同时，它的非特性免疫作用也减低了免疫排异反应的发生。其主要副作用为水肿、高糖血症、肌肉萎缩、行为异常、白内障和骨质疏松。 在大剂量皮质激素冲击后，由于骨髓中性粒细胞释放增多以及中性粒细胞往炎症部位迁移的减少，外周血中中性粒细胞大幅度增加，相反，外周血淋巴细胞、单核细胞则明显减少，嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞也明显减少。 二、硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一种嘌呤类抗代谢物，在体内分解产生巯嘌呤而发挥作用，它通过抑制核酸合成而起到抑制细胞增殖的作用。当机体受外来抗原的刺激时，硫唑嘌呤可以抑制淋巴细胞的增殖，特别是对T淋巴细胞抑制作用较强，除抑制淋巴细胞外，还可以抑制白细胞、红细胞和血小板的生成。硫唑嘌呤只能预防排异反应的发生，当排异反应发生时，硫唑嘌呤并无治疗作用。硫唑嘌呤最常见的副作用为血小板减少、白细胞减少、巨幼红细胞性贫血、胰腺炎和肝炎，口腔溃疡也常常出现。脱发也是硫唑嘌呤的常见副反应，但一般都是轻度和暂时性的。 别嘌呤醇可能性明显加重唑嘌呤的骨髓抑制作用，所以，如果需要别嘌呤醇时，硫唑嘌呤的剂量要减量，有时甚至要减至常规剂量的三分之一。 三、环孢素 环孢素是一种从真菌代谢产物中提取出来的免疫抑制剂，与激素和硫唑嘌呤相比，其免疫抑作用更具有选择性。它对Ｔ淋巴细胞的抑制作用远强于对B淋巴细胞的抑制作用，可以破坏白介素2的合成，阻止机体对外来抗原的反应。但它不影响抑制性T淋巴细胞的功能，也不破坏机体对细菌感染的抵抗力。其最主要的副作用为肾毒性。其他副反应有头痛、震颤、高血压、高胆固醇血症、高糖血症、毛发增生和牙龈肥大。 环孢素的吸收受众多因素的影响。胆汁是影响其吸收和排泄的一个重要因素，但环孢素的新剂型新出地明（neoral）的吸收已经不受胆汁的影响，且手术1年后停用皮质激素也不会增加排异反应的机会，不会引起高血糖，高胆固醇血症。该药在慢性胰腺炎、节段性回肠炎等有吸收障碍的病人中也能很好地吸收[1]。环孢素在肝脏的细胞色素P450系统内代谢，任何能增加此系统功能的药物均可以降低孢素的血液浓度，相反一些抗真菌药物和钙离子通过阻滞剂可以增加环孢素的血液浓度（表8-1）。 四、OKT3 OKT3是由小鼠产生的抗CD3的单克隆抗体，直接作用于T淋细胞表面的抗原决定簇CD3复合物。病人注射OKT3后，血液循环中的T淋巴细胞迅速下降。首剂用药后经常出现流感症状：头痛、寒战发热、恶心、腹泻和呼吸困难，严重的情况下可能出现癫痫，在机体液过负荷的情况下会引起肺水肿。在用药前30-60min给予抗组胺类药物或强的松可以预防这些副反应的发生。 用OKT3治疗时，T淋巴细胞也可能增殖，但其表面已经没有其发挥正常功能所需的CD3复合物。细胞亚群的检测对评估疗效有一定帮助。 使用OKT3后机体可以产生抗鼠抗体，同时使用环孢素和皮质激素可以减少抗鼠抗体的产生[2]。机体内抗鼠抗体的存在不影响OKT3的再次使用，但需要增加OKT3的剂量。 表8-1 与环孢素有交互作用的药物

抑制环孢素A代谢	促进环孢素A代谢	增加肾毒性
甲基强的松龙(methyprednisolone)	卡马西平(carbamazepine)	氨基糖甙类(aminoglycosides)
达那唑(danazol)	苯巴比妥(Phenobarbital)	两性霉素B(amphotericin B)
地尔硫卓(diltiazem)	苯妥英钠(phenytoin)	西咪替丁(cimetidine)
红霉素(erythromycin)	利福平(rifampin)	复方新诺明(cotrimoxazole)
氟康唑(fluconazole)	TMX-sulfa	双氯灭痛(diclofenac)
伊曲康唑(itraconazole)		红霉素(erythromycin)
酮康唑(ketoconazole)		酮康唑(ketoconazole
溴隐停(bromocriptine)		苯丙氨酸氮分(melphalan)
甲氧氯普胺(metoclopramide)		雷尼替丁(ranitidine)
尼卡地平(nicardipine)		万古霉素(vancomycin)
维拉帕米(verapamil)		TMX-sulfa

五、免疫球蛋白ATG和ALG 抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞免疫球蛋白（ALG）是将人淋巴细胞注射到马或兔身上产生的抗人胸腺细胞和淋巴细胞的多克隆抗体。注射ATG和ALG后，机体也可以产生抗抗体。它没有OKT3的首剂副作用，疗程限制在10-14d之间。 六、FK506 FK506是真菌的大环内脂类代谢产物，其结构与红毒素类似，FK506不但可以预防排异反应，而且也可以用于排异反应的治疗，它主要通过抑制白介素质2起作用。FK506的主要副作用是肾毒性，也会引起糖尿病，但不会引起高血压和高胆固醇血症，其抗排队异作用的强度为环孢素的100倍，口服时药物吸收对胆汗无依赖性。 抑制FK506代谢的药物都可以使血中FK506的浓度升高，相反，促进FK506代谢的药物会降低血中的FK506的浓度，也有一些药物会增强FK506的神经毒性和肾毒性（表8-2）。 七、MMF MMF（mycophenolatemofetil）是灰绿青霉素的产物，口服2h后，血浆中MMF即可达到峰值，并在体内转化成霉酚酸。霉酚酸通过抑制嘌呤合成起到抑T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖的作用，通过葡萄糖酸化而灭活。食物可以影响MMF的吸收，所以，应在空腹时给药。 MMF一般作为硫唑嘌呤的替代药物与其他免疫抑制剂联合用药，并已大量应用于肾植和心脏移植中，可以明显减少急性排异反应的发生率，对急性排异反应有尽有也有一定作用[3]。近来，MMF已经开始应用于肝移植病人。McDiarmid[4]用MMF治疗23例肝移植手术后对激素和OKF3均耐受的急性排异反应病人，21例有效，其中14例病人的急性排异完全得到控制，另7例急性排异明显减轻。也有MMF对治疗肝移植术后早期慢性排异反应有效的报道[5]。 MMF的剂量一般为1.0g,2次/d。其副反应主要表现为呕吐、腹泻和白细胞减少，还未见肝毒性和肾毒性的报道[3]。 表8-2 与FK506有交互作用的药物

抑FK506代谢	促进FK506代谢	增加肾毒性	增加神经毒性
环孢素（cyclosporine）	皮质类固醇（corticosteroids）	氨基糖甙类（aminoglycosides）	阿昔洛韦（acyclovir）
达那唑 （danazol）	苯妥英钠（phenytoin）	两性霉素B（amphotericin B）	环丙沙星（ciprofloxacin）
西咪替丁（cimetidine）	卡马西平（carbamazepine）	环孢素（cyclosporine）	更昔洛韦（gancyclovir）
红霉素（erythromycin）	利福平（rifampin）	顺氯氨铂（cisplatin）	泰能（imipenem）
氟康唑（fluconazole）	异烟胼（isoniazid）	万古霉素（vancomycin）	诺氟沙星（）
伊曲康唑（itraconazole）	苯巴比妥（phenobarbital）		诺氟沙星（norfloxacin）
酮康唑（ketoconazole）
强力霉素（doxycycline）
三乙酰竹桃霉素（troleandomycin）
尼卡地平（nicardipine）
维拉帕米（verapamil）

由于免疫抑制剂的副作用限制了其大剂量的使用，为了达到抑制排异反应的目的同时又降低药物的副作用，一般都采用环孢素和皮质激素联合用药的方案（二联法）。现在，越来越多的肝移植中心开始使用三联法，即除环孢素和皮质激素外，再加上硫唑嘌呤，这样能更有效地抑制排异反应和减少药物的副反应，也有的肝移植中心采用四联法，即在三联的基础上再加上ATG或ALG。最近有的肝移植中心已经将FK506作为一线抗排异药物。FK506作为一线抗排异药物时，一般与皮质激素联合用药。由于FK506与硫唑嘌呤合用可能导致过度免疫抑制，所以，使用FK506时，一般不同时使用硫唑嘌呤。

一般在受体接受外来抗原（供肝）前就应给予免疫抑制剂，表8-3是术前免疫抑制剂使用的三联法。 表8-3 术前免疫抑制的使用

药名	剂量	给药途径	给药时间
甲基强的松龙	50mg	静滴	术前
硫唑嘌呤	1-2mg/kg	静滴	术前
环孢素	10mg/kg	口服	术前s
甲基强的松龙	500-1000mg（儿童20mg/kg）	静滴	供肝再灌注
			开始时

*美国Mount Sinai肝移植中心的资料 在术后早期，一般希望较快达到一个较高的环泡素浓度。开始剂量为2.5mg/kg静滴，1次/12h，1d总量为5mg/kg，然后逐渐将全血环孢素浓度调整为250-400µg/L(TDX法)。环孢素必须在有足够的尿量说明肾功能良好以及在有胆汁分泌和血凝块形成说明新肝开始发挥功能后才能用药。甲基强的松龙的用法在各个肝移植中心已形成统一的标准，起始剂量为200mg/d,在6d内减至20mg/d（表8-4）。硫唑嘌呤的用量为1-2mg·kg-1·d-1，要注意监测白细胞的变化，如果白细胞计数低于4×109/L，药量需要减半，如果小于3×109/L，则需要停药。为了在得到血液检查结果后决定药物剂量，硫唑嘌呤一般在晚上给药。甲基强的松龙和硫唑嘌呤在病人可以进食以后即可改成口服，由于环孢素静脉给药时的肾毒性比口服给药时大，所以也应尽早改成口报。 表8-4 环孢素治疗时甲基强的松龙的用量

术后天数	成人剂量（mg）	给药频率	儿童**剂量（mg/kg）	给药频率
1	50	1次/6h	10	1次/6h
2	40	1次/6h	8	1次/6h
3	30	1次/6h	6	1次/6h
4	20	1次/6h	4	1次/6h
5	10	1次/6h	2	1次/6h
6/	20	1次/d	0.3	1次/d

*美国Mount Sinai肝移植中心的资料：**体重<20/kg 也可以用FK506作为第一线免疫抑制剂。FK506一般在再灌注6-24h后开始用药，静脉剂量为0.15mg·kg-1·d-1，分两次给药，每次用药持续4h以上，并应尽早改成口服，口服剂量为0.3mg·kg-1·d-1，分两次[6,7]。FK506的血清谷浓度应在0.5-2.0µg/L之间（全血谷浓度为10-15µg/L）。FK506作为一线抗排异药物时，激素用法如表8-5。 由于个体差异以及受饮食、药物等因素的影响，有的病人用最小剂量的免疫抑制剂就可以出现严重的毒性作用，而有的病人需要较大剂量的免疫抑制剂才能达到治疗浓度，所以，要根据血液浓度调整环孢素和FK506的剂量。 表8-5 FK506免疫抑制时甲基强的松龙的用量

术后天数	成人剂量（mg）	给药频率	儿童剂量(mg/kg)	给药频率
1	50	1次/6h	10	1次/6h
2	40	1次/6h	8	1次/6h
3	30	1次/6h	6	1次/6h
4	20	1次/6h	4	1次/6h
5	10	1次/6h	2	1次/6h
6-21	20	1次/d	0.3	1次/d
22-90	10	1次/d	0.2	1次/d
91-	10	1次/2d	0.2	1次/2d

* 美国Wisconsin大学等多个肝移植中心 有的病人，由于术前存在肝肾综合征，往往伴有少尿、无尿和血清肌酐的升高，因而在术后早期不能使用环孢素；还有对移植肝早期功能不全的病人，由于肾功能的损害，在术后早期也不能使用环孢素。对于这些病人，可以用OKT3代替环孢素[8]。OKT3的剂量是5mg/d（体重<30kg时,2.5mg/d）,静脉给药。在用药前静脉给予甲基强松龙200mg（儿童10mg/kg）可以预防首剂副反应。OKT3的疗程为10-14d，并在停药前2d开始使用硫唑嘌呤，环孢素在术后第3或第4天开始口服。使用OKT3时，甲基强的松龙的剂量可以快速减量（表8-6）。 OKT3的使用，会增加CMV感染的机会[9]，所以使用大剂量的抗病毒药物是必要的。一般静脉使用更昔洛韦，剂量为6mg·kg-1·d-1，，疗程在4周以上，最好能用到6周，这样可以很好地预防CMV的感染[10]。 表8-6 用OKT3免疫抑制时甲基强的松的用量* 98

术后天数	成人剂量（mg）	给药频率	儿童**剂量(mg/kg)	给药频率
1	200	1次/d	10	1次/d
2	50	1次/d	2	1次/d
3-14	20	1次/d	0.3	1次/d

美国Mount Sinai肝移植中心的资料：**体重<20kg

随着术后时间的延长，可以逐渐减少免疫抑制剂的用量，各个肝移植中心的减量方法完全相同，但一般每次只调整一种药物的剂量，调整剂量一周后要检查肝功能，然后再根据情况调整其他药物的剂量，表8-7、表8-8分别为环孢素和FK506的减量表。 表8-7 环孢素减量表*

术后时间（周）	参考剂量 （mg·kg-1·d-1）	全血谷浓度 （µg/L）
0-2	20	300-400
2-4	15	300-400
4-12	8-12	300-400
12-26	6-10	300-400
26-52	4-6	200-300
>52	2-4	100-200**

美国Stanford大学肝移植中心资料，浓度测定采用TDX法：**环孢素的浓度不得低于100µg/L 硫唑嘌呤可以减少环孢素和强的松的用量，因此可以减轻这些药物的毒性作用。当白细胞小于/或血小板低于/时，硫唑嘌呤要减量。术后早期硫唑嘌呤的剂量可以用/周后可改为/。用FK506时，强的松可以逐渐减量，直至完全停用（表8-9），但也有的肝移植中心主张仍然继续给药，可以将剂量减至10mg（儿童为0.2mg/kg）,隔天给药。如果病人术前有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染，强的松应快速减量（表8-10）。 表8-8 FK506减量表*

术后时间（周）	参考剂量（mg·kg-1·d-1）	全血谷浓度(µg/L)
0-2	0.30	10-15
2-8	0.15	7-10
8-26	0.10	5-10
26-52	0.05	5-10
>52	0.05

表8-9 使用/时强的松减量表*

术后时间	剂量（mg/d）
0-2周	20
2-8周	15
8-26周	10
6-12月	7.5
12-15月	5
15-18月	2.5
>18个月	停用**

美国Stanford大学肝移植中草药心资料；**由于停用强的松后有发生排异反应的可能，1个月内要密切注意肝功能变化 表 8-10术前HBV和HCV感染的病人用FK506时强的松减量表

	剂量（mg/d）
0-2周	20
2-4周	15
4-12周	10
12-26周	7.5
6-9个月	5
9-12个月	2.5
12个月	使用**

*美国Stanford大学肝移植中心资料;**由于停用强的松后有发生排异反应的可能，1个月内要密切注意肝功能变化。 用环孢素时，如果完全停用强的松，会明显增加排异反应的可能。所以，要一直服用强的松，但剂量可以减为5mg/d（表8-11）。为了减轻激素对儿童生长发育的负面影响，如果肝移植术后病人肝功能正常，1年后可以将强的松减为0.2mg/kg,隔天1次。 表 8-11用环孢素时强的松减量表

术后时间	剂量（mg/d）
0-2周	20
2-26周	15
6-9个月	12.5
9-12个月	10
12-18个月	7.5
18个月	5**

美国Stanford大学肝移植中心资料；**大部分病人需要长期服用小剂量强的松

排异反应超急性排异反应，急性排异反应和慢性排异反应。
一、超争性排异反应
超急性排异反应可以在脏器移植后数分钟内发生，是因为受体血液循环中存在着抗新脏器的抗体，其结果使新移植的脏器在数小时内发生功能衰竭。超急性排异反应在肾脏移植和心脏移植中比较常见，在肝脏移植中比较少见，但也见报道[11]，主要发生在供受体ABO血型不相合的时候。超急性排异反应与移植肝早期功能不全有时很难鉴别。供受体之间的交叉配型试验阳性可以支持超急性排异反应的诊断。如果肝脏再灌注后短时间内出现严重的凝血功能障碍，应高度怀疑超急性排异反应的存在。对肝脏活检组织的免疫组化检查可以发现肝窦内存在着颗粒状免疫球蛋白（IgG和IgM）和补体（C3和Clq）的弥温性沉积。
二、急性排异反应
急性排异反应是由T细胞介导的排异反应。其发生率可高达70%-80%，很少在术后5d之内发生。主要临床表现为发热、腹泻、食欲下降和肝区胀痛。实验室检查发现血清ALT、ALP、胆红素均明显升高，白细胞总数、中性粒细胞、嗜酸粒细胞也可以明显升高，胆汁分泌量减少，颜色变淡或呈水样。但所有临床表现，没有一项对急性排异反应的诊断具有特异性[12]。
血清中的游离白介素2受体(sIL-2R)浓度可以作为诊断急性排异反应的重要参考依据，一般需要有术前的测定值作对照。急性排异反应时。sIL-2R可以明显上升，随后着排异反应的控制而逐渐下降。但是sIL-2R缺乏特异性，发热、细菌感染、病毒感染均可以使sIL-2R上升。目前无法区分sIL-2R升高是由于排异反应还是由于其他原因所致，但可以通过排除法确立排异的诊断。我们对3例肝移植病人进行了血清中sIL-2R检测，每次排异反应发生时，血清中sIL-2R明显升高。其中2例还检测了胆汁中的sIL-2R，排异反应时，胆汁中的sIL-2R也明显升高，经冲击治疗后，均明显下降，胆汁中sIL-2R可以较快降至正常，而且基本不受发热，细菌感染、病毒感染等因素的影响。所以，在化验指标中，sIL-2R是一个应该值得重视的指标。
有的学者认为胆汁中白细胞介素6（IL-6）的含量能够比较特异地反映急性排异反应的情况[13]。手术当天胆汁中IL-6浓度较高（1228±317ng/L），但在术后48h内即可降至正常<50 ng/L肝脏缺血性损害，感染和脓毒血症时，胆汁中IL-6均不升高。而发生急性排异反应时，IL-6可以急剧上升(1090±990ng/L),并随抗排异治疗而下降。胆管炎时，胆汁中IL-6受体可以升高(146±47ng/L)但升高中的幅度远没有排异反应时大。
循环细胞的粘附分子1（cICAM-I）是由胆管上皮细胞、内皮细胞、肝细胞和浸润性淋巴细胞分泌。当发生排异反应时，血液和胆汁中的cICAM-I均可以明显升高，而感染时，血液中cICAM-I升高而胆汁中cICAM-I不升高[14]。
急性排异反应的诊断，主要还是依靠活检病理检查。急性排异反应时，主要病理表现为门管区单核细胞浸润伴门管区和终末肝小静脉的内皮炎，胆管内皮细胞损伤也不少见。虽然体液中的补体系统也参加急性排异反应，但急性排异反应主要是由免疫细胞所引起的。主要病理表现为门管区水肿和混合细胞浸润。免疫染色可以发现，门管区浸润的细胞主要为T淋巴细胞，也可见中性粒细胞和嗜酸粒细胞，个别病人可以以嗜酸粒细胞为主。嗜酸性粒细胞的存在对区分排异反应和病毒性肝炎有一定的意义。门静脉内皮炎性细胞浸润（内皮炎）也是排异反应的一个特征性表现，浸润的细胞主要包括辅助性T淋巴细胞、抑制性/细胞毒性T淋巴细胞和自然条件杀伤细胞。小叶间胆管的炎细胞浸润和损伤也是排异反应的一个特征性表现，中性粒细胞和淋巴细胞可以侵入胆管上皮细胞，上皮细胞可以表现为肿胀、空泡形成、胞浆呈嗜品红性和核固缩，有些上皮细胞可以表现出有丝分裂活动。直径在30-60µm的胆管首先受到侵犯。肝实质内可见散在性肝细胞肿胀和变性。肝小静脉的变化和门静脉相似。单独存在的胆汁淤滞或门管区细胞浸润有时并不能作为排异反应的依据，但如果同时存在胆小管和静脉内皮受累，则为排异反应的表现，严重的排异反应可以出现灶性或片状肝细胞坏死。
急性排异反应必须与感染、肝动脉血栓形成等其他并发症相鉴别，因为两者在治疗上是截然相反的。
急性排异反应的第一线治疗用药是大剂量的甲基强的松龙。一般是每天0.5-1g（儿童20mg/kg）静脉给药，可以连续3d，然后根据表8-2减量至维持剂量。如果甲基强的松龙治疗无效，或减量后排异反应聘同反跳现象则应使用OKT3。OKT3对90%以上的激素耐受型排异反应有很好的效果，OKT3的剂量为 5mg/d。抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞免疫球蛋白对治疗激素耐受型排异反应也有效[15]。如果OKT3无效，应改成FK506。也有人主张，一旦出现激素耐受性排异反应时，应立即将环孢素改成FK506２。FK506开始剂量为口服0.3mg·kg-1·d-1，，然后将血清谷浓度调整为0.5-1.5/µm，并停用硫唑嘌呤，减少强的松的剂量。
三、性排异反应
急性排异反应很少导致移植肝功能丧失，但慢性排异是远期移植肝肝功能丧失一个重要原因。其典型表现为肝功能慢性下降。慢性排异反应组织学表现为门管区纤维化、血管内膜下巨噬细胞浸润、肝小动脉消失和胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome）一般没有淋巴细胞浸润。慢性排异反应的病人，由于肝细胞的P450细胞色素系统受到破坏，其血液环孢素浓度可以持续在较高的水平[18]。
慢性排异反应的特征病理表现为：①小胆管减少或消失（胆管消失综合征，VBDS）；②肝动脉内膜下脂质吞噬细胞和泡沫细胞沉积，引起肝动脉狭窄或消失（排异反应性动脉炎）；③小叶中央坏死、纤维化和淤胆；④门脉性纤维化。慢性排异反应时，可以表现为无症状性碱性磷酸酶和γ谷氨酰胺转移酶的升高，晚期可以表现为进行性黄疸。
部分慢性排异的病人可用FK506治疗[17]，但大部分病人需行再次肝移植，再次肝移植的效果也往往较差。

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